一种用于补肺活血的中药胶囊及其制备方法

摘要

本发明涉及一种用于补肺活血的中药胶囊及其制备方法，属于中药领域。其由中药提取物和辅料组成，所述中药提取物与辅料的重量比为1：0.05‑0.2。所述中药提取物的制备方法为：将黄芪、赤芍及补骨脂药材放入萃取釜进行超临界流体萃取而获得的。

权利要求

1.一种补肺活血中药胶囊，其由中药提取物和辅料组成，所述中药提取物与辅料的重量比为1：0.1；

所述中药提取物的制备方法为：将黄芪、赤芍及补骨脂药材放入萃取釜进行超临界流体萃取而获得的；黄芪、赤芍及补骨脂药材的重量比为2：2：1；

所述的超临界流体是处于超临界状态的二氧化碳；所述超临界流体萃取采用如下的萃取条件：夹带剂用量为药材质量0.1-0.3倍，浸泡2-4小时后，在40MPa、50℃的条件下，静态萃取0.1-0.5小时后再以0.1-1.0L/min 动态萃取1.5-2小时；所述夹带剂由水、乙醇和氯仿组成，三者的体积百分比为35％：45％：20％。

2.根据权利要求1所述的补肺活血中药胶囊，其特征在于，所述超临界流体萃取采用如下的萃取条件：夹带剂用量为药材质量0.2倍，浸泡3小时后，在40MPa、50℃的条件下，静态萃取0.2小时后再以0.5L/min 动态萃取1.5小时。

3.一种制备权利要求1-2任一项所述补肺活血中药胶囊的方法，具体为：将所述中药提取物和辅料混合均匀，以50%乙醇制粒，装入胶囊即得。

说明书

一种用于补肺活血的中药胶囊及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于补肺活血的中药胶囊及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

[0002] 慢性肺原性心脏病(简称肺心病)主要指由于慢性呼吸系统疾病所致肺部血管慢性病变引起肺循环阻力增加，持续肺动脉高压造成右心室肥厚，最后导致呼吸衰竭及心力衰竭的一种疾病；是以肺、心功能障碍为主的全身性疾病，亦是中老年人的常见病、多发病；因此，防治肺心病是医务工作者的重要课题。肺心病的发病原因以慢性支气管炎、阻塞性肺气肿最为常见，病人往往合并严重的支气管炎及肺气肿症状，病期长、病情痛苦，影响正常生活甚至丧失劳动能力；在开展对肺心病缓解期的治疗证实，能够提高生命质量、延长人的寿命、恢复部分劳动力、减轻病人痛苦；根据肺心病专业学术会议交流和大量的医疗实践，发现利用中草药对肺心病缓解期进行益气活血、扶正固本的治疗行之有效，祖国医学认为：
“肺病日久，肺气耗伤，肺病即深则气虚气滞，血脉瘀阻，必然累及于心，心气不足，则血流不畅，血瘀益甚，肾阳是五脏六腑功能之根，阳气充足，鼓动血脉有力，血运正常。”气虚血瘀是重要的病理机理，也是治疗中要解决的主要矛盾；肺心病的临床研究指导原则将肺心病缓解期辩证分型主证定为肺肾气虚，同全国肺心病会议制定的肺心病缓解期辩证分型相一致，在治疗上根据中医学“治病必求于本”、“缓则治其本”的原则，基于慢阻肺和肺心病患者缓解期“虚”、“瘀”的本质，采取益气活血立法用药，达到益气化瘀、补肺固肾的功效。

[0003] 现代中药制剂“补肺活血胶囊”(国药准字Z20030063)具有益气活血，补肺固肾之功效，适用于肺肾气虚血瘀症。该药物主要由君药黄芪、臣药赤芍和佐药补骨脂制成，剂型为胶囊剂。方中君药黄芪，甘、微温，入肺脾二经。益肺健脾，培土生金，大补肺肾之气。臣药赤芍，苦、平，入肝、脾二经，能通血脉，化瘀血，行血中之滞。补骨脂，辛、大温，入脾、肾经。补肾助阳，壮火益土，纳气平喘。与黄芪合用，一补后天，两顾脾胃；二补先天，壮之阳，消阴翳。使肾气充足，摄纳正常，气归下元，虚喘自平；使肾阳充足，温煦有根，腰膝酸软、肢寒畏冷等症状得以改善。与赤芍相伍，温通血脉，是为佐药。三药合用，益气化瘀，温阳纳气，具有协同之功效。而每味药物归经直达所所需之脏，故可不用使药。纵观全方，益气化瘀、补肺固肾，具有恢复脏腑功能的作用，为治本之方。

[0004] 专利CN102068507A公开了一种用于补肺活血的中药胶囊制备方法，其通过正交试验方法，以提取率、黄芪甲苷以及芍药苷含量作为评价指标，摸索到了一种可以获得最佳提取率、黄芪甲苷以及芍药苷含量的补肺活血胶囊。虽然这些指标与中国药典2015版的相关标准类似，但是需要指出的是由于中药成分的复杂性，每味中药的代表性成分的提取率并不能与其活性直接相关，例如，黄芪甲苷的含量并不能客观的代表黄芪的活性，因此，过于追求与药典标准的相关的标志性成分并不能获得活性更佳的补肺活血胶囊。

[0005] 还需要指出的是，专利CN102068507A的制备方法仍然是传统水提醇沉工艺，所获得的提取物成分较杂，非有效成分较多，工艺粗略难以进行较好的质量控制。另外，其以赤芍细粉为主要辅料，虽然可以成功制粒，但是该方法制备的胶囊制剂稳定性不佳。

发明内容

[0006] 本发明的第一方面是提供一种补肺活血中药胶囊，其由中药提取物和辅料组成，所述中药提取物与辅料的重量比为1：0.05-0.2。

[0007] 在一个实施方案中，所述中药提取物与辅料的重量比为1：0.1。

[0008] 在一个实施方案中，所述中药提取物的制备方法为：将黄芪、赤芍及补骨脂药材放入萃取釜进行超临界流体萃取而获得的。

[0009] 在另一个实施方案中，黄芪、赤芍及补骨脂药材的重量比为2：2：1。

[0010] 在又一个实施方案中，所述的超临界流体是处于超临界状态的二氧化碳；所述超临界流体萃取采用如下的萃取条件：夹带剂用量为药材质量0.1-0.3倍，浸泡2-4小时后，在40MPa、50℃的条件下，静态萃取0.1-0.5小时后再以0.1-1.0L/min动态萃取1.5-2小时。所述夹带剂由水、乙醇和氯仿组成，三者的体积百分比为35％：45％：20％。

[0011] 在进一步地实施方案中，所述超临界流体萃取采用如下的萃取条件：夹带剂用量为药材质量0.2倍，浸泡3小时后，在40MPa、50℃的条件下，静态萃取0.2小时后再以0.5L/min动态萃取1.5小时。所述夹带剂由水、乙醇和氯仿组成，三者的体积百分比为35％：45％：20％。

[0012] 在一个优选实施方案中，所述辅料为-乳糖和微晶纤维素，两者的重量比为1：1。

[0013] 本发明的第二方面是提供一种补肺活血中药胶囊的制备方法，具体为：将所述中药提取物和辅料混合均匀，以50％乙醇制粒，装入胶囊即得。

[0014] 本发明通过采用超临界萃取意外获得了一种效果极佳的中药提取物，较现有技术其活性明显提升。另外，通过复杂辅料筛选改善了所述补肺活血胶囊的吸湿性强、稳定性不佳的技术问题，从而使补肺活血胶囊的稳定性大幅改善。

具体实施方式

[0015] 还可进一步通过实施例来理解本发明，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。

[0016] 实施例1补肺活血胶囊制备

[0017] 1)制备中药提取物：取黄芪药材20kg、赤芍20kg和补骨脂10kg，粉碎后放入萃取釜中进行超临界萃取，超临界流体萃取条件：夹带剂用量为药材质量0.2倍，浸泡3小时后，在40MPa、50℃的条件下，静态萃取0.2小时后再以0.5L/min动态萃取1.5小时。所述夹带剂由水、乙醇和氯仿组成，三者的体积百分比为35％：45％：20％。

[0018] 2)制粒：取步骤1制备的中药提取物200g、10g的-乳糖和10g微晶纤维素混合均匀后，以50％乙醇制粒，装入胶囊即得。

[0019] 实施例2补肺活血胶囊的活性研究1

[0020] 取SD大鼠，雌雄各半，体重200g左右，模型制备：以野百合碱制备肺心病肺动脉高压大鼠模型，具体为模型组和给药组每天腹腔注射一次野百合碱，剂量60mg/kg；连续注射14天，对照组注射生理盐水。在注射野百合碱1天后，给药组大鼠灌胃给予不同方法制备的补肺活血胶囊内容物，剂量均为50mg/kg，给药4周后，进行相关指标检测，对照组及模型组给予等量生理盐水。

[0021] 指标1：存活率考察

[0022] 在给药结束后，统计各组大鼠死亡情况，计算各组大鼠存活率

[0023]  存活率(％)
对照组 100
模型组 80
给药组1 100
给药组2 87
给药组3 93

[0024] 给药组1为实施例1制备的补肺活血胶囊(下同)

[0025] 给药组2为按照专利CN102068507A公开的说明书实施例制备的补肺活血胶囊(下同)

[0026] 给药组3为按照实施例1制备的补肺活血胶囊，区别在于在超临界流体萃取过程中不使用夹带剂

[0027] 指标2：血清学指标(ET-1和NO含量)

[0028] 给药结束后，颈动脉取血，3000rpm离心分离血清，采用ELISA方法测定血清中ET-1和NO含量。

[0029]

[0030]

[0031] 指标3：大鼠肺动脉压以及右室压

[0032] 通过颈内静脉插管结合压力换能器测定mPAP和RSVP，插管前插管中充满含肝素的生理盐水，缓慢插入后依次经过右心房、右心室以及肺动脉，待波形稳定后收集数据。

[0033]  肺动脉压(mmHg) 右室收缩压(mmHg)
对照组 14.6±1.3 26.1±2.1
模型组 31.2±1.9## 53.9±3.6##
给药组1 17.4±1.5**^^ 30.5±2.4**^^
给药组2 24.7±1.7** 41.9±2.2**
给药组3 21.8±1.6** 37.1±2.3**

[0034] 经Oneway-ANOVA检验，##代表与对照组相比P<0.01；**代表与模型组相比P<0.01；^^代表与其它给药组相比P<0.01

[0035] 指标4：右心指数

[0036] 收集各组大鼠心脏，分离右室自由壁，计算右室自由壁与心脏其他部分的重量比即为右心指数

[0037]

[0038]

[0039] 指标5：肺小动脉血管情况

[0040] 取各组大鼠左肺组织，4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，冷冻切片后进行HE染色，显微镜下观察肺动脉管壁厚度与血管外径比值

[0041]  管壁厚/管外径(％)
对照组 26.2±3.6
模型组 52.9±4.2##
给药组1 30.7±3.7**^^
给药组2 41.8±3.3*
给药组3 37.5±3.9**

[0042] 实施例3补肺活血胶囊的活性研究2

[0043] 取雄性Wistar大鼠，200g左右，随机分组，采用肺炎克雷伯菌制备大鼠慢性阻塞性肺病模型，具体为通过鼻腔注入方式对模型组及给药组进行肺部细菌感染，每只大鼠注入0.1ml菌液(细菌浓度为6×108CFU/ml)，每周2次，连续8周，对照组鼻腔注入等量生理盐水，在鼻腔注入4周后，给药组开始灌胃给药，剂量为50mg/kg，每天一次，给药4周。然后将大鼠麻醉，分离气管，用生理盐水进行在体肺泡灌洗，收集回抽液体，1000rpm离心5min，收集上清液测定TNF-a和LTB4含量(ELISA)，离心沉淀用生理盐水悬浮后，用血细胞计数板进行细胞计数，具体结果如下：

[0044] 1、白细胞计数

[0045]  白细胞计数(108)
对照组 1.6±0.4
模型组 6.1±1.5##
给药组1 2.1±0.7**^
给药组2 4.4±1.2*
给药组3 3.7±0.9**

[0046] 2、灌洗液中TNF-a和LTB4含量

[0047]  LTB4(ng/ml) TNF-a(ng/ml)
对照组 1.4±0.2 0.44±0.07
模型组 4.3±0.4## 0.96±0.11##
给药组1 1.8±0.3**^ 0.51±0.08**^
给药组2 3.1±0.4* 0.74±0.09*
给药组3 2.6±0.3** 0.69±0.07**

[0048] 实施例4补肺活血胶囊的稳定性研究

[0049] 按照中国药典2015年版二部附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在高温条件下(温度为40℃±2℃，相对湿度为75％RH±5％RH)进行加速稳定性试验(9个月)，通过HPLC检测方法测定实施例1制得的补肺活血胶囊在保存后0个月、6个月和9个月后的黄芪甲苷和芍药苷含量。

[0050]

[0051]

[0052] 对比例1为按照专利CN102068507A公开的说明书实施例制备的补肺活血胶囊[0053] 对比例2为按照实施例1的方法进行制备胶囊，区别仅在于辅料仅为-乳糖，用量同实施例1

[0054] 对比例3为按照实施例1的方法进行制备胶囊，区别仅在于辅料仅为微晶纤维素，用量同实施例1

[0055] 本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。