8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法

摘要

本发明提供了一种8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其合成方法。该合成方法包括如下步骤：将化合物6和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物12；将化合物12和3‑乙氧基‑2‑氟丙烯酰氯在低温条件下、碱作用下在第二溶剂中进行反应，得到化合物13；将化合物13和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物14；将化合物14在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物15；将化合物15和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到终产物。本发明的合成方法先进行关环反应、后进行氰基的水解，能够有效提高中间步骤的产率。

权利要求

1.一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，其包括如下步骤：步骤一，将化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰和叔丁基二甲基氯硅烷在三乙胺或二异丙基乙胺作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰；

步骤二，将化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰和3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯在低温条件和六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾三者中的任一种的作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰；

步骤三，将化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰和对甲苯磺酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1-环丙基-7-氟-

8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基；

步骤四，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯；

步骤五，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-

3-羧酸酯。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤二中，所述低温条件为-100-0℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤二中，所述第二溶剂为四氢呋喃、

2-甲基四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述第三溶剂为甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤五中，所述第四溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种的组合。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰是通过如下方法制备得到的：在氮气保护下，将二苯基磷氧、多聚甲醛、甲苯、吗啡啉和盐酸混合反应，得到化合物将化合物 和正丁基锂/正己烷溶液在四氢呋喃溶剂中进行反应，然后再加入环丙甲醛进行反应，得到化合物将化合物 和叔丁基醇钾进行反应，得到化合物

将化合物 和丙酰氯在甲苯和三乙胺的混合溶剂中进行反应，得到化合物 将化合物 和氰基乙酰胺在氢化钠的二甲基甲酰胺溶液中进行反应，得到化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰。

说明书

8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及

其合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

[0002] 现有技术中，8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法通过如下合成路线进行的：

[0003]

[0004] 在这个合成路线中，由于由化合物8制备得到化合物9的产率以及由化合物9制备得到化合物10的产率低，这两步的总产率只有25％左右，导致最终产物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(化合物11)的收率偏低。

发明内容

[0005] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，能够提高中间步骤的产率，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。

[0006] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

[0007] 一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，其合成的流程如下：

[0008]

[0009] 其包括如下步骤：

[0010] 步骤一，将化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰(6)和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰(12)；

[0011] 步骤二，将化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰和3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯在低温条件和碱作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰(13)；

[0012] 步骤三，将化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基(14)；

[0013] 步骤四，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯(15)；

[0014] 步骤五，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(11)。

[0015] 上述的合成方法中，所述第一溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤一中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

[0016] 上述的合成方法中，优选的，步骤一中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基吗啉中的一种或几种的组合。

[0017] 上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述低温条件为-100-0℃。

[0018] 上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述碱包括六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾和二异丙基氨基锂中的一种或几种的组合。

[0019] 上述的合成方法中，所述第二溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤二中，所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。

[0020] 上述的合成方法中，所述第三溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤三中，所述第三溶剂包括甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种的组合。

[0021] 上述的合成方法中，所述酸可以为合适的本领域常用的酸，优选的，步骤三中，所述酸为对甲苯磺酸和/或甲烷磺酸。

[0022] 上述的合成方法中，所述第四溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤五中，所述第四溶剂为所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种的组合中的一种或几种的组合。

[0023] 上述的合成方法中，优选的，所述化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰是通过如下方法制备得到的：

[0024] 在氮气保护下，将二苯基磷氧、多聚甲醛、甲苯、吗啡啉和盐酸混合反应，得到化合物

[0025] 将化合物 和正丁基锂/正己烷溶液在四氢呋喃溶剂中进行反应，然后再加入环丙甲醛进行反应，得到化合物

[0026] 将化合物 和叔丁基醇钾进行反应，得到化合物

[0027] 将化合物 和丙酰氯在甲苯和三乙胺的混合溶剂中进行反应，得到化合物[0028] 将化合物 和氰基乙酰胺在氢化钠的二甲基甲酰胺溶液中进行反应，得到化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰(6)。

[0029] 本发明还提供上述的合成方法制备得到的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯。

[0030] 本发明的突出效果为：

[0031] 本发明的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法先进行关环反应、后进行氰基的水解，能够有效提高中间步骤的产率，可以将中间步骤的产率提高到60％以上，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。

具体实施方式

[0032] 为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

[0033] 实施例

[0034] 本实施例提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯，其是通过如下方法合成的：

[0035] (1)化合物2的合成：

[0036] 在氮气保护下依次加入二苯基磷氧(180g)、多聚甲醛(32g)、甲苯(2L)、吗啡啉(85.3g)、浓盐酸(20mL)，加热至110℃并使用分水器分水。反应30分钟。将反应温度缓慢降至0到5℃，继续搅拌1.5小时。然后过滤、烘干滤饼，得到化合物2(255g，产率：95.2％)。化合物2的质谱数据为：MS(ESI)302(M+H)。

[0037] (2)化合物3的合成：

[0038] 氮气保护下，将化合物2(255g)、四氢呋喃(1.8L)加入反应瓶中。在0到5℃下，缓慢滴加正丁基锂/正己烷溶液(610mL，2.5M)，并在0到5℃温度条件下搅拌1小时。然后向反应液中滴加环丙甲醛(89g)，并在0到5℃温度条件下反应30分钟。反应液用饱和的氯化铵水溶液(1L)淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩至干得到化合物3(314.3g，产率：100％)。化合物3的质谱数据为：MS(ESI)372(M+H)。

[0039] (3)化合物4的合成：

[0040] 将化合物3(314.3g)溶于无水四氢呋喃(3L)中，置换为氮气氛围，将化合物3的四氢呋喃溶液降至0到10℃，分批加入叔丁基醇钾(142.4g)，室温搅拌过夜。反应液降温至0到10℃，向反应液中加入冰水(1L)、石油醚(1L)，搅拌10分钟，分液。水相用石油醚(0.5L)萃取一次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干即得粗品(130g)，减压蒸馏得到纯化的化合物4(90g，产率：69.2％)。化合物4的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.2(m,2H),0.63(m,2H),1.30(m,1H),2.78(t,4H),3.71(t,4H),4.18(dd,1H),5.92(d,1H)；MS(ESI)154(M+H)。

[0041] (4)化合物5的合成：

[0042] 将化合物4(88g)溶于甲苯(0.5L)，加入三乙胺(75.4g)，氮气置换。降温至0到5℃，滴加丙酰氯(63.7g)，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(0.5L)并分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物5(109g，1
产率：90.8％)。化合物5的谱图数据为：HNMR(400M Hz，CDCl3)：δ0.55(m,2H),1.02(m,2H),
1.16(t,3H),1.38(m,1H),2.37(q,2H)3.45(t,4H),3.75(t,4H)，7.10(s,1H)；MS(ESI)210(M+H)。

[0043] (5)化合物6的合成：

[0044] 将氢化钠(30g)在0到5℃下加入到N,N-二甲基甲酰胺(0.5L)中，滴加氰基乙酰胺(50.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液，搅拌30分钟。然后在0到5℃下滴加化合物5(109g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应搅拌1小时后加热至80℃，并保温搅拌过夜。反应结束后，将反应液降至室温，倒入至冰水(2L)，在0到10℃温度条件下使用1N的盐酸调节反应液的pH值至2到3，在0到5℃下搅拌3小时，过滤，干燥滤饼得到化合物6(41g，产率：43.8％)。化合物6的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.55(m,2H),0.97(m,2H),1.35(t,3H),1.69(m,1H),2.90(q,2H)7.61(s,1H)；MS(ESI)189(M+H)。

[0045] (6)化合物12的合成：

[0046] 依次加入6(40g)、二氯甲烷(0.3L)、叔丁基二甲基氯硅烷(48g)，降温至0到5℃，滴加三乙胺(43g)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，分出有机相再用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，粗品用甲醇(100mL)，在0℃温度下打浆4小时，过滤，干燥滤饼得到化合物12(55.2g，产率：86％)。化合物12的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.45(s,6H),058(m,2H),0.90(m,3H),1.69(m,2H),1.02(s,9H),1.28(t,3H),1.78(m,1H),2.94(q,2H),7.41(s,1H)；MS(ESI)303(M+H)。

[0047] (7)化合物13的合成：

[0048] 将化合物12(35g)、四氢呋喃(0.35L)加入反应瓶1中，氮气置换，降温至-70到-65℃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠/甲苯溶液(420mL,0.5M)，并保持-70到-65℃下搅拌1小时。将3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯(21.2g)、四氢呋喃(0.35L)加入到反应瓶2中，氮气置换，降温至-70到-65℃。将反应瓶1中的反应液滴加到反应瓶2中并保持温度在-70到-65℃，保温搅拌1小时。缓慢升至0℃。保温搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵溶液(1L)淬灭，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚后合并有机相，并用饱和碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。得到化合物13(48.4g，产率：100％)。化合物13的质谱数据为：MS(ESI)419(M+H)。

[0049] (8)化合物14的合成：

[0050] 将的化合物13(48.4g)、甲苯(0.5L)、对甲苯磺酸(11g)加入反应瓶中，升温至110℃并搅拌2小时。反应结束后，将反应液降至室温，浓缩除去甲苯后加入乙酸乙酯(150mL)加热回流1小时，再加入石油醚(180mL)，回流30分钟，降温至室温，搅拌2小时，然后过滤，滤饼干燥后得到化合物14(29.3g，产率：98.3％)。化合物14的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.5(s,2H),0829(m,2H),2.17(m,1H),2.28(s,1H),2.78(s,3H),71(d,0.5H),7.48(d,0.5H)7.64(s,1H),9.2(d,1H)；MS(ESI)259(M+H)。

[0051] (9)化合物15的合成：

[0052] 将化合物14(29.3g)、乙醇/氯化氢溶液(0.3L,8N)加入反应瓶中，0℃下搅拌3小时，再加入水(3mL)，加热至80℃，反应4小时。反应结束后，将反应液降温至室温，倒入冰水(300mL)中，搅拌30分钟，然后过滤，干燥滤饼得到化合物15(20.3g，产率：60％)。化合物15的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.5(s,2H),082(m,2H),0.90(m,3H),140(t,2H),2.17(m,1H),2.50(s,3H),4.42(q,2H),7.21(s,1H),8.95(d,1H),9.69(s,1H),10.62(s,
1H)；MS(ESI)305(M+H)。

[0053] (10)化合物11的合成：

[0054] 将N，N－二甲基甲酰胺(100mL)加入反应瓶中，氮气置换，降温降至0到5℃，缓慢滴加三氯氧磷(30g)，保温搅拌1.5小时，滴加化合物15(15g)的N，N－二甲基甲酰胺(100mL)溶液，升温至25到30℃搅拌过夜。将反应液中倒入冰水(500mL)中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。得到粗品11(13g)。将粗品11(10g)加入至甲基叔丁基醚(50mL)，加热回流至全溶，缓慢加入石油醚(100mL)，冷却至0到5℃；过滤，滤饼用石油醚冲洗，干燥后得到纯品11(8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸乙酯(7.5g，产率：50％)，纯度95％)。谱图数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75(m,2H),1.08(m,2H),1.44(q,3H),2.30(m,1H),3.07(s,3H),4.44(q,2H),8.34(s,1H),9.44(d,1H)；MS(ESI)324(M+H)。

[0055] 由上述实施例可见，化合物12制备得到化合物13的产率以及由化合物14得到化合物15的产率明显大幅地得到了提高，本发明的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，能够大幅提高中间步骤的产率，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。