本发明涉及一种3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，该方法先分别制备3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛与4‑甲基苯磺酸吡啶鎓，然后使3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛与‑4‑甲基苯磺酸吡啶鎓反应生成2‑(3‑溴‑4‑((3‑氟苄基)氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环，接着使2‑(3‑溴‑4‑((3‑氟苄基)氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环羟基化得到2‑((3‑氟苄基)氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸，最后使2‑((3‑氟苄基)氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸与间氟溴苄偶合得到目标产物。本发明提供了一种直接制备3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的方法，该方法制备的3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85％，高效液相色谱测得的纯度达到98.92％。
1.一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与乙二醇、步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
(4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)；
(5)合成3-(3-氟苯甲基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应，然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯，反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物)，该3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛即为目标产物，
2.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～90℃。
3.根据权利要求2所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，残余固相用有机溶剂洗涤，然后减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
4.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶。
5.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度为90℃以上。
6.根据权利要求5所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
7.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-((3氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。
8.根据权利要求7所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调节至1～2，加热至25～30℃，用有机相萃取，在50～55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品，提纯后备用。
9.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(5)中在氮气保护下进行，且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。
10.根据权利要求9所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤，所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60～65℃下减压蒸馏，所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法。
背景技术
[0002] 沙芬酰胺(Safinamide)，化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄氨基]丙酰胺(式I)，是纽朗制药公司研发的用于一种用于治疗帕金森病的新型药物。
[0003]
[0004] 目前，合成沙芬酰胺的方法：对羟基苯甲醛与间氟氯苄在一定反应条件下反应，得到中间产物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)；然后，L-丙氨酰胺盐酸盐和中间体-1反应生成(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(中间体-2)；最后，还原中间体-2得到沙芬酰胺。
[0005] 已公开制备沙芬酰胺的工艺中，3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9结构式如下)，该杂质是一种潜在的关键中间体杂质，更早的研究、控制杂质，一方面提高了沙芬酰胺的质量标准，另一方面确保制备出符合质量标准的产品，对于沙芬酰胺的研究具有重要的意义。
[0006]
[0007] 已公开的制备工艺中对羟基苯甲醛与过量的间氟氯苄在碳酸钾、甲苯存在下，高温反应时间可长达5天，反应物料的气相色谱分析显示，此时的反应物料由4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)和3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面积比)比例混合；从该混合物料中通过分馏获得杂质9，收率低至3.6％。
[0008] 目前现有技术中并没有直接制备杂质9的方法，只是在制备沙芬酰胺的过程中将其分离出来，收率极低。
发明内容
[0009] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法，该方法的收率得到极大提高。
[0010] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0011] (1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
[0012] 在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式3化合物)；
[0013]
[0014] (2)合成4-甲基苯磺酸吡啶鎓
[0015] 对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
[0016]
[0017] (3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
[0018] 步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
[0019]
[0020] (4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
[0021] 步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)；
[0022]
[0023] (5)合成3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
[0024] 步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应，然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯，反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物)，该3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛即为目标产物。
[0025]
[0026] 在上述方案中，步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为～70～90℃，～。反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，有机溶剂洗涤残余物，减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
[0027] 优选地，步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后，减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶。
[0028] 优选地，步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度90℃以上；反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
[0029] 优选地，步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调节至1～2，加热至25～30℃，用有机溶剂萃取，在50～55℃下减压浓缩得到(2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品，提纯后备用。
[0030] 优选地，步骤(5)中在氮气保护下进行，且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤，所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60～65℃下减压蒸馏，所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
[0031] 与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法，该方法制备的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85％，高效液相色谱测得的纯度达到98.92％。
附图说明
[0032] 图1为本发明实施例中步骤(1)产物的HPLC图谱；
[0033] 图2为本发明实施例中步骤(1)产物的GC图谱；
[0034] 图3为本发明实施例中步骤(1)产物的TIC图谱；
[0035] 图4为本发明实施例中步骤(1)产物的UV图谱；
[0036] 图5为本发明实施例中步骤(1)产物的Mass图谱；
[0037] 图6为本发明实施例中步骤(1)产物的IR图谱；
[0038] 图7为本发明实施例中步骤(2)产物的HPLC图谱；
[0039] 图8为本发明实施例中步骤(2)产物的TIC图谱；
[0040] 图9为本发明实施例中步骤(2)产物的UV图谱；
[0041] 图10为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(吡啶)；
[0042] 图11为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(对甲苯磺酸)；
[0043] 图12为本发明实施例中步骤(3)产物的GC图谱；
[0044] 图13为本发明实施例中步骤(3)产物的TIC图谱；
[0045] 图14为本发明实施例中步骤(3)产物的UV图谱；
[0046] 图15为本发明实施例中步骤(3)产物的Mass图谱；
[0047] 图16为本发明实施例中步骤(3)产物的IR图谱；
[0048] 图17为本发明实施例中步骤(4)产物的HPLC图谱；
[0049] 图18为本发明实施例中步骤(4)产物的TIC图谱；
[0050] 图19为本发明实施例中步骤(4)产物的UV图谱；
[0051] 图20为本发明实施例中步骤(4)产物的Mass图谱；
[0052] 图21为发明实施例中步骤(4)产物的IR图谱；
[0053] 图22为本发明实施例中步骤(5)产物的HPLC图谱；
[0054] 图23为本发明实施例中步骤(5)产物的TIC图谱；
[0055] 图24为本发明实施例中步骤(5)产物的UV图谱；
[0056] 图25为本发明实施例中步骤(5)产物的Mass图谱；
[0057] 图26为发明实施例中步骤(5)产物的IR图谱。
具体实施方式
[0058] 以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0059] 本实施例的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法包括以下步骤：
[0060] (1)依次向反应器中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸钾(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化铵(20g,0.062mol)，然后氮气保护下，所得混合物在室温下搅拌；
[0061] 在氮气保护下，室温下、1小时内向上述反应混合物中逐滴加入间氟溴苄(23.5g,0.124mol)，滴加完毕后，将该混合物缓慢加热到～70～90℃，保温反应6小时；反应过程中由薄层色谱分析法(流动相为正己烷和10％的乙酸乙酯，在254nm紫外灯下)控制反应进度，如果薄层色谱反应不明显，再加入间氟溴苄(4.5g,0.023mol)，直至反应继续进行直到薄层色谱显色良好；
[0062] 反应完成后，将反应物冷却至室温，过滤除去无机盐，残留固相用25mL甲苯洗涤，在50～55℃的减压条件下浓缩滤液，得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛粗品；
[0063] 提纯：粗品3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛在25～30℃下加入甲苯(25mL)搅拌溶解，在该溶液中逐滴加入正己烷(50mL)并不断搅拌，得到的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤出固体，滤饼用正己烷淋洗(25mL)，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛。
[0064] 如图1～6所示，所得3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛的质量为31g，收率为80.6％，GC色谱测得纯度为99.66％，HPLC测得纯度为99.34％。
[0065] (2)向反应器中加入对甲苯磺酸(5g,0.029mol)，充氮条件下继续加入干燥的四氢呋喃(40mL)，室温下进行反应；将反应溶液冷却至0～5℃，在该温度下向溶液中逐滴加入吡啶(2.75g,0.035mol)，在20～30分钟内加完，搅拌30分钟；
[0066] 反应物在氮气氛围中过滤，所得滤饼用5mL干燥的四氢呋喃洗涤，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
[0067] 如图7～11所示，所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓的质量为6g，收率82.19％，HPLC检测纯度100％。
[0068] (3)向反应器中加入3-溴--4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛(25g,0.081mol)，在搅拌作用下加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol)；将反应混合物缓慢加热到回流，蒸出100毫升甲苯，反应溶液在回流温度下与水共沸蒸馏5小时，由气相色谱检测反应进展，如果反应未按计划进行，加入乙二醇(5g,0.081mol)让反应继续进行；反应结束后，反应物冷却至25～30℃，并用50mLNaHCO3水溶液洗涤；
[0069] 洗涤后的有机物在5.0g硫酸钠中干燥，25～30℃温度下在旋转蒸发仪中减压浓缩得到2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
[0070] 如图12～16所示，所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环质量为27.5g，收率96.3％，气相色谱检测纯度为98.89％.
[0071] (4)向反应器中加入2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(25g,0.071mol)，随后加入干燥的四氢呋喃(375mL)和硼酸三异丙酯(24g,0.127mol)，在氮气保护下常温下反应；混合物冷却至-78℃，在该温度下逐滴加入正丁基锂和己烷混合物(11.3g,0.176mol)，该操作应在氮气氛围中1小时，滴加完毕后混合搅拌4小时；由薄层层析色谱(TLC)检测反应进度，如果检测到反应不符合要求的进度，再加入正丁基锂和己烷混合物(1g,0.015mol)，直到反应可以继续进行；
[0072] 反应结束后，用稀盐酸(1:1)调节pH到1～2，反应混合物加热到25～30℃，再加入25ml水，搅拌30分钟；用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，有机相用硫酸钠干燥(10g)，50～55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩从而获得粗品2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
[0073] 提纯：2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品在25～30℃搅拌下加入二氯甲烷(50mL)，在不断搅拌下逐滴加入正己烷(250mL)到该溶液中，获得的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤得固体，滤饼用正己烷洗涤(25mL)，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时可得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基硼酸。
[0074] 如图17～21所示，所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基硼酸质量为13.8g，收率71.13％，HPLC检测纯度96.19％。
[0075] (5)向反应器中加入2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(25g,0.91mol)，在室温、氮气条件下逐一加入1,4-二恶烷(250mL)、水(25mL)、间氟溴苄(25.8g,0.136mol)，反应混合物中通入30分钟氮气来排除氧气；再向反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.75g,0.002mol)，将反应物缓慢升温到70℃搅拌两小时，反应进程由薄层色谱检测；如果反应未按计划进行，则加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g)，在70℃继续反应，直到达成目标结果；
[0076] 反应结束后，混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼由1,4-二恶烷(25mL)洗涤；然后在旋转蒸发仪60～65℃下减压蒸馏得到油相；残余的油相加入水(100ml)，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相使用硫酸钠(10g)干燥，再用旋转蒸发仪在50～55℃减压条件下干燥粗品得到3-(3-氟苄基)-4-(3-氟-苄氧基)苯甲醛；
[0077] 提纯：3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品经硅胶柱层析法(mesh-20)提纯，使用正己烷：乙酸乙酯(9.8:0.2)做为洗脱液来获得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
[0078] 如图22～26所示，所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛质量为20g，收率为64.85％，HPLC检测纯度为97.82％。
