扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制备方法

摘要

本发明涉及一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物的制备方法和扎那米韦的制备方法。本发明扎那米韦的制备方法是以唾液酸为原料，经过基团保护，环化生成环合物，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物，再脱去羟基保护剂乙酸酯，和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦。其中，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物是扎那米韦制备中的重大实质性突破，大幅缩短了合成步骤，简化了工艺操作。本发明用廉价的金属氨基物替代昂贵的三甲基叠氮硅开环，不仅降低了成本，也确保了生产工艺的安全性。本发明扎那米韦的制备方法总质量收率可达50％以上，比现有技术有大幅提高。

权利要求

1.一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物(式II)的制备方法，包括：用金属氨基物与环合物(式III)反应，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；其中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

2.如权利要求1的方法，包括：向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)。

3.如据权利要求1或2的方法，其中，环合物(式III)与金属氨基物的质量比是1：0.05-

0.5。

4.一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：用权利要求1-3中任一的方法制备乙酰化保护的氨基化合物(式II)，将制得的乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，再与脒基吡唑反应，得到扎那米韦(式I)其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

5.一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：

(a)唾液酸(式V)经过对羟基和羧基的基团保护，生成带保护基的唾液酸(式IV)；

(b)带保护基的唾液酸(式IV)进行环化反应，生成环合物(式III)；

(c)环合物(式III)与金属氨基物反应，生成乙酰化保护的氨基化合物(式II)，其中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(d)乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，生成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(e)2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)和脒基吡唑盐酸盐反应，得到扎那米韦(式I)

6.如权利要求5的方法，包括：

(a)将唾液酸(式V)，甲醇，强酸型离子交换树脂，在室温下搅拌10-20小时，至反应液呈溶解澄清的溶液，过滤掉树脂，浓缩甲醇至干；加入吡啶，对二甲氨基吡啶，冰水冷却下加入醋酐，室温搅拌10-16小时，浓缩吡啶至干；用乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到带保护基的唾液酸(式IV)；

(b)向带保护基的唾液酸(式IV)的乙酸乙酯溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，在

40-50℃反应5-6小时；加水淬灭反应；搅拌，分去水层，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到环合物(式III)；

(c)向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；

(d)将乙酰化保护的氨基化合物(式II)，加入到适量水中，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，控制反应终点的pH值为10-11，加入酸性离子交换树脂调pH为4-5，浓缩水至干，加入异丙醇重结晶，过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

(e)将2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)，加入到适量水中，加入碳酸钠，然后加入脒基吡唑盐酸盐，在30-40℃下反应6-8小时；浓缩掉部分水，加入异丙醇，搅拌，析出固体粉末，过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品，再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦。

7.如权利要求6的方法，其中，步骤(a)中，唾液酸(式V)与甲醇、强酸型离子交换树脂的质量比是1：8-12：0.01-0.1；唾液酸(式V)与吡啶、对二甲氨基吡啶的质量比是1：8-12：

0.01-0.05；唾液酸(式V)与醋酐的质量比是1：1-3。

8.如权利要求6的方法，其中，步骤(b)中，带保护基的唾液酸(式IV)与乙酸乙酯的质量比是1：2-8；带保护基的唾液酸(式IV)与三氟甲磺酸三甲基硅酯的质量比是1：0.4-0.8。

9.如权利要求5或6的方法，其中，步骤(c)中，环合物(式III)与金属氨基物的质量比是

1：0.05-0.5。

10.如权利要求6的方法，其中，2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与碳酸钠的质量比是1：1-1.5；2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与脒基吡唑盐酸盐的质量比是1：0.5-0.6。

说明书

扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种扎那米韦中间体的新制备方法，本发明还涉及一种扎那米韦的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

[0002] 扎那米韦(Zanamivir)是基于药物设计合成出来的第一类神经氨酸酶抑制剂，它和奥可他韦(Osel tamivir)是目前市面上为数不多的两种被批准用于治疗甲型和乙型流感病毒的药物。

[0003] 扎那米韦于1989年被澳大利亚比奥塔(Biota)的科学家发现，于1990年授权给葛兰素史克公司用于临床治疗。1999年获得FDA批准并于美国上市，在中国销售的吸入剂商品名为乐感清。

[0004] 扎那米韦，化学名称(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸，化学结构式如下：

[0005]

[0006] 扎那米韦有多种合成方法。由于唾液酸(N-乙酰神经氨酸)采用发酵或者酶合成的方法产业化成功后，因唾液酸价格比较低，以唾液酸为起始原料合成扎那米韦成为一种经济实用的生产方法。

[0007] ZL96107757.3号专利是扎那米韦的原研公司：澳大利亚比奥塔科学管理有限司(BIOTA SCIENT MANAGEMENT(AU))在中国申请的专利并已获得授权。该专利保护了扎那米韦化合物及其衍生物；也保护了这些物质的抗病毒应用，特别是用于治疗流感的用途；并且还保护了扎那米韦的合成方法。该专利合成扎那米韦的路线，就是葛兰素史克公司合成扎那米韦的生产路线，具体合成路线如下：

[0008]

[0009] ZL96107757.3号专利以唾液酸(V)为原料，经两步合成，得到带保护基的唾液酸(IV)；然后生成环合物(III)；再利用昂贵的三甲基叠氮硅等叠氮化物开环来引入所需的氮原子，形成叠氮化合物(IIa)；经还原，得到保护的氨基物(IIb)；去羧基保护基甲酯，得到化合物(II)；然后去羟基保护，得到化合物(Ia)；最后和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦化合物(I)。然而，该方法不容易产业化，原因是从环合物(III)到(II)的过程中采用了叠氮化物，三甲基叠氮硅价格昂贵，加大了生产成本，而且叠氮化物和中间体存在的爆炸危险，给大规模工业生产带来了极大的危险性。另外，该专利按照唾液酸计算，总质量收率只有20％以下，产率非常低。

[0010] CN101704851A涉及一种抗高致病性禽流感化合物扎那米韦中间体(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸甲酯)的制备方法，然而仅仅优化了唾液酸(V)的甲酯保护这一步，而在专利ZL96107757.3的基础上并没有实质性的进步。

[0011] CN102464640A在ZL96107757.3号专利的基础上做了一定的改进，即保护的氨基物(IIb)至扎那米韦(I)的工艺改进。ZL96107757.3号专利是在最后一步上呱基，而CN102464640A是先将保护的氨基物(IIb)中的氨基与脒基吡唑反应转化为胍基，然后酯基水解，脱保护基，制备得到扎那米韦。该方法在前面上呱基，不符合原子经济学，因为脒基吡唑价格昂贵，在前面上呱基，脒基吡唑用量必然多于后面上呱基的用量，因此该方法的成本必然会升高。

[0012] 因此，寻求一种既安全、又成本低、产率高的扎那米韦制备方法，是扎那米韦工业制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

[0013] 本发明的目的是提供一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物(式II)的新合成方法，以及扎那米韦(式I)的新合成方法，该方法缩短了合成步骤，降低了生产成本和生产危险性，大幅提高了产率。

[0014] 本发明提供了一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物(式II)：(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(1R,2R)-1,2,3-(三乙酰氧基)丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸盐的制备方法，包括：用金属氨基物与环合物(式III)：(3aR,4R,7aR)-2-甲基-4-[(1S,
2R)-1,2,3-(三乙酰氧基)丙基-4,7a-二氢-3aH-吡喃[3,4,d]噁唑-6-羧酸甲酯反应，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)

[0015]

[0016] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca。

[0017] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)。

[0018] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种。

[0019] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，环合物(式III)与金属氨基物的质量比是1：0.05-0.5。

[0020] 本发明还提供了一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：用上述方法制备乙酰化保护的氨基化合物(式II)，将制得的乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，再与脒基吡唑反应，得到扎那米韦(式I)

[0021]

[0022] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca。

[0023] 本发明还提供了一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：

[0024]

[0025] (a)唾液酸(式V)经过对羟基和羧基的基团保护，生成带保护基的唾液酸(式IV)；

[0026]

[0027] (b)带保护基的唾液酸(式IV)进行环化反应，生成环合物(式III)；

[0028]

[0029] (c)环合物(式III)与金属氨基物反应，生成乙酰化保护的氨基化合物(式II)；

[0030]

[0031] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca

[0032] (d)乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，生成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

[0033]

[0034] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca

[0035] (e)2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)和脒基吡唑反应，得到扎那米韦(式I)

[0036]

[0037] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：

[0038] (a)将唾液酸(式V)，甲醇，强酸型离子交换树脂，在室温下搅拌10-20小时，至反应液呈溶解澄清的溶液，过滤掉树脂，浓缩甲醇至干；加入吡啶，对二甲氨基吡啶，冰水冷却下加入醋酐，室温搅拌10-16小时，浓缩吡啶至干；用乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到带保护基的唾液酸(式IV)；

[0039] (b)向带保护基的唾液酸(式IV)的乙酸乙酯溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，在40-50℃反应5-6小时；加水淬灭反应；搅拌，分去水层，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到环合物(式III)；

[0040] (c)向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；

[0041] (d)将乙酰化保护的氨基化合物(式II)，加入到适量水中，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，控制反应终点的PH值为10-11，加入酸性离子交换树脂调PH为4-5，浓缩水至干，加入异丙醇重结晶，过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

[0042] (e)将2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)，加入到适量水中，加入碳酸钠，然后加入脒基吡唑盐酸盐，在30-40℃下反应6-8小时；浓缩掉部分水，加入异丙醇，搅拌，析出固体粉末，过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品，再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦。

[0043] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，步骤(a)中，唾液酸(式V)与甲醇、强酸型离子交换树脂的质量比是1：8-12：0.01-0.1；唾液酸(式V)与吡啶、对二甲氨基吡啶的质量比是1：8-12：0.01-0.05；唾液酸(式V)与醋酐的质量比是1：1-3。

[0044] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，步骤(b)中，带保护基的唾液酸(式IV)与乙酸乙酯的质量比是1：2-8；带保护基的唾液酸(式IV)与三氟甲磺酸三甲基硅酯的质量比是1：0.4-0.8。

[0045] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，步骤(c)中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种；环合物(式III)与金属氨基物的质量比是1：0.05-0.5。

[0046] 根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与碳酸钠的质量比是1：1-1.5；2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与脒基吡唑盐酸盐的质量比是1：0.5-0.6。

[0047] 本发明的有益效果主要体现在：

[0048] 1.本发明在扎那米韦制备过程中取得了突破性进展，由中间体环合物(式III)到另一中间体乙酰化保护的氨基化合物(式II)实现一步合成，与现有技术葛兰素史克公司由环合物(III)—(IIa)—(IIb)—(II)三步合成的生产路线相比，大幅缩短了合成步骤，简化了工艺操作，为扎那米韦制备方法做出了实质性的重大改进。

[0049] 2.本发明用廉价的金属氨基物替代价格昂贵且危险的三甲基叠氮硅等叠氮化物，使环合物(式III)开环，一步合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)，不仅大幅降低了生产成本，而且避免了原料三甲基叠氮硅以及生成的叠氮物易爆炸的危险，确保了生产工艺的安全性。

[0050] 3.与葛兰素史克公司八步合成扎那米韦最终只有不到20％的总质量收率相比(按照唾液酸计算)，本发明的扎那米韦制备方法大幅提高了收率，总质量收率达50％以上。

[0051] 4.本发明的扎那米韦制备方法具有明显的成本优势和绿色合成优势，生产工艺更简单，操作更方便，尤其适合大规模工业化生产。

具体实施方式

[0052] 下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。

[0053] 本发明在扎那米韦制备过程中取得重大突破，在ZL96107757.3号专利的基础上做出了实质性的改进，将现有技术由环合物(III)—(IIa)—(IIb)—(II)的三步合成路线直接由(III)—(II)一步合成代替，具体是用金属氨基物处理环合物(式III)一步得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)，反应方程式如下：

[0054]

[0055] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca。

[0056] 本发明提供了一种扎那米韦(式I)的制备方法，以唾液酸，即N-乙酰神经氨酸(式V)为原料，经过对羟基和羧基的基团保护，得到带保护基的唾液酸(式IV)；再进行环化反应，生成环合物(式III)；用金属氨基物处理环合物(式III)，直接一步得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；再脱去羟基保护剂乙酸酯，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；最后与脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦(式I)。具体合成路线如下：

[0057]

[0058] 其中，式II中的M表示Na，K或Ca。

[0059] 下面详细介绍本发明的扎那米韦制备方法：

[0060] (一)合成带保护基的唾液酸(式IV)

[0061] 唾液酸(式V)经过对羟基和羧基的基团保护，合成带保护基的唾液酸(式IV)。

[0062] 将唾液酸(式V)，甲醇，强酸型离子交换树脂，在室温下搅拌10-20小时，至反应液呈溶解澄清的溶液；过滤掉树脂，浓缩甲醇至干；加入吡啶，对二甲氨基吡啶(DMAP)，冰水冷却下加入醋酐，室温搅拌10-16小时，浓缩吡啶至干；用乙酸乙酯溶解，再用水洗涤多次，浓缩乙酸乙酯至干，得到带保护基的唾液酸(式IV)。该步收率约98％。

[0063] 其中，唾液酸(式V)与甲醇、强酸型离子交换树脂的质量比可以是1：8-12：0.01-0.1。

[0064] 唾液酸(式V)与吡啶、对二甲氨基吡啶(DMAP)的质量比可以是1：8-12：0.01-0.05。

[0065] 唾液酸(式V)与醋酐的质量比可以是1：1-3。

[0066] (二)合成环合物(式III)

[0067] 带保护基的唾液酸(式IV)进行环化反应，合成环合物(式III)。

[0068] 向带保护基的唾液酸(式IV)的乙酸乙酯溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTS)，在40-50℃反应5-6小时；加水淬灭反应；搅拌30分钟左右，分去水层，加入水再洗涤一次；浓缩乙酸乙酯至干，得到环合物(式III)。该步收率约90％。

[0069] 其中，带保护基的唾液酸(式IV)与乙酸乙酯的质量比可以是1：2-8。

[0070] 带保护基的唾液酸(式IV)与三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTS)的质量比可以是1：0.4-0.8。

[0071] 淬灭加入的水量以带保护基的唾液酸(式IV)质量的0.5-1倍为宜。

[0072] (三)合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)

[0073] 用金属氨基物处理环合物(式III)，合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)。

[0074] 向环合物(式III)中加入无水四氢呋喃或甲苯等有机溶剂，缓慢加入金属氨基物，搅拌，加热，在有机溶剂的回流温度下反应6-8小时；加水淬灭反应；浓缩，加入溶剂如乙酸乙酯溶解，用水洗涤多次，浓缩溶剂至干；用醇如异丙醇等重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)。该步收率约95％

[0075] 其中，金属氨基物通常是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种。环合物(式III)与金属氨基物的质量比可以是1：0.05-0.5。

[0076] 溶解环合物(式III)的有机溶剂的量可以是环合物(式III)质量的2-10倍。

[0077] 淬灭加入的水量以环合物(式III)质量的0.5-1倍为宜。

[0078] 重结晶用的异丙醇通常是环合物(式III)质量的4-6倍。

[0079] (四)合成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)

[0080] 乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，合成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)。

[0081] 将乙酰化保护的氨基化合物(式II)加入到适量水中，滴加浓度约10wt％的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，控制反应终点的PH值为10-11；加入酸性离子交换树脂调PH为4-5；浓缩水至干，加入异丙醇重结晶；过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)。该步收率约85％。

[0082] 其中，重结晶用的异丙醇可以是乙酰化保护的氨基化合物(式II)质量的5-7倍。

[0083] (五)合成扎那米韦(式I)

[0084] 2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与脒基吡唑反应上呱基，合成扎那米韦(式I)。

[0085] 将2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)加入到适量水中，加入碳酸钠，然后加入脒基吡唑盐酸盐；在30-40℃下反应6-8小时；浓缩掉一半水左右，加入异丙醇(约为2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸质量的10倍左右)，搅拌，析出固体粉末；过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品，再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦(式I)。该步收率约70-80％。

[0086] 其中，2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与碳酸钠的质量比可以是1：1-1.5。

[0087] 2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)与脒基吡唑盐酸盐的质量比可以是1：0.5-0.6。

[0088] 上述方法制备的扎那米韦，经检测，产品纯度大于99.0％，单一杂质小于0.1％，符合药用级要求。以上五步的总质量收率可达到50％以上。

[0089] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。

[0090] 上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

[0091] 上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到或用已知的常规方法制备。

[0092] 实施例1

[0093] 合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)

[0094] 环合物(式III)120g，加入1200g无水四氢呋喃，缓慢加入20g氨基钾。搅拌，加热，在四氢呋喃回流温度下反应7小时。加入80g水淬灭反应。浓缩，加入乙酸乙酯溶解，每次用300g水洗涤三次，浓缩乙酸乙酯至干。用550g异丙醇重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)123g。收率：93.1％。

[0095] 实施例2

[0096] (一)合成带保护基的唾液酸(式IV)

[0097] 唾液酸(式V)100g，甲醇1000g，强酸型离子交换树脂5g；室温下搅拌12小时，反应液呈溶解澄清的溶液。HPLC检测，唾液酸归一法含量为1.2％。过滤，滤液浓缩甲醇至干，得到甲酯唾液酸。

[0098] 加入吡啶1000g，对二甲氨基吡啶(DMAP)3g，冰水冷却下加入醋酐250g。室温搅拌15小时。HPLC检测，甲酯唾液酸归一法含量为0.3％。浓缩吡啶至干。用1000g乙酸乙酯溶解，每次用300g水洗涤三次，浓缩乙酸乙酯至干。得到带保护基的唾液酸(式IV)169g。收率：
97.9％。

[0099] (二)合成环合物(式III)

[0100] 带保护基的唾液酸(式IV)169g，乙酸乙酯1000g，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTS)80g，45℃反应6小时。加入85g水淬灭反应。搅拌30分钟，分去水层，加入500g水再洗涤一次。浓缩乙酸乙酯至干。得到环合物(式III)117g。收率89.3％。

[0101] (三)合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)

[0102] 环合物(式III)117g，加入1170g无水四氢呋喃，缓慢加入15g氨基钠。搅拌，加热，在四氢呋喃回流温度下反应6小时。加入80g水淬灭反应。浓缩，加入乙酸乙酯溶解，每次用300g水洗涤三次，浓缩乙酸乙酯至干。用585g异丙醇重结晶，过滤，烘干。得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)118g。收率：95.2％。

[0103] (四)合成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)

[0104] 乙酰化保护的氨基化合物(式II)118g，加入到1180g水中，滴加10wt％氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，边反应边检测反应液的PH值，控制反应终点的PH值为10-11。加入酸性离子交换树脂调PH为4-5。浓缩水至干，加入710g异丙醇重结晶。过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)66g。收率：84.5％

[0105] (五)合成扎那米韦(式I)

[0106] 2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)66g，加入到660g水中，加入碳酸钠66g，然后加入脒基吡唑盐酸盐36g。在35℃下反应7小时。浓缩掉330g水，加入660g异丙醇，搅拌，析出固体粉末。过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品67g。再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦(式I)55g。收率：72.8％

[0107] HPLC分析，制备得到的扎那米韦纯度大于99.2％，单一杂质小于0.1％。按照起始原料唾液酸计算，扎那米韦总的质量收率为55％。

[0108] 实施例3

[0109] (一)合成带保护基的唾液酸(式IV)

[0110] 在30L玻璃反应釜中，加入唾液酸(式V)2kg，甲醇20kg，强酸型离子交换树脂100g；室温下搅拌10小时，反应液呈溶解澄清的溶液。HPLC检测，唾液酸归一法含量为1.0％。过滤，滤液转移至30L玻璃反应釜，浓缩甲醇至干,得到甲酯唾液酸。

[0111] 加入吡啶20kg，对二甲氨基吡啶(DMAP)80g，冰水冷却下加入醋酐5kg。室温搅拌15小时。HPLC检测，甲酯唾液酸归一法含量为0.3％。浓缩吡啶至干。加入20kg乙酸乙酯溶解，每次用6L水洗涤三次，浓缩乙酸乙酯至干。得到带保护基的唾液酸(式IV)3.4kg。收率：98.6％。

[0112] (二)合成环合物(式III)

[0113] 在30L玻璃反应釜中，加入带保护基的唾液酸(式IV)3.4kg，乙酸乙酯20kg，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTS)1.6kg，40℃反应5小时。加入1.8kg水淬灭反应。搅拌30分钟，分去水层，加入5kg水再洗涤一次。浓缩乙酸乙酯至干。得到环合物(式III)2.4kg。收率90.1％。

[0114] (三)合成乙酰化保护的氨基化合物(式II)

[0115] 在30L玻璃反应釜中，加入环合物(式III)2.4kg，加入20kg无水四氢呋喃，缓慢加入150g氨基钙。搅拌，加热，在四氢呋喃回流温度下反应8小时。加入1.7kg水淬灭反应。浓缩，加入20kg乙酸乙酯溶解，每次用6kg水洗涤三次，浓缩乙酸乙酯至干。用10kg异丙醇重结晶，过滤，烘干。得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)2.4kg。收率：94.5％。

[0116] (四)合成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)

[0117] 在30L玻璃反应釜中，加入乙酰化保护的氨基化合物(式II)2.4kg，加入20kg水，滴加10wt％氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，边反应边检测反应液的PH值，控制反应终点的PH值为10-11。加入酸性离子交换树脂调PH为4-5。浓缩水至干，加入12kg异丙醇重结晶。过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)1.4kg。收率：86.3％

[0118] (五)扎那米韦

[0119] 在30L玻璃反应釜中，加入2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)1.4kg，加入到15kg水，加入碳酸钠1.3kg，然后加入脒基吡唑盐酸盐800g。在40℃下反应6小时。浓缩掉8kg水，加入13kg异丙醇，搅拌，析出固体粉末。过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品67g。再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦(式I)1.2kg。收率：74.9％

[0120] HPLC分析，制备得到的扎那米韦纯度为99.6％，单一杂质小于0.1％。按照起始原料唾液酸计算，扎那米韦总的质量收率为60％。

[0121] 以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。