2-(3-苄基-2-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺及合成方法和用途转让专利

申请号 : CN201610810813.6

文献号 : CN106631881B

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法律信息:

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发明人 : 王德才范兴风王鑫袁晨欢

申请人 : 南京工业大学

摘要 :

本发明涉及一种新化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺及合成方法和用途;化合物的结构式为:其合成步骤为:在反应器中加入2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺,加入有机溶剂和甲基化试剂,控温回流反应,反应完后过滤减压浓缩得到2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺。本发明还提供了上述的化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺在奈帕芬胺稳定性质量控制时作为杂质对照品的应用。本发明的合成工艺稳定,操作简单,纯度高,无特殊苛刻的反应条件,是一种经济的制备2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的方法。

权利要求 :

1.一种结构式为 的化合物在奈帕芬胺稳定性质量控制时作为

杂质对照品的应用。

2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于结构式为 的化合物

在奈帕芬胺稳定性质量控制时的质量标准为:

供试品溶液的配制:精密称取供试品,加乙腈溶解并制成0.5mg/ml~1.5mg/ml的奈帕芬胺溶液,作为供试品溶液;

对照品溶液的配制:精密量取供试品溶液1ml~3ml,置100ml~300ml量瓶中;用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为自身对照溶液;精密量取杂质化合物,加乙腈溶解并制成5μg/ml~15μg/ml的溶液,作为杂质对照品溶液;

色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相为甲酸铵水溶液:乙腈,甲酸铵水溶液浓度为0.01mol/L~0.03mol/L,甲酸铵水溶液与乙腈的体积比为1:(0.5~0.9),流速为1.0ml/min~3ml/min;检测波长235nm~255nm;柱温30℃~40℃;理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000;取自身对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%~20%;再精密量取供试品溶液与自身对照溶液,杂质对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图;采用外标法按峰面积计算,杂质不得高于

0.1%;采用自身对照法按峰面积计算,其他最大单杂不得高于0.1%,总杂不得高于1.0%。

说明书 :

2-(3-苄基-2-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺及合成方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属有机合成和医药技术领域,尤其涉及一种新化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二[0002] 甲基氨基)苯基)乙酰胺及合成方法和用途。

背景技术

[0003] 奈帕芬胺是由美国Alcon公司研发,2005年8月FDA批准用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症的一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药,具有渗透力强、靶向作用强,毒副作用小等优点。
[0004] 新药研究和开发过程中,药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准,药物的质量很大程度上取决于药物的有效成分含量。药物的有效成分的含量是反应药物纯度的重要标志,而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质式生产、储运过程中的引进或产生药物以外的其他化学物质,杂质的存在不仅影响药物的纯度,还会带来非治疗活性的毒副作用,必须加以控制。
[0005] 为安全有效的使用药物,药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有比较严格的规定,一般而言,超过0.1%的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

发明内容

[0006] 本发明的目的是为了改进现有技术的不同而提供了一种化合物2‐(3‐苄基‐2‐ (二甲基氨基)苯基)乙酰胺,本发明的另一目的是提高上述化合物的合成方法,本发明还有一目的是提供上述化合物的用途。
[0007] 本发明的技术方案为:化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺,其特征在于其结构式为:
[0008]
[0009] 其合成路线如下:
[0010]
[0011] 本发明还提供了合成上述的化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的方法,其具体步骤为:在反应器中加入2‐氨基‐3‐苯甲酰基苯乙酰胺,加入有机溶剂至溶清为止,加入甲基化试剂,控温回流反应,反应完后,过滤,滤液减压浓缩得到2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺。
[0012] 优选上述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或格式试剂。
[0013] 优选上述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、正丙醇、N,N‐二甲基甲酰胺或环己烷。
[0014] 上述回流反应的温度一般为0℃~90℃。优选反应时间为2h~8h。
[0015] 优选上述的化合物2‐氨基‐3‐苯甲酰基乙酰胺与甲基化试剂的摩尔比为1: (1~3)。
[0016] 本发明还提供了上述的化合物2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺在奈帕芬胺稳定性质量控制时作为杂质对照品的应用。
[0017] 2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺在奈帕芬胺稳定性质量控制时的质量标准为:
[0018] 供试品溶液的配制:精密称取供试品,加乙腈溶解并制成0.5mg/ml~1.5mg/ml 的奈帕芬胺溶液,作为供试品溶液;
[0019] 对照品溶液的配制:精密量取供试品溶液1ml~3ml,置100ml~300ml量瓶中;用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为自身对照溶液;精密量取杂质化合物,加乙腈溶解并制成5μg/ml~15μg/ml的溶液,作为杂质对照品溶液;
[0020] 色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相为甲酸铵水溶液:乙腈,甲氨酸水溶液浓度为0.01mol/L~0.03mol/L,甲氨酸水溶液与乙腈的体积比为 1:(0.5~0.9),。流速为1.0ml/min~3ml/min;检测波长235nm~255nm;柱温30℃~40℃;理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000;取自身对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%~20%;再精密量取供试品溶液与自身对照溶液,杂质对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。采用外标法按峰面积计算,杂质不得高于0.1%。采用自身对照法按峰面积计算,其他最大单杂不得高于0.1%,总杂不得高于1.0%。
[0021] 本发明建立测定奈帕芬胺杂质的方法,建立了在该方法下对奈帕芬胺杂质进行质量控制的方法。方法简便,结果可靠。
[0022] 发明人经过大量的分析研究发现,奈帕芬胺原料在合成中会产生一种新的杂质化合物,虽然目前尚未掌握其详细的药理或毒理数据,发明人通过对奈帕芬胺进行大量的研究,获取了该化合物。
[0023] 有益效果:
[0024] 本发明的新化合物为奈帕芬胺原料药的质量控制和稳定性分析提供了方法,使奈帕芬胺的质量得到有效控制,确保了药物的安全性,为临床使用提供了依据。且本发明的合成工艺稳定,操作简单,纯度高,无特殊苛刻的反应条件,是一种经济的制备2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的方法。

附图说明

[0025] 图1为2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的液相图;
[0026] 图2为2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的氢谱图。

具体实施方式

[0027] 实施例1:
[0028] 2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制备
[0029] 式a所示化合物5g(19.66mmol),加入250ml反应瓶中,加入二氯甲烷100ml,搅拌溶解,0℃下滴加4.19g(29.49mmol)碘甲烷,滴毕,加热回流反应3h。TLC 检测反应结束,有机相减压浓缩重结晶得到黄色固体3.1g,收率58.7%。纯度98.2%。
[0030] 2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的液相图如图1所示,从图上可以看出2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的纯度98.2%;本实施例所制备的2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的氢谱图如图2所示。
[0031] 实施例2:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制备
[0032] 式a所示化合物5g(19.66mmol),加入250ml反应瓶中,加入四氢呋喃100ml,搅拌溶解,于室温下滴加3.22g(33.43mmol)硫酸二甲酯,滴毕,升温至回流反应6h,TLC反应结束,抽滤,滤液减压蒸馏得到4.9g固体,重结晶得到2.9g 固体。收率为56.7%。所得化合物与实施例1一样。
[0033] 实施例3:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制备
[0034] 式a所示化合物5g(19.66mmol),加入250ml反应瓶中,加入乙酸乙酯100ml,搅拌溶解,于室温下滴加3.79g(39.32mmol)硫酸二甲酯,滴毕,升温至回流反应2h,TLC反应结束,抽滤,滤液减压蒸馏得到4.9g固体,重结晶得到3.0g 固体。收率为57.7%。所得化合物与实施例1一样。
[0035] 实施例4:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制备
[0036] 式a所示化合物5g(19.66mmol),加入250ml反应瓶中,加入二氯甲烷100ml,搅拌溶解,于室温下滴加3.79g(39.32mmol)碘甲烷,滴毕,升温至回流反应 4h,TLC反应结束,抽滤,滤液减压蒸馏得到4.9g固体,重结晶得到3.5g固体。收率为60.1%。所得化合物与实施例1一样。
[0037] 实施例5:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺的制备
[0038] 式a所示化合物5g(19.66mmol),加入250ml反应瓶中,加入正丙醇100ml,搅拌溶解,于室温下滴加2.74g(23.59mmol)碘甲烷,滴毕,升温至回流反应 2h,TLC反应结束,抽滤,滤液减压蒸馏得到4.9g固体,重结晶得到3.1g固体。收率为58.7%。所得化合物与实施例1一样。
[0039] 实施例6:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺相关质量标准[0040] 供试品溶液的配制:精密称取供试品,加乙腈溶解并制成每0.5mg/ml的奈帕芬胺溶液,作为供试品溶液。
[0041] 对照品溶液的配制:精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为自身对照溶液。精密量取杂质化合物,加乙腈溶解并制成每10μg/ml的杂质溶液,作为杂质对照品溶液。
[0042] 色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相为0.01mol/L甲酸铵水溶液:乙腈(65:35),流速为2.5ml/min,检测波长240nm,柱温30℃。理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000。取自身对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%~15%,再精密量取供试品溶液与自身对照溶液,杂质对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。采用外标法按峰面积计算,杂质不得高于0.1%。采用自身对照法按峰面积计算,其他最大单杂不得高于0.1%,总杂不得高于1.0%。
[0043] 实施例7:2‐(3‐苄基‐2‐(二甲基氨基)苯基)乙酰胺相关质量标准:
[0044] 供试品溶液的配制:精密称取供试品,加乙腈溶解并制成1mg/ml的奈帕芬胺溶液,作为供试品溶液。
[0045] 对照品溶液的配制:精密量取供试品溶液1.5ml,置100ml量瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为自身对照溶液。精密量取杂质化合物,加乙腈溶解并制成7μg/ml的溶液,作为杂质对照品溶液。
[0046] 色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相为0.015mol/L甲酸铵水溶液:乙腈(65:45),流速为1.5ml/min,检测波长245nm,柱温35℃。理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000。取自身对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%~15%,再精密量取供试品溶液与自身对照溶液,杂质对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。采用外标法按峰面积计算,杂质不得高于0.1%。采用自身对照法按峰面积计算,其他最大单杂不得高于0.1%,总杂不得高于1.0%。