一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法

摘要

本发明公开了一种新的反‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，该方法采用工业化生产的维生素C为原料，经多步温和的反应高立体化学选择性地制备反‑羟基‑L‑脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

权利要求

1.一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法，其特征在于：制备路线为：具体步骤为：

A、将维生素C溶解，先加入无水硫酸铜在室温下反应，反应完全后过滤、浓缩、再用水溶解；并加入碳酸钾，双氧水，控制温度不超过20℃，在室温下反应，浓缩，再用乙腈溶解后加入碘乙烷进行反应，最后得到化合物Ⅰ；

B、将化合物Ⅰ溶解，-20℃下将磺酰基试剂和碱依次加入到反应液中进行反应，然后将反应液倒入水中，萃取，干燥得淡黄色油状液体，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入叠氮化锂溶液，室温反应，最后得化合物Ⅱ；

C、将化合物Ⅱ溶解，加入还原剂进行反应，反应完全后，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，室温反应，得化合物Ⅲ；

D、将化合物Ⅲ溶解，加入酸，室温反应，得化合物Ⅳ；

E、将咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入溶剂中，然后加入化合物Ⅳ，室温反应，最后得化合物Ⅴ；

F、化合物Ⅴ溶解，加入硅保护基脱除剂后进行反应，最后得化合物Ⅵ；

G、化合物Ⅵ溶解，加入氧化剂进行反应，最后得化合物Ⅶ；

H、甲基三苯基溴化磷加入四氢呋喃，0℃下加入双(三甲基硅烷基)氨基钾，搅拌1h，降温至-78℃，加入化合物Ⅶ，加毕升温至室温搅拌1h，最后得化合物Ⅷ；

I、化合物Ⅷ加入四氢呋喃，保持温度0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冷却后加入氢氧化钠水溶液和双氧水，室温反应，最后得化合物Ⅸ；

J、化合物Ⅸ加入二氯甲烷，-78℃下加入磺酰基试剂，加毕，再缓慢加入碱，加毕后-78℃下搅拌1h，最后得化合物Ⅹ；

K、化合物Ⅹ加入四氢呋喃中，0℃下加入四丁基氟化铵，加毕室温搅拌反应，得化合物Ⅺ；

L、化合物Ⅺ加入四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂，加毕后搅拌

6h，将反应液的pH值调到3，经萃取、洗涤、干燥，去溶剂，然后在0℃将浓缩物用二氯甲烷和三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，再用甲醇和环氧丙烷溶解，室温搅拌2h，最后得化合物Ⅻ。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A中，无水硫酸铜加入两次，每次加入时与维生素C的摩尔比为1～3:1，碳酸钾与维生素C的摩尔比为2-2.5:1，双氧水与维生素C的摩尔比为1.5-3:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中，磺酰基试剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一种，碱为2,6-二甲基吡啶或者三乙胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤C中，还原剂为三苯基膦或者三甲基膦或者硫氢化钠中的一种，溶剂为四氢呋喃或者水或者甲醇或者甲苯中的一种或者两种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤D中，酸为对甲苯磺酸或者醋酸中的一种，溶剂为乙醇或者水中的一种或者两种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤E中，咪唑与化合物Ⅳ的摩尔比为4-6:

1，叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2-4:1；步骤F中，硅保护基脱除剂为樟脑磺酸或者氢氟酸吡啶盐，溶剂为甲醇或者二氯甲烷或者四氢呋喃或者吡啶中的一种或者两种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤G中，氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯(DMSO/(COCl)2)，溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜中的一种或者两种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤J中，磺酰基试剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤K中，四丁基氟化铵与化合物Ⅸ的摩尔比2-3:1；步骤H中，双(三甲基硅烷基)氨基钾与化合物Ⅶ的摩尔比为5-7：1。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤L中，四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中体积为3:1:1；一水合氢氧化锂与化合物Ⅺ的摩尔比为3-5：1，二氯甲烷和三氟乙酸体积比例1:1；甲醇和环氧丙烷体积比例1:1。

说明书

一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药中间体的合成技术领域，更具体的涉及一种新的反-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

[0002] 反-3-羟基-L-脯氨酸(Ⅻ)是一种重要的有机合成中间体，可以作为一些复杂的有机分子例如具有生物活性的多肽类物质(例如mucrorinD，tetomycin以及一些环肽生物碱)的不对称合成砌块；自然界中存在天然的反-3-羟基-L-脯氨酸，例如1968年反-3-羟基-L-脯氨酸首次从MediterraneanSponge的水解产物中被分离出来，另外1978年又从凤凰木(Delonixregia)种子的水解产物中被分离得到；但天然的反-3-羟基-L-脯氨酸(Ⅻ)在自然界中的含量极其微弱，而且不容易分离，因此发展出一种能够稳定大量制备它的方法是非常有意义的；其结构式如下：

[0003]

[0004] 现有技术中，涉及反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法的研究报道主要有如下几种：

[0005] JP 2012-137396报道了酶促法来制备反-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法使用了价格昂贵的精氨酸羟化酶和鸟氨酸环化脱氨酶来进行关环反应，使用了大量的缓冲溶液，只能进行克级以下的反应，而且产品不易纯化。

[0006] Synthesis,44(18),2889-2894；2012报道了3-羟基-脯氨酸的四种立体异构体的不对称合成，该方法以炔丙醇为起始原料，其中使用Sharpless不对称环氧化反应构建了两个手性中心，再经开环、保护、还原性关环以及氧化等等共21步反应最终合成了反-3-羟基-L-脯氨酸，其中用到了钯碳和DDQ等等昂贵的试剂，步骤较长，不利于大量生产，另外Sharpless不对称环氧化反应产品的ee值往往在95％左右，这样导致最终产品的ee值也不高(相对99％)。

[0007] ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),(11),209-217；2005报道了一种反-3-羟基-L-脯氨酸的合成方法，该方法也使用Sharpless不对称环氧化反应为关键步骤来构建两个手性中心，历经19步反应得到反-3-羟基-L-脯氨酸；该方法多次用到了昂贵的试剂例如氧化银，三氯化钌，氢化铝等，另外还使用了四氢锂铝和等，反应条件较为苛刻。

[0008] Synthetic Communications,34(8),1377-1382；2004报道了还原性氰化反应制备反-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法以手性的3-羟基吡咯烷酮衍生物为原料，经还原性氰基化反应，将氰基引入到吡咯环中，再经水解脱保护等4步反应得到反-3-羟基-L-脯氨酸，该方法步骤较短，但使用了剧毒的氰化钾，还使用了四氢锂铝和钯碳等不易放大生产的条件，该方法利用邻位手性羟基的诱导，来构建另外一个手性中心，氰基的引入时存在一定的立体选择性问题，生成的非对映异构体需要分离。

[0009] Tetrahedron,57(51),10071-10076；2001报道了一种反-3-羟基-L-脯氨酸的合成方法，该方法使用廉价易得的葡萄糖内酯为原料，经15步反应制备了反-3-羟基-L-脯氨酸，直接利用葡萄糖内酯中的手性碳原子引入到了最终产品中，不需要另行构建手性中心，简单易行，但此方法使用价格昂贵的原料如9-溴-9-苯基芴、钯碳等等，另外还用到了有毒致癌的硝酸铅，整体反应成本太高，无法放大生产。

[0010] Jpn.KokaiTokkyoKoho,2002088059,27 Mar 2002也报道了利用邻位羟基的手性诱导来合成反-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法以手性的4-羟基-3,4-二氢-2H-吡咯N氧化物的衍生物为原料，用三甲基氰硅烷为氰源，将氰基引入到吡咯环中，此方法原料不易得，而且使用了价格非常昂贵的二碘化钐，无法放大生产，同时该方法利用邻位手性羟基的诱导，来构建另外一个手性中心，氰基的引入时存在一定的立体选择性问题。

[0011] Tetrahedron Letters,39(32),5743-5746；1998报道了以还原性氰基化反应为关键步骤合成反-3-羟基-L-脯氨酸的方法，利用邻位羟基的手性诱导来构建吡咯环的另一个手性中心；该方法步骤繁琐，使用了剧毒的氰化钾，而且使用了昂贵的钯催化剂，无法放大生产。

[0012] Tetrahedron:Asymmetry,5(1),119-28；1994报道了利用手性池诱导的方法来构建吡咯环上的手性中心，合成了反-3-羟基-L-脯氨酸；该方法以手性的焦谷氨酸衍生物为原料，利用分子内的手性诱导，进行烯健的不对称环氧化反应，再经还原、脱保护、氧化等多步反应最终得到反-3-羟基-L-脯氨酸，该方法也存在试剂昂贵，步骤繁琐的缺点，反应的立体选择性也不高。

[0013] Journal of Organic Chemistry,54(14),3260-4；1989报道了一种反-3-羟基-L-脯氨酸的合成方法，该方法也使用烯丙醇衍生物的Sharpless不对称环氧化反应为关键步骤来构建两个手性中心，该方法步骤相对较短，但使用了价格非常昂贵的氧化铂来进行加氢反应，无法放大生产。

[0014] 以上大部分的方法涉及到酶促反应，或者涉及到不对称还原人为地构建分子中的两个手性中心，存在立体选择性的问题，又或者涉及到剧毒(比如还原性地氰化反应要用到氰化钾)，或者还有些方法步骤繁琐，而且用到了异常昂贵的试剂(如：氧化银，三氯化钌等等)，还有方法虽然使用了天然的廉价的手性源，不涉及立体中心的构建，反应产物对映选择性高，但步骤繁琐，使用了昂贵或者有毒的试剂，生产成本很高；以上这些方法均不利于稳定大量地制备高对映体选择性纯的反-3-羟基-L-脯氨酸。

发明内容

[0015] 本发明所要解决的技术问题是提供一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法，本方法采用工业化生产的维生素C为起始原料，经多步条件温和的反应，操作简单，总成本较低，适合公斤级生产。

[0016] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法，制备路线为：

[0017]

[0018] 具体步骤为：

[0019] A、将维生素C溶解，先加入无水硫酸铜在室温下反应，反应完全后过滤、浓缩、再用水溶解；并加入碳酸钾，双氧水，控制温度不超过20℃，在室温下反应，浓缩，再用乙腈溶解后加入碘乙烷进行反应，最后得到化合物Ⅰ；

[0020] B、将化合物Ⅰ溶解，-20℃下将磺酰基试剂和碱依次加入到反应液中进行反应，然后将反应液倒入水中，萃取，干燥得淡黄色油状液体，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入叠氮化锂溶液，室温反应，最后得化合物Ⅱ；

[0021] C、将化合物Ⅱ溶解，加入还原剂进行反应，反应完全后，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，室温反应，最后得化合物Ⅲ；

[0022] D、将化合物Ⅲ溶解，加入酸，室温反应，最后得化合物Ⅳ；

[0023] E、将咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入溶剂中，然后加入化合物Ⅳ，室温反应，最后得化合物Ⅴ；

[0024] F、化合物Ⅴ溶解，加入硅保护基脱除剂后进行反应，最后得化合物Ⅵ；

[0025] G、化合物Ⅵ溶解，加入氧化剂进行反应，最后得化合物Ⅶ；

[0026] H、甲基三苯基溴化磷加入四氢呋喃，0℃下加入双(三甲基硅烷基)氨基钾，搅拌1h，降温至-78℃，加入化合物Ⅶ，加毕升温至室温搅拌1h，最后得化合物Ⅷ；

[0027] I、化合物Ⅷ加入四氢呋喃，保持温度0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冷却后加入氢氧化钠水溶液和双氧水，室温反应，最后得化合物Ⅸ；

[0028] J、化合物Ⅸ加入二氯甲烷，-78℃下加入磺酰基试剂，加毕，再缓慢加入碱，加毕后-78℃下搅拌1h，最后得化合物Ⅹ；

[0029] K、化合物Ⅹ加入四氢呋喃中，0℃下加入四丁基氟化铵，加毕室温搅拌反应，最后得化合物Ⅺ；

[0030] L、化合物Ⅺ加入四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂，加毕后搅拌6h，将反应液的pH值调到3，经萃取、洗涤、干燥，去溶剂，然后在0℃将浓缩物用二氯甲烷和三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，再用甲醇和环氧丙烷溶解，室温搅拌2h，最后得化合物Ⅻ。

[0031] 进一步地，步骤A中，无水硫酸铜的加入两次，每次加入时与维生素C的摩尔比为1-3:1，碳酸钾与维生素C的摩尔比为2-2.5:1，双氧水与维生素C的摩尔比为1.5-3:1。

[0032] 进一步地，步骤B中，磺酰基试剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一种，碱为2,6-二甲基吡啶或者三乙胺中的一种。磺酰基试剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1～2：1，碱与化合物Ⅰ的摩尔比为1.5-3：1，叠氮化锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1.5～3：1；

[0033] 进一步地，步骤C中，还原剂为三苯基膦或者三甲基膦或者硫氢化钠中的一种，溶剂为四氢呋喃或者水或者甲醇或者甲苯中的一种或者两种。还原剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1-1.5：1，三乙胺与化合物Ⅱ的摩尔比为1-2.5：1，二碳酸二叔丁酯与化合物Ⅱ的摩尔比为
1-1.5：1。

[0034] 进一步地，步骤D中，酸为对甲苯磺酸或者醋酸中的一种，溶剂为乙醇或者水中的一种或者两种。对甲苯磺酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1-1.5：1。醋酸与化合物Ⅲ的摩尔比为3-6：1。

[0035] 进一步地，步骤E中，咪唑与化合物Ⅳ的摩尔比为4-6:1，叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2-4:1。步骤F中，硅保护基脱除剂为樟脑磺酸或者氢氟酸吡啶盐，溶剂为甲醇或者二氯甲烷或者四氢呋喃或者吡啶中的一种或者两种。樟脑磺酸与化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-0.7:1。氢氟酸吡啶盐与化合物Ⅴ的摩尔比为5-7:1。

[0036] 进一步地，步骤G中，氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯(DMSO/(COCl)2)，溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜中的一种或者两种。Dess-Martin氧化剂与化合物Ⅵ的摩尔比为1-1.3：1；使用二甲亚砜/草酰氯体系作氧化剂时，二甲亚砜与化合物Ⅵ的摩尔比为2-2.5：1，草酰氯与化合物Ⅵ的摩尔比为1-1.3：1。步骤H中，双(三甲基硅烷基)氨基钾与化合物Ⅶ的摩尔比为5-7：1。

[0037] 进一步地，步骤I中，氢氧化钠水溶液加入量是化合物Ⅷ重量的1-1.5倍，双氧水加入量是化合物Ⅷ重量的1-1.5倍。

[0038] 步骤J中，磺酰基试剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一种。碱为2,6-二甲基吡啶或者三乙胺。磺酰基试剂与化合物Ⅸ的摩尔比为1-1.5：1，碱与化合物Ⅸ的摩尔比为1-1.5：1。

[0039] 进一步地，步骤K中，四丁基氟化铵与化合物Ⅸ的摩尔比2-3:1。步骤L中，双(三甲基硅烷基)氨基钾与化合物Ⅶ的摩尔比为5-7：1。

[0040] 进一步地，步骤L中，四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中体积为3:1:1；一水合氢氧化锂与化合物Ⅺ的摩尔比为3-5：1，二氯甲烷和三氟乙酸体积比例1:1；甲醇和环氧丙烷体积比例1:1。

[0041] 进一步地，上述反应中，判断反应是否完全时，采用薄层色谱检测。

[0042] 与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

[0043] 本发明采用工业化生产的维生素C为起始原料，通过邻位双羟基化合物的氧化简单地切断维生素C中的碳-碳键得到带有两个手性中心的中间体，利用这两个手性碳原子直接引入手性源而无需人为地构建手性中心；通过双硅醇醚保护基的选择性地脱除末位硅烷保护基、氧化、维蒂希反应、硼氢化-氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环，进而脱除保护基，得到反-3-羟基-L-脯氨酸；在整个路线中，没有用到特别昂贵或者剧毒的原料和试剂(例如钯碳，氰化钾等等)，反应条件温和，操作简单，总成本较低，适合公斤级生产。

具体实施方式

[0044] 下面结合实施例，进一步阐明本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

[0045] 实施例1：

[0046] 1)将2kg维生素C溶于10L丙酮之中，室温下加入无水硫酸铜3kg，加完后搅拌24h，再加入3kg无水硫酸铜，室温再搅拌24h，将反应液过滤浓缩，将浓缩液溶于12L水中，加入3.1kg碳酸钾，冰水冷却，缓慢加入双氧水(30％)2.5L，控制温度不超过20℃，加毕，室温搅拌12h，将反应液浓缩，剩余物用热乙醇提取，旋干乙醇相，得淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体用15L乙腈溶解，加入2.4kg碘乙烷，回流24h，浓缩反应液，去除无机盐，减压蒸馏得化合物Ⅰ2.11kg，产率91％；

[0047] 2)2kg化合物Ⅰ溶于10L二氯甲烷中，-20℃下将三氟甲磺酸酐(2.1L)和2,6-二甲基吡啶2.1kg依次加入到反应液中，保持此温度搅拌30min，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干得淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体用10L DMF溶解，加入6L 20％的叠氮化锂溶液，加完后室温反应3小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，减压去溶剂得化合物Ⅱ1.7kg，产率74％；

[0048] 3)将5kg化合物Ⅱ溶于20L四氢呋喃中，加入三苯基膦5.72kg，加毕升温至回流反应4h，再向反应液中加入2.5L水，继续回流反应1h，将反应液冷却至0℃，依次加入9.1L三乙胺和5L二碳酸二叔丁酯，加毕室温反应12h，倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅲ6.61kg，产率100％；

[0049] 4)将1.69kg化合物Ⅲ溶于6L乙醇溶液中，向其中加入1.14kg对甲苯磺酸，室温搅拌3h，加入2L饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物Ⅳ1.1kg，产率75％；

[0050] 5)将2.14kg咪唑和2.36kg叔丁基二甲基氯硅烷溶于10L DMF中，向其中加入1.37kg化合物Ⅳ的DMF溶液1.6L，加毕室温搅拌48小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅴ2.5kg，产率98％；

[0051] 6)将1kg氢氟酸吡啶盐加入到5L吡啶中，向其中加入1kg化合物Ⅴ的5L四氢呋喃溶液，室温反应20h，加入30L乙酸乙酯稀释，依次用0.5M盐酸、饱和硫酸铜水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，得化合物Ⅵ594g，产率73％；

[0052] 7)将500g化合物Ⅵ溶于5L二氯甲烷中，加入843g戴斯-马丁氧化剂Dess-Martin periodinane(DMP)，室温搅拌2小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水洗，硫代硫酸钠水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅶ496g，产率99％；

[0053] 8)将1.9kg甲基三苯基溴化磷溶于干燥的四氢呋喃(15L)中，0℃下加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M in toluene，8.01L)，搅拌1h，降温至-78℃，加入500g化合物Ⅶ的四氢呋喃溶液，加毕升温至室温搅拌1h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱分离得化合物Ⅷ358g，产率72％；

[0054] 9)将373g化合物Ⅷ溶于四氢呋喃1L中，保持温度0-5℃，滴加178mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冰浴冷却，加入400mL氢氧化钠水溶液(3mol/L)，加入30％双氧水400mL，加毕室温搅拌1小时，反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅸ348g，产率89％；

[0055] 10)将500g化合物Ⅸ溶于1.5L二氯甲烷中，-78℃下加入167g甲基磺酰氯，加毕后，再缓慢滴加148g三乙胺，30min内加完，然后-78℃下搅拌1h，加入饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物X 396g，产率83％；

[0056] 11)将300g化合物X溶于3L干燥的四氢呋喃中，0℃下加入1.6L TBAF(1M in THF)，室温搅拌4h，加入1.5L水和3L乙酸乙酯淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得化合物Ⅺ200g，产率96％；

[0057] 12)将200g化合物Ⅺ溶于300mL四氢呋喃、100mL甲醇和100mL水中，室温下向反应液中加入95g一水合氢氧化锂，加毕后搅拌6h，加入10％的硫酸氢钠水溶液将反应液的pH值调到3，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，0℃将浓缩物用200mL二氯甲烷和200mL三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，将浓缩物用200mL甲醇溶解，缓慢滴加200mL环氧丙烷，室温搅拌2h，减压去去除低沸点的有机物，残留物用乙醇和水(10:1)重结晶得化合物Ⅻ，白色固体86g，产率85％。

[0058] 实施例2：

[0059] 1)将2kg维生素C溶于10L丙酮之中，室温下加入无水硫酸铜3kg，加完后搅拌24h，再加入3kg无水硫酸铜，室温再搅拌24h，将反应液过滤浓缩，将浓缩液溶于12L水中，加入3.1kg碳酸钾，冰水冷却，缓慢加入双氧水(30％)2.5L，控制温度不超过20℃，加毕，室温搅拌12h，将反应液浓缩，剩余物用热乙醇提取，旋干乙醇相，得淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体用15L乙腈溶解，加入2.4kg碘乙烷，回流24h，浓缩反应液，去除无机盐，减压蒸馏得化合物Ⅰ2.11kg，产率91％；

[0060] 2)2kg化合物Ⅰ溶于10L二氯甲烷中，0℃下将甲基磺酰氯(1.34kg)和三乙胺(1.98kg)依次加入到反应液中，室温搅拌30min，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干得淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体用10L DMF溶解，加入6L 20％的叠氮化锂溶液，加完后室温反应3小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，减压去溶剂得化合物Ⅱ1.85kg，产率82％；

[0061] 3)将5kg化合物Ⅱ溶于20L四氢呋喃和水(1:1)中，加入硫氢化钠587g，加毕室温反应24h，再向反应液中加入2.5L水，继续回流反应1h，将反应液冷却至0℃，依次加入9.1L三乙胺和5L二碳酸二叔丁酯，加毕室温反应12h，倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅲ6.4kg，产率97％；

[0062] 4)将1.69kg化合物Ⅲ溶于3L水中，向其中加入1.67kg醋酸，室温搅拌24h，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物Ⅳ0.88kg，产率60％；

[0063] 5)将2.14kg咪唑和2.36kg叔丁基二甲基氯硅烷溶于10L DMF中，向其中加入1.37kg化合物Ⅳ的DMF溶液1.6L，加毕室温搅拌48小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅴ2.5kg，产率98％；

[0064] 6)将1.11kg化合物Ⅴ溶于5L二氯甲烷和甲醇的混合溶液(1:1)中，保持温度0℃，加入樟脑磺酸105g，0℃搅拌5h，升温至室温反应2h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，得化合物Ⅵ610g，产率75％；

[0065] 7)草酰氯(900mL)溶于25L二氯甲烷中，冷却至-65℃，向其中滴加二甲亚砜(1.5L)的二氯甲烷(5L)溶液，搅拌10min，低温下加入化合物Ⅵ2.39kg的二氯甲烷(5L)溶液，维持低温搅拌20min，滴加6.3L三乙胺，之后自然升温至室温。加入水淬灭反应，分层，水洗用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅶ2.3kg，产率97％；

[0066] 8)将1.9kg甲基三苯基溴化磷溶于干燥的四氢呋喃(15L)中，0℃下加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M in toluene，8.01L)，搅拌1h，降温至-78℃，加入500g化合物Ⅶ的四氢呋喃溶液，加毕升温至室温搅拌1h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱分离得化合物Ⅷ358g，产率72％；

[0067] 9)将373g化合物Ⅷ溶于四氢呋喃1L中，保持温度0-5℃，滴加178mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冰浴冷却，加入400mL氢氧化钠水溶液(3mol/L)，加入30％双氧水400mL，加毕室温搅拌1小时，反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅸ 348g，产率89％；

[0068] 10)将500g化合物Ⅸ溶于1.5L二氯甲烷中，-78℃下加入420g三氟甲基磺酸酐，加毕后，再缓慢滴加148g三乙胺，30min内加完，然后-78℃下搅拌1h，加入饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物X 357g，产率75％；

[0069] 11)将300g化合物X溶于3L干燥的四氢呋喃中，0℃下加入1.6L TBAF(1M in THF)，室温搅拌4h，加入1.5L水和3L乙酸乙酯淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得化合物Ⅺ200g，产率96％；

[0070] 12)将200g化合物Ⅺ溶于300mL四氢呋喃、100mL甲醇和100mL水中，室温下向反应液中加入95g一水合氢氧化锂，加毕后搅拌6h，加入10％的硫酸氢钠水溶液将反应液的pH值调到3，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，0℃将浓缩物用200mL二氯甲烷和200mL三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，将浓缩物用200mL甲醇溶解，缓慢滴加200mL环氧丙烷，室温搅拌2h，减压去去除低沸点的有机物，残留物用乙醇和水(10:1)重结晶得化合物Ⅻ，白色固体86g，产率85％；HPLC检测纯度98％。

[0071] 对本发明得到的产物进行检测，检测数据如下：

[0072] 1H NMR(D2O，δ：1.97-1.99(m,2H),3.41-3.47(m,1H),3.52-3.57(m,1H),4.02(s,1H),4.62(s,1H))

[0073] 本方法采用工业化生产的维生素C为原料，经多步温和的反应高立体化学选择性地制备反-羟基-L-脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。