一种治疗高血脂症的药物

摘要

本发明涉及一种治疗高血脂症的药物，所述药物包含下式所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合：其中R1为H、CH3或C2H5；R2为H、CH3或C2H5；R3为H、CH3或C2H5。经动物实验表明，本发明所述的药物具有效果显著的特点，是一种新型治疗高血脂症的药物。

权利要求

1.化合物在制备治疗高血脂症的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：其中R1为H；

R2为H；

R3为CH3。

说明书

一种治疗高血脂症的药物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗高血脂症的药物。

背景技术

[0002] 大量的基础研究资料和临床实践证明，高脂血症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及复合性高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的重要危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管病变、高尿酸血症。

[0003] 随着医药科学的不断发展，人们还认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。但目前较常用的苯氧乙酸类药氯贝丁酯、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀等调血脂药物长期应用，对肝、肾功能都有一定的损害。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种治疗高血脂症的药物。

[0005] 为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗高血脂症的药物，所述药物包含下式所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合：

[0006]

[0007] 其中R1为H、CH3或C2H5；

[0008] R2为H、CH3或C2H5；

[0009] R3为H、CH3或C2H5。

[0010] 优选地，R1为H。

[0011] 优选地，R2为H。

[0012] 优选地，R3为CH3。

[0013] 更优选地，所述药物可以制成片剂、胶囊剂、口服液、注射剂或分散片。

[0014] 本发明还提供化合物在制备治疗高血脂症的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

[0015]

[0016] 其中R1为H、CH3或C2H5；

[0017] R2为H、CH3或C2H5；

[0018] R3为H、CH3或C2H5。

[0019] 优选地，R1为H。

[0020] 优选地，R2为H。

[0021] 优选地，R3为CH3。

[0022] 更优选地，所述药物可以制成片剂、胶囊剂、口服液、注射剂或分散片。

[0023] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

[0024] 如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

[0025] 如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd.Mack Printing Company,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。

[0026] 本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

[0027] 本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

[0028] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

[0029] “立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

[0030] “对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

[0031] “非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

[0032] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

[0033] 本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐，包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括：碱金属，碱土金属的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

[0034] 经动物实验表明，本发明所述的药物具有效果显著的特点，是一种新型治疗高血脂症的药物。

具体实施方式

[0035] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0036] 实验例本发明药物对于高血脂症的治疗效果

[0037] 本发明药物：

[0038]

[0039] 制备高脂饲料制备，其配方如下(重量％)：3％胆固醇、0.2％猪胆盐、0.1％丙基硫氧嘧啶、10％猪油、4％鸡蛋黄、82.7％基础饲料。选取清洁级昆明种雄性小鼠60只，体质量15～23g。将60只小鼠适应性饲养3d后，随机分成6组，每组10只。除正常组给予普通饲料外，模型组、阳性组、低剂量本发明药物组、中剂量本发明药物组和高剂量本发明药物组给予高脂饲料。各自饲料每天3次，每次2克，期间正常饮水。连续喂养10天造模。

[0040] 小鼠高血脂症造模成功后，连续6周每日ig给药，给药剂量：阳性组给予辛伐他汀阳性对照药液，给药量5mg·kg-1；低剂量药物组给药量1.0g·kg-1；中剂量药物组给药量2.0g·kg-1；高剂量药物组给药量3.0g·kg-1；正常组与模型组给予5重量％Tween-80水溶液，给药体积为0.5ml/只。

[0041] 6周后小鼠禁食过夜，眼眶静脉取血，离心分离血清，测定TG、TC、HDL-C、LDL-C。用SPSS17.0软件统计数据，实验结果以 表示，组间比较采用t检验。结果见下表。

[0042] 对小鼠血脂浓度的影响 mmol·L-1

[0043]

[0044] *与正常组比较，P<0.05；**与阳性组比较，P<0.05。