一种治疗妇科炎症的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一种用于治疗妇科炎症的药物组合物，其含有环吡酮胺、黄藤素以及克林霉素或者塞克硝唑作为药物活性成分，三种药物活性成分之间存在协同增效的作用。所述药物组合物优选的制剂形式是凝胶剂，产品质地均匀、细腻、稠度适宜。所述药物组合物可有效治疗混合感染性疾病，特别是混合感染性阴道炎。

权利要求

1.一种用于治疗感染性妇科炎症的药物组合物，其包含环吡酮胺与黄藤素，并且还包含克林霉素或者塞克硝唑，所述环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或者塞克硝唑的质量比为4-1∶4-1∶1-4。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或者塞克硝唑的质量比为2-1∶2-1∶1-2。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或者塞克硝唑的质量比为1∶1∶1、4∶1∶1、1∶4∶1、1∶1∶4或4∶4∶1。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或者塞克硝唑在所述药物组合物中的总重量含量为0.1-10％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式是凝胶剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述凝胶剂的组成包括环吡酮胺、黄藤素、克林霉素或者塞克硝唑、卡波姆、甘油、壳聚糖、三乙醇胺、聚乙二醇、pH调节剂、纯化水。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的pH调节剂，或者二者的组合。

8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述凝胶剂每100重量份包含：

9.一种制备根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物的方法，所述制备方法如下：a)将环吡酮胺、黄藤素、克林霉素或者塞克硝唑按重量比混匀后粉碎，过筛备用；

b)在步骤a中制备的粉碎药中按重量比加入甘油、聚乙二醇、壳聚糖，搅拌混合均匀得到混合物备用；

c)将卡波姆与纯化水总量的60-80％混合，放置2-3天以充分自然溶胀，加入三乙醇胺搅拌均匀，加入pH调节剂调pH，制成基质；

d)在搅拌下将步骤b中的混合物逐渐加入到步骤c制成的基质中，加入余量的纯化水，制成凝胶；

e)取步骤d得到的凝胶分装包装后得到凝胶产品。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物的用途，其特征在于，其用于制备抗感染性妇科炎症的药物。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述感染性妇科炎症是混合感染性阴道炎。

说明书

一种治疗妇科炎症的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种治疗妇科炎症的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 妇科炎症主要是指女性生殖系统出现的一系列感染或非感染性炎症，最常见的妇科炎症包括阴道炎，主要症状为外阴及阴道搔痒、红肿、疼痛、白带增多，患者外阴搔痒难忍，治疗后反复发病，严重影响妇女工作及睡眠，危害其身心健康。

[0003] 妇科炎症问题主要受到四种问题的侵扰而形成，分别是：细菌、真菌、滴虫以及病毒的感染。混合感染性阴道炎是最为常见的阴道炎，在卫生条件差的地区患病率高达70％。而金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、白色念珠菌、阴道滴虫是阴道常见的病原体。目前具有抗感染功效的药物虽然很多，但常见的是单组分药物，多数只能有针对性地对抗滴虫、细菌或者真菌感染，而一些广谱抗菌如克霉唑、咪康唑、青霉素等在治疗中对体内深部、体外表浅混合感染性疾病治疗效果均不理想。同时，现有的常规治疗药物的广泛使用已经使得一些病原体对其产生耐药性。此外，如果两种药物同时在一起使用，并未考察它们相互之间的作用，容易引起不良反应或安全隐患。因此，存在研发新型复方阴道制剂，提高其对混合感染性疾病的治疗效果的需要。

[0004] 另外，现有的妇科炎症的治疗药物主要有栓剂、膏剂、泡腾片等，但存在治疗效果欠佳的问题，主要原因在于：栓剂要靠体温来融化，起效较慢；膏剂是油性基质，影响皮肤粘膜的正常功能，并与粘膜的接触面小、在阴道内的有效停留时间短，从而影响疗效；泡腾片需要吸收水分才能崩解，对阴道干燥患者有烧灼感，且药物停留时间短，药物吸收效果差。因此，有必要开发适合于阴道给药的抗炎、抗菌药物剂型。

发明内容

[0005] 为了克服现有治疗妇科炎症疾病存在的问题和不足，本发明提供了一种复配的治疗妇科炎症的药物组合物，特别是治疗妇科混合感染性疾病的药物组合物，其药物活性成分之间存在协同增效作用，对妇科混合感染性疾病疗效明确，用量小、成本低、应用方便，且质地均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上，具有特别优异的药学性能例如药物稳定性能。

[0006] 本发明的技术方案如下：

[0007] 一种用于治疗妇科炎症的药物组合物，其包含环吡酮胺与黄藤素，并且还包含克林霉素或者塞克硝唑。

[0008] 在一个实施方案中，环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或者塞克硝唑的质量比为10-1∶10-1∶1-10，优选的质量比为5-1∶5-1∶1-5，尤其优选的质量比为4-1∶4-1∶1-4，更优选的质量比为2-1∶2-1∶1-2，具体地，可以为1∶1∶1、4∶1∶1、1∶4∶1、1∶1∶4、4∶4∶1、2∶2∶1。

[0009] 在制备所述药物组合物时，作为药物活性成分的三种成分之间除满足上述的复配比例关系外，在药物组合物中的含量可分别控制在0.1-10％(重量)。或者说，每100重量份的药物组合物中，可包含环吡酮胺0.1-10份，黄藤素0.1-10份，克林霉素或者塞克硝唑0.1-10份，其余为药物辅料。各药物组分的含量优选可为0.2-2份/100重量份，尤其可为0.2-1份/100重量份。

[0010] 在一个实施方案中，所述的药物组合物的制剂形式是凝胶剂。

[0011] 所述凝胶剂的组成可以为环吡酮胺、黄藤素、克林霉素或者塞克硝唑、卡波姆、甘油、壳聚糖、三乙醇胺、聚乙二醇、pH调节剂、纯化水。

[0012] 其中，所述的pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的pH调节剂，或者二者的组合；在一个实施方案中，所述的呈酸性的pH调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或其组合。在一个实施方案中，所述的呈碱性的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或其组合。

[0013] 在一个实施方案中，所述凝胶剂每100重量份包含：

[0014]

[0015]

[0016] 本发明的另一目的还在于提供一种制备所述药物组合物的方法，所述制备方法如下：

[0017] a)将环吡酮胺、黄藤素、克林霉素或者塞克硝唑按重量比混匀后粉碎，过筛备用；

[0018] b)在步骤a中制备的粉碎药中按重量比加入甘油、聚乙二醇、壳聚糖，搅拌混合均匀得到混合物备用；

[0019] c)将卡波姆与纯化水总量的60-80％混合，放置2-3天以充分自然溶胀，加入三乙醇胺搅拌均匀，加入pH调节剂调pH，制成基质；

[0020] d)在搅拌下将步骤b中的混合物逐渐加入到步骤c制成的基质中，加入余量的纯化水，制成凝胶；

[0021] e)取步骤d得到的凝胶分装包装后得到凝胶产品。

[0022] 本发明的另一目的还在于提供一种所述药物组合物的用途，其用于制备抗感染的药物。

[0023] 在一个实施方案中，所述感染为妇科炎症，特别是混合感染性阴道炎。

[0024] 环吡酮胺：又称环吡司胺，环吡司乙醇胺，商名品：Loprox，为广谱抗真菌药。环吡酮胺溶液、乳膏(软膏)用于治疗用于手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病。阴道软膏及阴道栓用于治疗真菌性(念珠菌性)阴道病。

[0025] 黄藤素：又称大黄藤素、Fibranine、盐酸棕榈碱、盐酸巴马亭、Palmatine，属于清热解毒药，具有增强白细胞吞噬能力的作用。可用于治疗妇科炎症、外科感染、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、眼结膜炎等疾病。

[0026] 克林霉素：又名氯洁霉素，是细菌蛋白合成抑制剂，具有很强的抗菌活性，临床上主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染。

[0027] 塞克硝唑：属于5-硝基咪唑类化合物，临床上用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病。

[0028] 有益效果

[0029] 本发明的药物组合物通过所述广谱抗菌组分、抗真菌组分和抗细菌组分/抗滴虫组分的协同作用，提高了抗感染治疗效果，从而解决了传统妇科炎症药物治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发以及对混合感染无显著效果等缺点。

[0030] 本发明人首次发现：环吡酮胺、黄藤素与克林霉素，或者环吡酮胺、黄藤素与塞克硝唑按一定比例制成复方制剂使用，在治疗妇科炎症时，除了通过各自的作用机制发挥疗效之外，其相互之间还产生协同增效作用，能够大大提高抗菌、抗炎作用，提高妇女生殖感染的治愈率，缩短治疗疗程，降低毒性，减少药物局部刺激作用。体外抗菌活性试验显示，将环吡酮胺、黄藤素与克林霉素合用，或者将环吡酮胺、黄藤素与塞克硝唑合用增加了药物对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用和应用范围；大鼠试验表明，将环吡酮胺、黄藤素与克林霉素合用，或者将环吡酮胺、黄藤素与塞克硝唑合用能够有效提高混合感染性阴道炎的治愈率，缩短疗程时间，并且减少其复发率，毒副作用低、安全可靠。可见，环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或塞克硝唑之间显示出了良好的协同作用。

[0031] 此外，本发明采取了特定基质辅料种类和比例，使得所制得的凝胶剂质地均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上，具有特别优异的药学性能例如药物稳定性能。

具体实施方式

[0032] 在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

[0033] 应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

[0034] 试验例1：体外抗菌活性试验

[0035] 1.1受验药物

[0036] 将环吡酮胺、黄藤素与克林霉素或塞克硝唑的原料药用无水乙醇配制1％浓度，试验前用RPMI 1640培养液稀释至50μg/ml的浓度，以后各管倍比稀释，浓度(μg/ml)。

[0037] 1.2受试对象

[0038] 试验所用菌株包括白色念珠菌和金黄色葡萄球菌。

[0039] 1.3试验结果

[0040] 表1、环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂(质量比)对白色念珠菌的抑制效果(μg/ml)

[0041]

[0042] 注：与环吡酮胺组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01；类似的，与黄藤素组相比以及与克林霉素组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01[0043] 表2、环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂(质量比)对金黄色葡萄球菌的抑制效果(μg/ml)

[0044]

[0045]

[0046] 注：与环吡酮胺组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01；类似的，与黄藤素组相比以及与克林霉素组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01[0047] 表3、环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂(质量比)对白色念珠菌的抑制效果(μg/ml)

[0048]

[0049] 注：与环吡酮胺组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01；类似的，与黄藤素组相比以及塞克硝唑组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01[0050] 表4、环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂(质量比)对金黄色葡萄球菌的抑制效果(μg/ml)

[0051]

[0052]

[0053] 注：与环吡酮胺组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01；类似的，与黄藤素组相比以及塞克硝唑组相比，根据本发明的五种环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂的MIC范围、MIC50和MIC90的p＜0.01[0054] 从表1-表4可见，环吡酮胺/黄藤素/克林霉素或塞克硝唑(1∶1∶1、4∶1∶1、1∶4∶1、1∶1∶4、4∶4∶1)的复方制剂的体外抗真菌、细菌活性与环吡酮胺、黄藤素、克林霉素、塞克硝唑单方药比较均有显著程度的提高。其中，环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方制剂抑制白色念珠菌的活性(MIC50)是单方药的3-44倍(p＜0.01)，抑制金黄色葡萄球菌的活性(MIC50)是单方药的3-13倍(p＜0.01)；环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方制剂抑制白色念珠菌的活性(MIC50)是单方药的3-20倍(p＜0.01)，抑制金黄色葡萄球菌的活性(MICs0)是单方药的2-9倍(p＜0.01)；在所有的复方制剂中，环吡酮胺、黄藤素、克林霉素或塞克硝唑的重量比为1∶
1∶1时的抑菌效果最好。上述结果表明环吡酮胺/黄藤素/克林霉素或塞克硝唑的复方制剂与单方药相比，在抑制真菌和细菌方面，取得了协同增效的作用。

[0055] 试验例2：对大鼠阴道混合感染的治疗

[0056] 2.1受试药物

[0057] 实施例组：环吡酮胺/黄藤素/克林霉素复方凝胶剂(重量比1∶1∶1，药物浓度0.25-1％)，环吡酮胺/黄藤素/塞克硝唑复方凝胶剂(重量比1∶1∶1，药物浓度0.25-1％)，1％-高剂量组，0.5％-中剂量组，0.25％-低剂量组。

[0058] 对照组：包括环吡酮胺、黄藤素、克林霉素、塞克硝唑的单方药组，双唑泰栓阳性药组，药物浓度均为1％，空白对照组则采用辅料。

[0059] 凝胶剂的通用制备方法：

[0060] a)将药物活性成分按重量比混匀后粉碎，过筛备用；

[0061] b)在步骤a中制备的粉碎药中加入20g甘油、4g聚乙二醇、0.8g壳聚糖，搅拌混合均匀得到混合物备用；

[0062] c)将2g卡波姆与纯化水总量的60-80％混合，放置2-3天以充分自然溶胀，加入1.5g三乙醇胺搅拌均匀，加入pH调节剂调pH至5-6，制成基质；

[0063] d)在搅拌下将步骤b中的混合物逐渐加入到步骤c制成的基质中，加入余量的纯化水使得制剂的总量为100g，制成凝胶；

[0064] e)取步骤d得到的凝胶分装包装后得到凝胶产品。

[0065] 2.2受试对象：180只雌性大白鼠，体重0.235～0.260kg。

[0066] 2.3测试方法

[0067] 用白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、阴道滴虫对大鼠进行阴道混合感染，用棉球将制备的白色念珠菌悬液(104cfu/ml)、金黄色葡萄球菌悬液(106cfu/ml)和阴道滴虫悬液各0.4ml涂敷阴道，每天1次，连续2天。感染3-5天后取大鼠阴道分泌物病原体检查为慢性，且肉眼和病理组织学检查上粘膜均发生充血、水肿、出血或浸润者为感染成功。将感染的大鼠随机分组治疗。

[0068] 2.4结果

[0069] 于感染后7天(治疗前)及治疗后3、7和14天，取动物分泌物进行病原体培养及镜检，按病原体培养和镜检阳性动物数与对照组、单方药组、双唑泰栓阳性药组比较，结果见表5。有一种或一种以上病原体生长时为阳性，无菌生长时为阴性。

[0070] 表5

[0071]

[0072]

[0073] 注：与单方药比较*p＜0.05，**p＜0.01；与阳性对照比较ap＜0.05，bp＜0.01[0074] 从表5病原体培养结果可见，环吡酮胺/黄藤素/克林霉素或塞克硝唑药物浓度0.25-1％对大鼠阴道真菌、细菌和滴虫混合感染有一定治疗作用，其病原体培养转阴动物数随给药剂量增加而增加，显示出良好的量效关系。与单方药组和双唑泰栓阳性药组相比，高、中剂量组的转阴数均有明显提高(p＜0.05-0.01)，低剂量组在治疗7、14天后的转阴数也有明显提高。上述结果表明，环吡酮胺/黄藤素/克林霉素或塞克硝唑复方凝胶剂对于混合感染性阴道炎具有优异疗效，且与单方药相比，取得了协同增效的作用。

[0075] 试验例3：急毒研究及长期毒性研究

[0076] 3.1急毒研究

[0077] 受试药物：同实施例2实施例组。

[0078] 受试对象：50只雌性大白鼠，体重0.235～0.260kg。

[0079] 受试方案：于感染后7天将受试药物按照高、中、低三个剂量分别给药，观察7天。主要观察指标为动物的活动、进食、排便、毛皮、阴道外观、有无水肿、充血、破溃及分泌物有无异常等。

[0080] 末次给药后颈椎脱臼处死大白鼠，解剖盆腔肉眼观察生殖系统及周围组织器官有无水肿、充血、糜烂等异常现象；解剖阴道肉眼观察阴道内壁颜色、水肿、充血、糜烂、溃疡等异常变化；摘取部分动物阴道进行病理切片。

[0081] 结果发现给药和观察期间，受试对象体重、呼吸、心率无明显异常，活动、进食、排便等均无异常。阴道解剖肉眼观察显示无充血、肿胀及周围组织粘连等异常现象，也无异常病理改变。解剖观察肾脏，肝脏，一切正常，不存在异常或损伤。

[0082] 3.2长期毒性研究

[0083] 受试药物：同上

[0084] 受试对象：同上

[0085] 受试方案：于感染后7天将受试药物按照高、中、低三个剂量分别给药，连续观察30天。

[0086] 结果显示受试对象全身及阴道局部均未见毒性反应和局部刺激症状；切片制片显微镜观察也未见病理变化，表明三个剂量组药物对阴道各层未有致病作用。

[0087] 综上所述，根据本发明的环吡酮胺/黄藤素/克林霉素或塞克硝唑复方凝胶剂在治疗混合感染性阴道炎上比单独使用各药物疗效要显著，并且安全可靠。

[0088] 以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。