一种抗血小板聚集活性的化合物及其用途

摘要

一种抗血小板聚集活性的化合物及其用途，其分子式为C22H22F2N2O5S2，化学名称为，4‑乙氧基‑N,N′‑二(2‑氟苯甲基)‑1,3‑苯二磺酰胺，是将2‑氟苄胺和4‑乙氧基‑1,3‑苯二磺酰氯混合，加入反应溶剂中，在10‑80℃温度下反应0.5‑60h后，除去溶剂得化合物粗品；再使用乙酸乙酯或醇类及醚类对粗产品重结晶得纯品。其有益效果是：制备工艺简单，合成成本较低，总收率高，药理实验证明，该具有很高的抗血小板聚集活性和较低的毒性，在开发抗血小板聚集药物中具有较好的发展前景。

权利要求

1.一种抗血小板聚集活性的化合物，其特征是：其分子式为C22H22F2N2O5S2，化学名称为，

4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺，化学结构式为：经1H-NMR光谱确证结构数据：

1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.26(t,1H,benzene-H),8.12(s,1H,-NH-),7.93(d,1H,benzene-H),7.91(s,1H,-NH-),7.90-7.20(m,4H,-NHCH2C6H4-),7.10-7.05(m,4H,-NHCH2C6H4-),7.02(t,1H,benzene-H),4.21(m,4H,2*-NHCH2-),4.17(d,2H,-OCH2-),1.38(t,

3H,-OCH2CH3-)。

2.一种抗血小板聚集活性的化合物的用途，其特征是：所述的化合物的化学名称为4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺，分子式为C22H22F2N2O5S2，该化合物用于制备抗血小板聚集药物。

说明书

一种抗血小板聚集活性的化合物及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及具有较高抗血小板聚集活性的化合物，可用于抗血小板聚集药物的制备。

背景技术

[0002] 抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。口服抗血小板药物是目前最常处方的长期预防疗法。

[0003] 近年来，为了发现更新更有效和更广谱的抗血小板聚集新药，本发明根据对抗血小板聚集药物的研究基础，进行4-乙氧基-1，3-苯二磺酰胺类化合物的抗血小板聚集作用研究，提出了一种化合物产品，其代号为PN580。

[0004]

[0005] 目前尚无关于本发明权利要求的PN580的专利报道；也未见有关本发明的其它相关文献报道。

发明内容

[0006] 本发明目的在于，提供一种化学结构方面全新的、具有高体外抗血小板聚集活性和较低毒性的候选药物4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺(PN580)及其制备方法，同时提供了一种该化合物的应用，以期为研制高效低毒的抗血小板聚集药物和丰富抗血栓临床用药品种做出贡献。

[0007] 本发明的技术方案：

[0008] 一种抗血小板聚集活性的化合物，其分子式为C22H22F2N2O5S2，化合物名称为4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺，化学结构式为：

[0009]

[0010] 一种抗血小板聚集活性的化合物的制备方法，合成步骤如下：

[0011] 1)将2-氟苄胺和4-乙氧基-1,3-苯二磺酰氯混合，加入反应溶剂中，在10-80℃温度下反应0.5-60h后，除去溶剂得化合物(PN580)粗品；

[0012] 2)使用乙酸乙酯或醇类及醚类对粗产品重结晶得化合物4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺(PN580)纯品。

[0013] 进一步的，所述反应溶剂为苯乙醚、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯中的一种；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮或乙酸乙酯中一种。

[0014] 进一步的，该化合物用于制备抗血小板聚集药物。

[0015] 本发明的优点是：采用本方法制备的化合物PN580，制备工艺简单，合成成本较低，总收率可达60-80％；且所制得PN580，具有高于目前临床一线使用的抗血小板聚集药物氯吡格雷的体外抗血小板聚集活性，并且具有较低体外急性毒性。因此，PN580具有作为候选药物开发为新的抗血小板聚集药物的前景。

具体实施方式

[0016] 本申请人设计并合成了具有芳磺酰胺结构的候选药物4-乙氧基-N,N′-二(2-氟苯甲基)-1,3-苯二磺酰胺，代号为PN580，并对由ADP诱导、胶原诱导和花生四烯酸(AA)诱导的-6血小板聚集进行了PN580的体外抗血小板聚集活性研究。结果表明，PN580在1.3×10 mol/l浓度下，对ADP诱导、胶原诱导的血小板聚集的抑制活性均高于目前临床一线使用的抗血小板聚集药物氯吡格雷，尤其在对胶原诱导的血小板聚集抑制活性是阳性对照药物氯吡格雷的2倍以上；对花生四烯酸(AA)诱导血小板聚集，也表现出与氯吡格雷相当的体外抗血小板聚集活性。进一步急性毒性试验研究表明，PN580的LD50﹥2500mg/kg,低于阿司匹林(LD50＝
1250mg/kg)。因此，PN580具有作为候选药物开发为新的抗血小板聚集药物的前景。

[0017] 目标化合物PN580的化学结构已经由红外光谱和核磁共振谱确证。以下为候选药物PN580的制备实施例1-4.

[0018] 实施例1：PN580(C22H22F2N2O5S2)的制备，采用醚类溶剂，以四氢呋喃为例：

[0019] 邻氟卞胺0.99g(7.8mmol)，加入1.2g(3.8mmol)4-甲乙基-1,3-苯二磺酰氯，以四氢呋喃作为溶剂反应，按合成方法操作。重结晶得白色结晶1.68g；收率：90％。mp：251-252℃。

[0020] 实施例2：PN580(C22H22F2N2O5S2)的制备，采用醇类溶剂，以甲醇为例：

[0021] 邻氟卞胺0.99g(7.8mmol)，加入1.2g(3.8mmol)4-甲乙基-1,3-苯二磺酰氯，以甲醇作为溶剂反应，按合成方法操作。用乙酸乙酯溶剂进行重结晶得白色结晶1.49g；收率：81％。mp：251-252℃。

[0022] 实施例3：PN580(C22H22F2N2O5S2)制备，用卤代烃类溶剂，以四氯化碳为例：

[0023] 邻氟卞胺0.99g(7.8mmol)，加入1.2g(3.8mmol)4-甲乙基-1,3-苯二磺酰氯，以四氯化碳作为溶剂反应，按合成方法操作。用甲醇重结晶得白色结晶1.45g；收率：78％。mp：251-252℃。

[0024] 实施例4：PN580(C22H22F2N2O5S2)的制备，采用酯类溶剂，以乙酸乙酯为例：

[0025] 邻氟卞胺0.99g(7.8mmol)，加入1.2g(3.8mmol)4-甲乙基-1,3-苯二磺酰氯，以乙酸乙酯作为溶剂反应，按合成方法操作。异丙醇重结晶得白色结晶1.31g；收率：70％。mp：251-252℃。

[0026] 本发明所得化合物化学结构式为：

[0027]

[0028] 以下为经1H-NMR光谱确证PN580结构数据：

[0029] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.26(t,1H,benzene-H),8.12(s,1H,-NH-),7.93(d,1H,benzene-H),7.91(s,1H,-NH-),7.90-7.20(m,4H,-NHCH2C6H4-),7.10-7.05(m,4H,-NHCH2C6H4-),7.02(t,1H,benzene-H),4.21(m,4H,2*-NHCH2-),4.17(d,2H,-OCH2-),1.38(t,3H,-OCH2CH3-).

[0030] 1.PN580的体外抗血小板聚集活性的测定结果

[0031] 该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为PN580，依Born比浊法测得化合物PN580的体外抗血小板聚集活性实验结果(表1-3)。

[0032] 表1：PN580对ADP诱导家兔血小板聚集反应的实验结果：

[0033]

[0034] 表2：PN580对胶原诱导的血小板聚集实验结果：

[0035]

[0036] 表3：PN580对花生四烯酸诱导的血小板聚集实验结果：

[0037]

[0038] 体外抗血小板聚集试验结果表明，PN580在1.3×10-6mol/l浓度下，对ADP诱导、胶原诱导的血小板聚集的抑制活性均高于目前临床一线使用的抗血小板聚集药物氯吡格雷，尤其在对胶原诱导的血小板聚集抑制活性是阳性对照药物氯吡格雷的2倍以上；对花生四烯酸(AA)诱导血小板聚集，也表现出与氯吡格雷相当的体外抗血小板聚集活性。

[0039] 2.PN580的急性毒性测定结果：

[0040]

[0041] 急性毒性试验研究表明，PN580的LD50﹥2500mg/kg,低于阿司匹林(LD50＝1250mg/kg)，其毒性较低。

[0042] 由实验数据可知，化合物PN580在对ADP诱导、对胶原诱导和对花生四烯酸诱导的家兔血小板聚集反应的实验中，具有很高的抗血小板聚集活性；其中，对ADP诱导和对胶原诱导的血小板聚集的抑制活性高于阳性对照药氯吡格雷，且毒性较低，具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。

[0043] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。