本发明提供一种西司他丁钠原料药的制备方法，所述制备方法包括：(1)将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)‑7‑氯‑2‑((S)‑2,2‑二甲基环丙基甲酰基)‑2‑庚烯酸，后加入半胱氨酸盐酸盐，反应得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；(2)将步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂纯化，得到式(VI)所示化合物西司他丁；(3)将氢氧化钠和水混合，加入步骤(2)得到的西司他丁，调整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁钠；该制备方法快速、高效、适合工业化生产，所获得的西司他丁钠原料药的杂质含量低。
1.一种西司他丁钠原料药的制备方法，所述制备方法包括：(1)0～70℃下，将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸盐酸盐一水合物，后于25-80℃下反应得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；
(2)将步骤(1)得到的反应液通过选自HZ-820、HZ-818、HZ-816中的一种或多种的大孔吸附树脂纯化，得到式(VI)所示化合物西司他丁；其中，所述大孔吸附树脂纯化的步骤包括：使步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液；
其中，所述洗脱液洗脱为等度洗脱，所述洗脱液选自甲醇:水洗脱液、乙醇:水洗脱液和/或丙酮:水洗脱液中的一种或多种；或，所述洗脱液洗脱为梯度洗脱，所述洗脱液中A液选自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一种或多种；所述洗脱液中B液为水；所述梯度洗脱程序如下：
0-8h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
8-32h，A液与B液的质量比为20～35:80～65；
33-44h，A液与B液的质量比为10～20:90～80；
45-56h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
其中，所述洗脱温度为5-45℃；所述洗脱速度为5-300L/h；
(3)将氢氧化钠和水混合，搅拌5-20min，加入经步骤(2)得到的西司他丁，搅拌20-
40min，调整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁钠；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和/或甲醇钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应溶剂为水。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸：反应溶剂：碱：半胱氨酸盐酸盐一水合物的重量比为1：3～15：0.6～1.8：0.6～1。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，经HPLC分析，所述包含西司他丁的反应液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的归一含量＜5％。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述大孔吸附树脂为HZ-816大孔吸附树脂。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述大孔吸附树脂柱的尺寸为Φ10～90cm*1～8m。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述大孔吸附树脂柱的尺寸为Φ35～45cm*3.5～4.0m。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述甲醇：水洗脱液中甲醇与水的质量比为1:99～35:65。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述乙醇:水洗脱液中乙醇与水的质量比为1:99～35:65。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述丙酮:水洗脱液中丙酮与水的质量比为1:99～35:65。
14.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述洗脱温度为
15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述洗脱速度为
16.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，经水洗脱后的洗脱料液的电导率＜100us/cm。
17.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述收集包括收集经洗脱液洗脱后电导率≥100us/cm的洗脱料液。
18.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括：所述步骤(1)得到的反应液经大孔吸附树脂纯化前的酸化步骤。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述酸化步骤为：5-40℃下，向步骤(1)得到的反应液中加入水，后加入酸溶液，调整pH至0-3。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述调整pH至1.5-2.0。
21.根据权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为无机酸溶液。
22.根据权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液和/或硫酸溶液。
23.根据权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液。
24.根据权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液和水的重量比为1:
25.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括：将步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂纯化后依次进行浓缩、养晶、干燥步骤。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩为浓缩至步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5-10倍。
27.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述养晶步骤为：在浓缩后得到的反应物中加入丙酮，养晶。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮的质量为步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5-50倍。
29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮的质量为步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的20倍。
30.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述养晶温度为-30～30℃。
31.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述养晶时间为4-16小时。
32.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％。
33.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述经步骤(2)得到的西司他丁与氢氧化钠、水的质量比为1:1～10:0.05～0.2。
34.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述经步骤(2)得到的西司他丁与氢氧化钠、水的质量比为1:2～8:0.08～0.15。
35.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述经步骤(2)得到的西司他丁与氢氧化钠、水的质量比为1:3:0.1。
36.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述搅拌温度为
37.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述搅拌温度为
38.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述搅拌温度为
39.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述调整pH为使用氢氧化钠溶液调整pH。
40.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述调整pH为
41.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述调整pH为
42.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述调整pH为
43.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液中，所述氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20。
44.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述干燥为喷雾干燥。
45.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述干燥的进风温度为120-200℃，出口温度为80-120℃。
46.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述干燥得到的西司他丁钠粒径分布D50为5-25um。
47.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述干燥得到的西司他丁钠粒径分布D50为10-20um。
48.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)0～70℃下，将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸盐酸盐一水合物，后于25-80℃下反应至反应液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的归一含量＜5％，得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；
(2)所述步骤(1)得到的反应液于5-40℃下进行酸化至pH 0-3，后于5-45℃通下过大孔吸附树脂，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液；
其中，所述洗脱液洗脱为等度洗脱，所述洗脱液选自甲醇:水洗脱液、乙醇:水洗脱液和/或丙酮:水洗脱液中的一种或多种；或，所述洗脱液洗脱为梯度洗脱，所述洗脱液中A液选自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一种或多种；所述洗脱液中B液为水；所述梯度洗脱程序如下：
0-8h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
8-32h，A液与B液的质量比为20～35:80～65；
33-44h，A液与B液的质量比为10～20:90～80；
45-56h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
将所述洗脱后的洗脱料液浓缩至步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5-10倍；后加入丙酮，于-30～30℃下养晶4-16小时，得到式(VI)所示化合物西司他丁；
(3)将氢氧化钠和水混合，于0-60℃下搅拌5-20min，加入经步骤(2)得到的西司他丁，于0-60℃下搅拌20-40min，使用氢氧化钠溶液调整至pH 6.5-7.5，喷雾干燥，所述喷雾干燥的进风温度为120-200℃、出口温度为80-120℃，得到式(I)所示化合物西司他丁钠。
49.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述甲醇：水洗脱液中甲醇与水的质量比为1：99～35：65。
50.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述乙醇：水洗脱液中乙醇与水的质量比为1：99～35：65。
51.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述丙酮：水洗脱液中丙酮与水的质量比为1：99～35：65。
一种西司他丁钠原料药的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种西司他丁钠原料药的制备方法。
背景技术
[0002] 亚胺培南/西司他丁钠作为一种广谱抗菌药物被广泛应用。西司他丁钠的化学名称为[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)-羰基]氨基]-2-庚烯酸钠，其化学结构如式(I)所示，分子式为C16H25N2NaO5S，分子量为380.4。西司他丁钠与碳青霉烯类抗生素亚胺培南(Imipenem)联合使用，可以抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，增加泌尿系统中亚胺培南的浓度，从而提高亚胺培南活性，降低其肾毒性。
[0003]
[0004] 目前，西司他丁钠的制备方法均是将式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行硫醚化反应得到式(VI)所示化合物西司他丁，然后西司他丁再与碱性钠盐溶液反应，制备得到西司他丁钠(I)。具体的反应式如下所示：
[0005]
[0006] 第一步，在合成西司他丁(VI)反应中，现有技术在工业生产时，各种原料溶解及反应釜升温需耗费较长时间，使原料活性大大减少，反应结束后各主要原料的残留量也相对偏高，而且在这段时间内也发生了一些副反应并生成杂质，增加了反应完全后反应液中的杂质含量；反应液中残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸与所述西司他丁在物理和化学性质方面具有较大的相似性，使得很难将其分离，从而导致产品中杂质的含量增加。
[0007] 现有技术中，西司他丁的后处理生产工艺提纯效果不佳，步骤繁多，每一步后处理过程中都会损失部分的西司他丁，这不仅使西司他丁的收率偏低，而且增加了西司他丁的生产成本和生产周期，同时也提高了工人的劳动强度。
[0008] 第二步，在合成西司他丁钠的过程中，采用溶媒法合成西司他丁钠的工艺中不仅需要氢氧化钠在一定量的甲醇中完全溶解，而且需要西司他丁在一定量的甲醇中溶解，还需要向西司他丁的甲醇液中缓慢滴加氢氧化钠的甲醇液来调节pH值，耗费了较长的溶解时间及大量的pH值调整时间，在生产中，pH值调整时间一般高达4-12h；在这过程中，西司他丁钠将相对过多地吸潮而导致花费较长时间来进行过滤，在生产中，西司他丁钠吸潮后需过滤16h以上，同时导致西司他丁钠的收率偏低以及延长了西司他丁钠的生产周期，增加了工人的劳动强度。
[0009] 鉴于目前所存在的问题，需要开发一种杂质含量低，快速、高效、适合工业化生产的西司他丁钠原料药的制备方法。
发明内容
[0010] 本发明所要解决的技术问题是提供一种快速、高效、适合工业化生产的杂质含量低的西司他丁钠原料药的制备方法。
[0011] 用于实现上述目的的技术方案如下：
[0012] 本发明提供一种西司他丁钠原料药的制备方法，所述制备方法包括：
[0013] (1)将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，后加入半胱氨酸盐酸盐，反应得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；
[0014] (2)将步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂纯化，得到式(VI)所示化合物西司他丁；
[0015] (3)将氢氧化钠和水混合，加入步骤(2)得到的西司他丁，调整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁钠；
[0016]
[0017] 优选地，所述制备方法包括：
[0018] (1)0～70℃下，将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸盐酸盐，后于25-80℃下反应得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；
[0019] (2)将步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂纯化，得到式(VI)所示化合物西司他丁；
[0020] (3)将氢氧化钠和水混合，搅拌5-20min，加入经步骤(2)得到的西司他丁，搅拌20-40min，调整pH，干燥，得到式(I)所示化合物西司他丁钠。
[0021] 优选地，所述步骤(1)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和/或甲醇钠中的一种或多种，优选氢氧化钠；
[0022] 优选地，所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇；优选水；
[0023] 优选地，所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸：反应溶剂：碱：半胱氨酸盐酸盐的重量比为1：3～15：0.6～1.8：0.6～1；
[0024] 优选地，所述半胱氨酸盐酸盐为半胱氨酸盐酸盐一水合物；
[0025] 优选地，经HPLC分析，所述包含西司他丁的反应液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的归一含量＜5％。
[0026] 优选地，所述步骤(2)中，所述大孔吸附树脂选自弱极性大孔吸附树脂；
[0027] 优选地，所述大孔吸附树脂选自HZ-820、HZ-818、HZ-816中的一种或多种；更优选地，所述大孔吸附树脂为HZ-816大孔吸附树脂；
[0028] 优选地，所述大孔吸附树脂柱的尺寸为Φ10～90cm*1～8m；优选为Φ35～45cm*3.5～4.0m；
[0029] 优选地，所述大孔吸附树脂纯化的步骤包括：使步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液；
[0030] 其中，所述洗脱液洗脱为等度洗脱，所述洗脱液选自甲醇:水洗脱液、乙醇:水洗脱液和/或丙酮:水洗脱液中的一种或多种；优选地，所述甲醇:水洗脱液中甲醇与水的质量比为1:99～35:65；优选地，所述乙醇:水洗脱液中乙醇与水的质量比为1:99～35:65；优选地，所述丙酮:水洗脱液中丙酮与水的质量比为1:99～35:65；
[0031] 或，
[0032] 所述洗脱液洗脱为梯度洗脱，所述洗脱液中A液选自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一种或多种；所述洗脱液中B液为水；所述梯度洗脱程序如下：
[0033] 0-8h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
[0034] 8-32h，A液与B液的质量比为20～35:80～65；
[0035] 33-44h，A液与B液的质量比为10～20:90～80；
[0036] 45-56h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
[0037] 优选地，所述洗脱温度为5-45℃；优选地，所述洗脱温度为15-40℃；
[0038] 优选地，所述洗脱速度为5-300L/h；优选为50-120L/h；
[0039] 优选地，经水洗脱后的洗脱料液的电导率＜100us/cm；
[0040] 优选地，所述收集包括收集经洗脱液洗脱后电导率≥100us/cm的洗脱料液。
[0041] 优选地，所述步骤(2)还包括：所述步骤(1)得到的反应液经大孔吸附树脂纯化前的酸化步骤；
[0042] 优选地，所述酸化步骤为：5-40℃下，向步骤(1)得到的反应液中加入水，后加入酸溶液，调整pH至0-3；优选调整pH至1.5-2.0
[0043] 优选地，所述酸溶液为无机酸溶液；
[0044] 优选地，所述酸溶液为盐酸溶液和/或硫酸溶液；优选盐酸溶液；
[0045] 优选地，所述酸溶液和水的重量比为1:0.01～20。
[0046] 优选地，所述步骤(2)还包括：将步骤(1)得到的反应液通过大孔吸附树脂纯化后依次进行浓缩、养晶、干燥步骤；
[0047] 优选地，所述浓缩为浓缩至步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5-10倍；
[0048] 优选地，所述养晶步骤为：在浓缩后得到的反应物中加入丙酮，养晶；
[0049] 优选地，所述丙酮的质量为步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5-50倍，优选20倍；
[0050] 优选地，所述养晶温度为-30～30℃；
[0051] 优选地，所述养晶时间为4-16小时；
[0052] 优选地，所述干燥为干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％。
[0053] 优选地，所述步骤(3)中，所述经步骤(2)得到的西司他丁与氢氧化钠、水的质量比为1:1～10:0.05～0.2，优选为1:2～8:0.08～0.15，更优选为1:3:0.1；
[0054] 优选地，所述搅拌温度为0-60℃；优选为10-40℃，更优选为20-25℃；
[0055] 优选地，所述调整pH为使用氢氧化钠溶液调整pH；优选地，所述调整至pH值6.5-7.5，优选为7.0-7.4，更优选为7.2-7.35；
[0056] 优选地，所述氢氧化钠溶液中，所述氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20；
[0057] 优选地，所述干燥为喷雾干燥；
[0058] 优选地，所述干燥的进风温度为120-200℃，出口温度为80-120℃；
[0059] 优选地，所述干燥得到的西司他丁钠粒径分布D50为5-25um；优选为10-20um。
[0060] 优选地，本发明所述制备方法包括：
[0061] (1)0～70℃下，将碱和反应溶剂混合，加入式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，再于-5～70℃下加入半胱氨酸盐酸盐一水合物，后于
25-80℃下反应至反应液中所述(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的归一含量＜5％，得到包含式(VI)所示化合物西司他丁的反应液；
[0062] (2)所述步骤(1)得到的反应液于5-40℃下进行酸化至pH 0-3，后于5-45℃通下过大孔吸附树脂，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液；
[0063] 其中，所述洗脱液洗脱为等度洗脱，所述洗脱液选自甲醇:水洗脱液、乙醇:水洗脱液和/或丙酮:水洗脱液中的一种或多种；优选地，所述甲醇:水洗脱液中甲醇与水的质量比为1:99～35:65；优选地，所述乙醇:水洗脱液中乙醇与水的质量比为1:99～35:65；优选地，所述丙酮:水洗脱液中丙酮与水的质量比为1:99～35:65；
[0064] 或，
[0065] 所述洗脱液洗脱为梯度洗脱，所述洗脱液中A液选自甲醇、乙醇和/或丙醇中的一种或多种；所述洗脱液中B液为水；所述梯度洗脱程序如下：
[0066] 0-8h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
[0067] 8-32h，A液与B液的质量比为20～35:80～65；
[0068] 33-44h，A液与B液的质量比为10～20:90～80；
[0069] 45-56h，A液与B液的质量比为1～20:99～80；
[0070] 将所述洗脱后的洗脱料液浓缩至步骤(1)所述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5-10倍；后加入丙酮，于-30～30℃下养晶4-16小时，得到式(VI)所示化合物西司他丁；
[0071] (3)将氢氧化钠和水混合，于0-60℃下搅拌5-20min，加入经步骤(2)得到的西司他丁，于0-60℃下搅拌20-40min，使用氢氧化钠溶液调整至pH 6.5-7.5，喷雾干燥，所述喷雾干燥的进风温度为120-200℃、出口温度为80-120℃，得到式(I)所示化合物西司他丁钠。
[0072] 本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自本发明所述制备方法得到的西司他丁钠原料药以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0073] 本发明所述制备方法得到的西司他丁钠原料药在制备广谱抗菌药物中的用途。
[0074] 本发明主要有益效果如下：
[0075] 本发明提供了一种西司他丁钠原料药的制备方法，该方法通过改变所述制备原料的投料比和溶解温度，使反应时间大大缩短，避免了溶解和升温过程耗时过长而导致原料的化学活性减少、原料残留量偏高及副反应增多的问题。本发明所述方法反应后的反应液中，所残留的原料即式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，所述反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品。
[0076] 本发明所述西司他丁钠原料药的制备方法中，利用大孔吸附树脂技术对西司他丁进行后处理，其具有吸附快、解吸率高、吸附容量大、洗脱率高、树脂再生简便等优点，避免了后处理步骤中过多损失西司他丁，本发明所述方法不仅提高了西司他丁的质量和收率，而且降低了西司他丁的生产成本和生产周期，节约了人力成本。
[0077] 本发明所述方法中，通过大量筛选实验，选用的大孔吸附树脂技术达到了最佳的分离纯化效果，其中所述柱子直径、各洗脱液的浓度、pH值、洗脱速度和温度均会对大孔树脂的吸附能力产生显著影响。
[0078] 此外，在制备西司他丁钠原料药过程中，如果所述原料的溶解时间及pH调整时间过长，则导致西司他丁钠过多吸潮，这将进一步导致使后续过滤耗时过长、收率偏低。相比于现有技术所采用的溶媒法，本发明所述喷雾干燥法合成西司他丁钠，大大简短了所述原料的溶解时间及pH调整时间，该方法使西司他丁钠的收率大大提高，且缩短了西司他丁钠的生产周期，降低了西司他丁钠的生产成本，同时也节约了人力成本。
[0079] 进一步而言，所述西司他丁钠原料药的粒径大小、粒度分布将涉及药物的有效性、稳定性与安全性。本发明在制备西司他丁钠原料药过程，为保证药物质量，开发合适的工艺对西司他丁钠原料药的粒径大小、粒度分布进行有效控制意义重大。本发明所述制备方法采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小、粒度分布控制在合适的范围(粒径分布D50为5-25um)，这将使获得的主药含量更为均匀，所制得的片剂更为细腻均匀，从而保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，有效成分的溶出速率大为加快，进而改善药物的溶出性能。
[0080] 因此，本发明所述制备方法具有操作简便、后处理方便、收率高、成本低、产品质量好、产品杂质含量低等优点，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0081] 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0082] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。所述化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸，可以参照文献方法合成，如WO2008138228。
[0083] 所述HPLC色谱条件及检测方法：色谱柱：4.6mm*250mm5mmC18；检测波长：210nm；进样量：20ul；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；运行时间：25min；流动相配制：0.1％磷酸溶液-乙腈(60:40)。
[0084] 粒径测定采用《中华人民共和国药典》(2010版二部))附录IX E“粒度和粒度分布测定法”中第三法(光散射法)。
[0085] 本发明对所述搅拌的方式并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可；本发明对上述降温的方式并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的降温方式即可；本发明对所述减压浓缩的设备及方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知减压浓缩设备和方法即可，同时对减压浓缩的压力和时间并无特殊的限制，减压浓缩至无液体流出即可；本发明对所述过滤和烘干设备及方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的过滤和烘干设备及方法即可。
[0086] 实施例1：本发明所述西司他丁钠的制备
[0087] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0088] 在0℃下，将15g氢氧化钠加入至100g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在-5℃下，加入9g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于25℃下反应开始，直到经HPLC分析，所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至25℃后，向溶液中加入300g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至1。将得到的溶液加入到Φ60*5.5m的大孔吸附树脂柱HZ-820，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用丙酮水溶液洗脱，其中丙酮水溶液中的丙酮与水的质量比为5：95，洗脱温度为15℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的3倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入50g丙酮，在-20℃下养晶4h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.2g，经HPLC测定其纯度为99.2％，收率为72％。
[0089] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0090] 在0℃下，将0.5g氢氧化钠加入到10g水中，20℃下搅拌20min，再加入10g西司他丁，20℃下搅拌40min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至6.5；调节喷雾干燥机进风温度160℃、出口温度90℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.6g，经HPLC测定其纯度为99.2％，粒径分布D50为9.6um，重量收率为96％。
[0091] 实施例2：本发明所述西司他丁钠的制备
[0092] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0093] 在10℃下，将9g氢氧化钠加入至80g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在10℃下，加入8.5g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于35℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至30℃后，向溶液中加入250g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至1.5。将得到的溶液加入到Φ35*3.5m的大孔吸附树脂柱HZ-818，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用甲醇水溶液洗脱，其中甲醇水溶液中的甲醇与水的质量比为10：90，洗脱温度为40℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入100g丙酮，在-25℃下养晶5h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.6g，经HPLC测定其纯度为
99.3％，收率为76％。
[0094] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0095] 在5℃下，将0.9g氢氧化钠加入到40g水中，25℃下搅拌20min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.0；调节喷雾干燥机进风温度180℃、出口温度100℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.7g，经HPLC测定其纯度为99.2％，粒径分布D50为16.8um，重量收率为97％。
[0096] 实施例3：本发明所述西司他丁钠的制备
[0097] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0098] 在0℃下，将11g氢氧化钠加入至70g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在0℃下，加入8.3g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于45℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至5℃后，向溶液中加入200g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2。将得到的溶液加入到Φ20*2.5m的大孔吸附树脂柱HZ-816，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用甲醇水溶液洗脱，其中甲醇水溶液中的甲醇与水的质量比为15：85，洗脱温度为20℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入150g丙酮，在-10℃下养晶6h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.4g，经HPLC测定其纯度为99.3％，收率为74％。
[0099] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0100] 在10℃下，将1.0g氢氧化钠加入到20g水中，40℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下搅拌25min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.2；调节喷雾干燥机进风温度190℃、出口温度110℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.8g，经HPLC测定其纯度为99.3％，粒径分布D50为15.5um，重量收率为98％。
[0101] 实施例4：本发明所述西司他丁钠的制备
[0102] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0103] 在5℃下，将10.5g氢氧化钠加入至65g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在45℃下，加入8g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于50℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至20℃后，向溶液中加入223g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2。将得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附树脂柱HZ-816，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液洗脱，其中乙醇水溶液中的乙醇与水的质量比为15：85，洗脱温度为25℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的2倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入200g丙酮，在-30℃下养晶6h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.8g，经HPLC测定其纯度为99.4％，收率为78％。
[0104] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0105] 在20℃下，将1.0g氢氧化钠加入到30g水中，40℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.3；调节喷雾干燥机进风温度200℃、出口温度110℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.9g，经HPLC测定其纯度为99.4％，粒径分布D50为12.5um，重量收率为99％。
[0106] 实施例5：本发明所述西司他丁钠的制备
[0107] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0108] 在10℃下，将10g氢氧化钠加入至60g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在10℃下，加入7g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于55℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至40℃后，向溶液中加入210g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至3。将得到的溶液加入到Φ90*8.0m大孔吸附树脂柱HZ-816，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液洗脱，其中乙醇水溶液中的乙醇与水的质量比为20：80，洗脱温度为35℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的8倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入250g丙酮，在-20℃下养晶8h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.4g，经HPLC测定其纯度为99.4％，收率为74％。
[0109] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0110] 在25℃下，将1.5g氢氧化钠加入到40g水中，40℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.35；调节喷雾干燥机进风温度190℃、出口温度120℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.8g，经HPLC测定其纯度为99.3％，粒径分布D50为10.9um，重量收率为
98％。
[0111] 实施例6：本发明所述西司他丁钠的制备
[0112] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0113] 在20℃下，将8g氢氧化钠加入至50g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在20℃下，加入6g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于60℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至10℃后，向溶液中加入200g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2.5。将得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附树脂柱HZ-816，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液洗脱，其中乙醇水溶液中的乙醇与水的质量比为25：75，洗脱温度为30℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入300g丙酮，在0℃下养晶10h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.3g，经HPLC测定其纯度为99.2％，收率为73％。
[0114] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0115] 在30℃下，将1.6g氢氧化钠加入到50g水中，25℃下搅拌5min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.4；调节喷雾干燥机进风温度150℃、出口温度90℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.7g，经HPLC测定其纯度为99.2％，粒径分布D50为18.9um，重量收率为97％。
[0116] 实施例7：本发明所述西司他丁钠的制备
[0117] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0118] 在30℃下，将7g氢氧化钠加入至40g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在30℃下，加入9g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于65℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至15℃后，向溶液中加入210g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2。将得到的溶液加入到Φ15*1.0m大孔吸附树脂柱HZ-818，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液洗脱，其中乙醇水溶液中的乙醇与水的质量比为30：70，洗脱温度为5℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-
7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入400g丙酮，在10℃下养晶12h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.2g，经HPLC测定其纯度为99.1％，收率为72％。
[0119] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0120] 在40℃下，将1.8g氢氧化钠加入到80g水中，25℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.5；调节喷雾干燥机进风温度140℃、出口温度85℃，用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.6g，经HPLC测定其纯度为99.1％，粒径分布D50为20.0um，重量收率为96％。
[0121] 实施例8：本发明所述西司他丁钠的制备
[0122] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0123] 在70℃下，将6g氢氧化钠加入至30g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在70℃下，加入10g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于80℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至35℃后，向溶液中加入250g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至1.5。将得到的溶液加入到Φ80*7.5m大孔吸附树脂柱HZ-820，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液洗脱，其中乙醇水溶液中的乙醇与水的质量比为35：65，洗脱温度为45℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入500g丙酮，在30℃下养晶16h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.1g，经HPLC测定其纯度为99.0％，收率为71％。
[0124] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0125] 在60℃下，将2.0g氢氧化钠加入到100g水中，25℃下搅拌5min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌20min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.25；调节喷雾干燥机进风温度120℃、出口温度80℃，用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.5g，经HPLC测定其纯度为99.0％，粒径分布D50为25.0um，重量收率为95％。
[0126] 实施例9：本发明所述西司他丁钠的制备
[0127] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0128] 在5℃下，将10.5g氢氧化钠加入至65g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在5℃下，加入8g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于50℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至20℃后，向溶液中加入223g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2。将得到的溶液加入到Φ45*4.0m大孔吸附树脂柱HZ-816，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用乙醇水溶液梯度洗脱，所述洗脱程序为:
[0129] 0-8h，乙醇与水的质量比为1～20:99～80；
[0130] 8-32h，乙醇与水的质量比为20～35:80～65；
[0131] 33-44h，乙醇与水的质量比为10～20:90～80；
[0132] 45h-56h，乙醇与水的质量比为1～20:99～80；
[0133] 即按表1程序进行梯度洗脱：
[0134] 表1：乙醇水溶液梯度洗脱
[0135]时间(h) 乙醇 水
0 1～20 99～80
8 20～35 80～65
32 20～35 80～65
44 10～20 90～80
56到洗脱终点 1～20 99～80
[0136] 其中洗脱温度为25℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的3倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入200g丙酮，在-30℃下养晶6h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体8.0g，经HPLC测定其纯度为99.6％，收率为80％。
[0137] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0138] 在20℃下，将1.0g氢氧化钠加入到30g水中，40℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，40℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.3；调节喷雾干燥机进风温度200℃、出口温度110℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.9g，经HPLC测定其纯度为99.5％，粒径分布D50为15.0um，重量收率为99％。
[0139] 实施例10：本发明所述西司他丁钠的制备
[0140] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0141] 在0℃下，将9g氢氧化钠加入至80g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在0℃下，加入8.5g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于35℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至10℃后，向溶液中加入250g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至1.5。将得到的溶液加入到Φ35*3.5m大孔吸附树脂柱HZ-820，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用甲醇水溶液梯度洗脱，所述洗脱程序为:
[0142] 0-8h，甲醇与水的质量比为1～20:99～80；
[0143] 8-32h，甲醇与水的质量比为20～35:80～65；
[0144] 33-44h，甲醇与水的质量比为10～20:90～80；
[0145] 45h-56h，甲醇与水的质量比为1～20:99～80；
[0146] 即按表2程序进行梯度洗脱：
[0147] 表2：甲醇水溶液梯度洗脱
[0148]时间(h) 甲醇 水
0 1～20 99～80
8 20～35 80～65
32 20～35 80～65
44 10～20 90～80
56到洗脱终点 1～20 99～80
[0149] 其中洗脱温度为30℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入100g丙酮，在-25℃下养晶5h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.7g，经HPLC测定其纯度为99.6％，收率为77％。
[0150] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0151] 在5℃下，将0.9g氢氧化钠加入到40g水中，25℃下搅拌20min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.0；调节喷雾干燥机进风温度180℃、出口温度100℃。用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.7g，经HPLC测定其纯度为99.5％，粒径分布D50为15.8um，重量收率为97％。
[0152] 实施例11：本发明所述西司他丁钠的制备
[0153] (1)式(VI)所示化合物西司他丁的制备：
[0154] 在30℃下，将7g氢氧化钠加入至40g水中，搅拌10min，再加入10g式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，搅拌10min；在30℃下，加入9g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10min，于65℃下反应开始，直至经HPLC分析所得到的反应液中(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的归一含量小于5％时完成反应；降温至15℃后，向溶液中加入210g水，搅拌，向溶液中缓慢加入6M的盐酸溶液，调pH值至2。将得到的溶液加入到Φ10*1.0m大孔吸附树脂柱HZ-818，先用水洗脱，待收集液电导率小于100us/cm后换用丙酮水溶液梯度洗脱，所述洗脱程序为:
[0155] 0-8h，丙酮与水的质量比为1～20:99～80；
[0156] 8-32h，丙酮与水的质量比为20～35:80～65；
[0157] 33-44h，丙酮与水的质量比为10～20:90～80；
[0158] 45h-56h，丙酮与水的质量比为1～20:99～80；
[0159] 即按表3程序进行梯度洗脱：
[0160] 表3：丙酮水溶液梯度洗脱
[0161]
[0162]
[0163] 其中洗脱温度为40℃。后收集电导率大于等于100us/cm的料液，将收集料液减压浓缩至上述原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的10倍；得到式(VI)所示化合物西司他丁；后在该西司他丁中加入400g丙酮，在10℃下养晶12h，过滤，烘干至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，得到浅黄色西司他丁固体7.4g，经HPLC测定其纯度为99.4％，收率为74％。
[0164] (2)式(I)所示化合物西司他丁钠的制备：
[0165] 在40℃下，将1.8g氢氧化钠加入到80g水中，25℃下搅拌10min，再加入10g西司他丁，25℃下搅拌30min后，用氢氧化钠溶液(由10g纯化水，1.5g氢氧化钠配制)调整pH值至7.5；调节喷雾干燥机进风温度140℃、出口温度85℃，用喷雾干燥机喷雾干燥，得到白色西司他丁钠固体9.6g，经HPLC测定其纯度为99.4％，粒径分布D50为5.0um，重量收率为96％。
[0166] 以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
