一种卡博替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种卡博替尼的制备方法，以丙二酸二乙酯、4‑氟苯胺、4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉、4‑氨基苯酚和1,2‑二溴乙烷等为原料，经过五步反应得到目的产物卡博替尼。本发明操作简便、环境友好，综合收率为50％以上，较现有20％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

权利要求

1.一种卡博替尼的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

1)将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成；反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯；本步骤中：丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯，或甲苯和二甲苯的混合物；4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.1～1.2；

2)将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，反应液在0-

20℃下搅拌直到反应结束；反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，有机层合并干燥后旋干得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸；本步骤中：碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；

3)将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中，形成混合液；将4-氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中，在90-110℃下反应，反应完成后冷却到室温，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺；本步骤中：有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

4)将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、

1-羟基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有机溶剂，在20-40℃下搅拌过夜，然后将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌；用二氯甲烷萃取，将有机层合并旋干，制得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺；本步骤中：有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺；

5)将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸钾加入有机溶剂和1,2-二溴乙烷的混合液中，在35-45℃下搅拌直到反应完成，过滤旋干，粗品过洗脱柱得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，即卡博替尼；本步骤中：有机溶剂为N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，有机溶剂为二甲苯；4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.2。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，碱为氢氧化钠；有机溶剂为甲醇。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；碱为叔丁醇钾。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，有机溶剂为二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

说明书

一种卡博替尼的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡博替尼的制备方法。

背景技术

[0002] 卡博替尼由Exelixis公司研发，于2012年11月29日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病。卡博替尼是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

[0003] 卡博替尼，分子式为C28H24FN3O5，分子量为501.51,中文名称:N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺,英文名称为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide。

[0004] 如后续对比实施例所述，现有的合成工艺，四步反应的总收率仅有20％，第二步用到价格昂贵的1,1-环丙基二羧酸作为起始原料；第四步用到高压釜并在165℃下搅拌，反应危险而且操作复杂。整体上看现有合成工艺收率低，经济效益和环境影响都不佳。

发明内容

[0005] 针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的卡博替尼的制备方法。

[0006] 根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种卡博替尼的制备方法，包括如下步骤：

[0007] 第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

[0008] 将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成。反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

[0009] 本步骤中，丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是二甲苯。

[0010] 第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

[0011] 将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，搅拌直到反应结束。将反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，将有机层合并干燥后旋干，制得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。

[0012] 本步骤中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠。3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲醇。

[0013] 第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

[0014] 将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中，形成混合液。将4-氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中，加热直到反应完成后冷却到室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺。

[0015] 本步骤中，所述有机溶剂和4-氨基苯酚的有机溶液中的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺。碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选叔丁醇钾。

[0016] 第四步：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成。

[0017] 将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有机溶剂，搅拌过夜。将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌。用二氯甲烷萃取，将有机层合并旋干得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺。

[0018] 本步骤中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺，优选二氯甲烷。

[0019] 第五步：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺的合成。

[0020] 将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸钾加入有机溶剂和1,2-二溴乙烷的混合液中，在35-45℃下搅拌直到反应完成，过滤旋干，粗品过洗脱柱得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，即卡博替尼。

[0021] 本步骤中，有机溶剂为N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。

[0022] 随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：

[0023] 1)本发明的综合收率为50％以上，较现有20％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。

[0024] 2)本发明优化了制备工艺，避免了使用高压釜，极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，降低反应危险的同时，大大降低了生产成本。

[0025] 3)本发明选用了价格低廉的丙二酸二乙酯代替昂贵的1,1-环丙基二羧酸作为起始原料，降低了原料成本。

具体实施方式

[0026] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

[0027] 本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

[0028] 本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

[0029] 本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。

[0030] 实施例1

[0031] 第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

[0032] 将丙二酸二乙酯(0.3mol,48mL)的二甲苯(500ml)溶液加入4-氟苯胺(0.25mol，23ml)的二甲苯(200ml)溶液中，反应混合物回流1.5小时。点板监测反应完成，反应液冷却到室温，将正己烷(200ml)加入反应液中，过滤，滤渣用1000ml水洗，剩余物用乙醇重结晶得白色固体(51.23g，收率91％)。

[0033] 经检测，核磁谱数据如下，可以确定该固体为3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

[0034] 1H NMR(CDCl3)1.30(t,3H),3.48(s,2H),4.20(q,2H),7.03(t,2H),7.61(dd,2H),9.40(s,1H)

[0035] 第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

[0036] 将氢氧化钠溶液(1N，600ml)在0℃下加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(100g，0.444mol)的乙醇(700ml)中，反应液在0℃下搅拌1小时。反应液旋干乙醇并用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后用盐酸溶液(1N)调节水相的pH值到7，用乙酸乙酯(5*700ml)萃取，有机层合并干燥后旋干得黄色固体(83.16g，收率：95％)。

[0037] 经检测，核磁谱数据如下，可以确定该固体为3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。

[0038] 1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(br s,1H),10.3(br s,1H),7.59(m,2H),7.16(t,2H,J＝8.9Hz),3.34(s,2H)

[0039] 第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

[0040] 将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3g，157.8mmol)和叔丁醇钠(21.4g，224mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中。将4-氨基苯酚(20.67g，189.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(150ml)溶液加入上述反应液中，反应液在100℃下反应9小时后冷却到室温，然后倒入1600ml冰水中，加入100ml乙酸乙酯，过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(38.3g，收率：82.2％)。

[0041] 经检测，核磁谱数据如下，可以确定该固体为4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺。

[0042] NMR(400MHz,DMSO-i):δ3.92(s,3H),3.93(s,3H),5.16(s,2H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),6.65-6.68(m,2H),6.91-6.93(m,2H),7.36(s,1H),7.50(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,
1H).

[0043] 第四步：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成。

[0044] 将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(18.15g,92.04mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.18g,110.45mmol),1-羟基苯并三唑(14.92g,110.45mmol)和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(30g,101.2mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，反应液在20℃下搅拌过夜。反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2000ml)中并搅拌1小时。二氯甲烷(2*200ml)萃取，有机层合并旋干得固体(38.5g，收率：88％)。

[0045] 经检测，核磁谱数据如下，可以确定该固体为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺

[0046] 1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ3.47(s,2H),4.03(s,3H),4.03(s,3H),6.44(d,1H),7.00-7.05(m,2H),7.13-7.16(m,2H),7.39(s,1H),7.48-7.54(m,3H),7.63-7.68(m,2H),
8.44(d,1H)

[0047] 第五步：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺的合成。

[0048] 将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺(66.57g，0.14mol)和碳酸钾(53.9g，0.39mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500ml)和1,2-二溴乙烷(30.06g，0.16mol)的混合液中，反应在40℃下搅拌24小时，过滤旋干，粗品过洗脱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/4)得固体(58.2g，收率：83％)。

[0049] 经检测，核磁谱数据如下，可以确定该固体为N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，即卡博替尼。

[0050] 1H NMR(400MHz,DMSO):10.2(s，1m),10.05(s，1H)，8.4(s,1H),7.8(m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,1H),7.35(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,1H),4.0(d,6H),1.5(s,4H).

[0051] 经测算，本实施例中，五步反应的总收率为51.9％。

[0052] 实施例2

[0053] 第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

[0054] 将丙二酸二乙酯(0.3mol,48mL)的甲苯(500ml)溶液加入4-氟苯胺(0.25mol，23ml)的甲苯(200ml)溶液中，反应混合物回流1.5小时。点板监测反应完成，反应液冷却到室温，将正己烷(200ml)加入反应液中，过滤，滤渣用1000ml水洗，剩余物用乙醇重结晶得白色固体3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(52.1g，收率92.5％)。

[0055] 第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

[0056] 将氢氧化锂溶液(1N，600ml)在0℃下加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(100g，0.444mol)的甲醇(700ml)中，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液旋干甲醇并用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后用盐酸溶液(1N)调节水相的pH值到7，用乙酸乙酯(5*700ml)萃取，有机层合并干燥后旋干得黄色固体3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(82.5g，收率：94.2％)。

[0057] 第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

[0058] 将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3g，157.8mmol)和甲醇钠(12.1g，224mmol)加入二甲基亚砜(200ml)中。将4-氨基苯酚(20.67g，189.4mmol)的二甲基亚砜(150ml)溶液加入上述反应液中，反应液在90℃下反应9小时后冷却到室温，然后倒入1600ml冰水中，加入100ml乙酸乙酯，过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(39.1g，收率：83.6％)。

[0059] 第四步：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成。

[0060] 将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(18.15g,92.04mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.18g,110.45mmol),1-羟基苯并三唑(14.92g,110.45mmol)和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(30g,101.2mmol)溶于四氢呋喃(200ml)，反应液在30℃下搅拌过夜。反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2000ml)中并搅拌1小时。二氯甲烷(2*200ml)萃取，有机层合并旋干得固体N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺(37.8g，收率：86.2％)。

[0061] 第五步：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺的合成。

[0062] 将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N‘-(4-氟苯基)丙二酰胺(66.57g，0.14mol)和碳酸钾(53.9g，0.39mol)加入N-甲基乙酰胺(500ml)和1,2-二溴乙烷(30.06g，0.16mol)的混合液中，反应在35℃下搅拌24小时，过滤旋干，粗品过洗脱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/4)得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(59.6g，收率：84.8％)，即卡博替尼。

[0063] 经测算，本实施例中，五步反应的总收率为53.2％。

[0064] 实施例3

[0065] 第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

[0066] 将丙二酸二乙酯(0.275mol,44mL)的二甲苯(500ml)溶液加入4-氟苯胺(0.25mol，23ml)的二甲苯(200ml)溶液中，反应混合物回流1.5小时。点板监测反应完成，反应液冷却到室温，将正己烷(200ml)加入反应液中，过滤，滤渣用1000ml水洗，剩余物用乙醇重结晶得白色固体3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(52.9g，收率93.96％)。

[0067] 第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

[0068] 将氢氧化钾溶液(1N，600ml)在0℃下加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(100g，0.444mol)的四氢呋喃(700ml)中，反应液在10℃下搅拌1小时。反应液旋干四氢呋喃并用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后用盐酸溶液(1N)调节水相的pH值到7，用乙酸乙酯(5*700ml)萃取，有机层合并干燥后旋干得黄色固体3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(84.3g，收率：96.3％)。

[0069] 第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

[0070] 将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3g，157.8mmol)和碳酸铯(72.8g，224mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。将4-氨基苯酚(20.67g，189.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液加入上述反应液中，反应液在110℃下反应9小时后冷却到室温，然后倒入1600ml冰水中，加入100ml乙酸乙酯，过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(36.8g，收率：78.7％)。

[0071] 第四步：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成。

[0072] 将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(18.15g,92.04mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.18g,110.45mmol),1-羟基苯并三唑(14.92g,110.45mmol)和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺(30g,101.2mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(200ml)，反应液在40℃下搅拌过夜。反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2000ml)中并搅拌1小时。二氯甲烷(2*200ml)萃取，有机层合并旋干得固体N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺(39.3g，收率：89.7％)。

[0073] 第五步：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺的合成。

[0074] 将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺(66.57g，0.14mol)和碳酸钾(53.9g，0.39mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500ml)和1,2-二溴乙烷(30.06g，0.16mol)的混合液中，反应在45℃下搅拌24小时，过滤旋干，粗品过洗脱柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/4)得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(57.8g，收率：82.3％)，即卡博替尼。

[0075] 经测算，本实施例中，五步反应的总收率为52.5％。

[0076] 对比实施例

[0077] 文献WO2005030140A2中报道的的合成路线如下：

[0078] 第一步：6,7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯的合成。

[0079] 将N,N-二甲氨基吡啶(1.24g，10mmol)和2,6-二甲基吡啶(24ml，204mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液加入4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉(20.9g，102mmol)的二氯甲烷(1L)溶液中。三氟甲烷磺酰氯(14ml，132mmol)慢慢滴加到反应液中，滴加完后反应混合物在冰浴下搅拌2到3小时。LCMS显示反应完成后，反应混合物旋干，剩余的棕色固体中加入甲醇(250ml)中，并打浆30分钟加入1L水，过滤，滤渣水洗，滤渣干燥得浅棕色固体6,7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯(27g，收率：80％)。

[0080] 第二步：1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸的合成。

[0081] 将三乙胺(16.49g,0.163mol,1.0eq.)在氮气保护下加入到1,1-环丙基二羧酸(21.2g,0.163mol,1.0eq.)的四氢呋喃(200ml)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后氯化亚砜(19.39g，0.163mol，1.0eq.)慢慢滴加到到反应液中，反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。4-氟苯胺(19.92g，0.0179,0.179mol，1.1eq.)的四氢呋喃(100ml)溶液在氮气保护下慢慢滴加到上述反应液中，反应继续在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后用氢氧化钠水溶液(1N)洗，有机层旋干得一个褐色固体该褐色固体用少量冷的乙酸乙酯洗后过滤，干燥得一个白色固体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(23.71g，收率65.18％)。

[0082] 第三步：N-(4-氟苯基)-N'-(4-羟基苯基)-环丙烷-1,1-二甲酰胺的合成。

[0083] 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.15g,26.9mmol)加入4-氨基苯酚(2.93g,26.9mmol)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(5.00g,22.4mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中。反应搅拌直到反应完成，混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并搅拌1小时。过滤，滤渣依次用水(50ml)和氯仿(50ml)洗涤，干燥得N-(4-氟苯基)-N'-(4-羟基苯基)-环丙烷-1,1-二甲酰胺(6.22g，收率：88％)。

[0084] 第四步：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺的合成。

[0085] 将6,7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯(5g,14.8mmol)的加入到N-(4-氟苯基)-N'-(4-羟基苯基)-环丙烷-1,1-二甲酰胺(6.98g，22.2mmol)的2,6-二甲基吡啶(50ml)溶液。反应混合物在闷罐中在165℃下搅拌18小时。反应混合物减压旋干，剩余固体溶于二氯甲烷(250ml)中，用氢氧化钠(1N)水溶液洗两次。粗品过柱得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(3.2g，收率：44％)，即卡博替尼。

[0086] 经测算，四步反应的总收率为20.2％。