二氢异黄连碱及其抗溃疡性结肠炎的用途

摘要

本发明涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为原料经衍生化反应获得的新的原小檗碱类生物碱或其生理上可接受的盐、其制备方法及其药物用途；并同时涉及以原小檗碱类生物碱季铵盐为原料获得的6个已知的原小檗碱类生物碱衍生物的抗溃疡性结肠炎的药物用途。所述原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐在活性测试实验中分别显示出显著的或一定的抗溃疡性结肠炎活性，部分化合物的活性明显高于底物，并显著高于阳性药物，能用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物。

权利要求

1.如式2所示的原小檗碱生物碱衍生物及其药学上可接受的盐：

2.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐和常用的药用载体。

3.权利要求1中的化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。

说明书

二氢异黄连碱及其抗溃疡性结肠炎的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为底物经多种衍生化反应获得的新的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐、其制备方法及其抗溃疡性结肠炎的药物用途。并同时涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为底物经多种衍生化反应获得的已知的原小檗碱类生物碱衍生物的抗溃疡性结肠炎的药物用途。具体原小檗碱生物碱衍生物类或其生理上可接受的盐包括二氢黄连碱、二氢异黄连碱、二氢小檗碱、二氢巴马汀、13-甲基二氢黄连碱、(±)-8-氰基二氢黄连碱、(±)-8-氰基二氢异黄连碱、8-氧化二氢黄连碱、8-氧化二氢异黄连碱、(±)-8-甲基酮基取代二氢黄连碱类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代黄连碱季铵盐类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代小檗碱季铵盐类。属创新药物研究技术领域。

背景技术

[0002] 炎性肠道疾病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因和发病机制尚未完全明确的慢性炎性疾病。目前临床上较常见的炎性肠道疾病包括克隆氏病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC，又称慢性非特异性溃疡性结肠炎),都被报道具有发病率高、病程长、病情反复发作等特点。随着近年来人们对该病的认识及医学诊断手段的提高，据统计临床上大约有5％-7％的UC病人会出现恶性变，最终发展为溃疡性结肠炎癌性变，可出现肠道腺体重度发育不良和结、直肠的肿瘤；病理上以未分化型为主，恶性程度高，预后差。目前对溃疡性结肠炎尚未有根治方法，即便是在达到显效的治疗方面，也缺少药物和其它疗法，是一种难治性肠道疾病。该病已成为严重威胁易患人体生存的恶性疾病。(目前临床上用于抗UC治疗仅有美沙拉嗪(如：SASP等)、免疫抑制剂和激素等少数几类药物。它们虽具有一定疗效，但仍有经常复发的可能，并各自存在较严重的不良反应。)

[0003] 溃疡性结肠炎的病变主要限于结肠的粘膜层，且以溃疡为主，以反复发作的和严重的胃肠道炎症为特征，多累及直肠和远端结肠，但可向近端扩展，以至遍及整个结肠。中国炎症性肠病协作组报道我国UC粗略发病率为11.62/10万，住院UC患者以轻度(35.4％)和中度(42.9％)为主。在西方国家患病率为每年79～268/10万，在亚洲20世纪后期日本和新加坡分别为7.8～18.1/10万和8.6/10万。近年来，溃疡性结肠炎在我国具有逐渐上升的趋势(或与人们对该病的认识及临床诊断手段的提高有关)。不但给人们造成精神和肉体上的痛苦,而且还会给个人带来沉重的经济负担。

[0004] 溃疡性结肠炎病变早期可有粘膜弥漫性炎症，可见水肿、充血与灶性出血。粘膜面呈弥漫性细颗粒状，组织变脆，触之易出血。粘膜及粘膜下层有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性及中性粒细胞浸润。以后随肠腺隐窝底部聚集大量中性粒细胞，即形成小的隐窝脓肿。当隐窝脓肿融合、溃破，粘膜随即出现广泛的浅小不规则溃疡。这些溃疡可沿结肠纵轴发展，逐渐融合成不规则的大片溃疡。结肠炎在反复发作的慢性过程中，大量新生肉芽组织增生，常出现炎性息肉。粘膜因不断破坏和修复，其正常结构丧失，纤维组织增加，出现有腺体的变性、排列紊乱、数目减少等萎缩性改变。由于溃疡愈合而疤痕形成，粘膜肌层与肌层肥厚，使结肠变形缩短、结肠袋消失，甚至肠腔变窄，造成结肠器质性和功能性的变化，严重影响人体的健康。

[0005] 新近的研究发现，包括克隆氏病和溃疡性结肠炎在内的慢性肠道炎性疾病的发生和发展与肠道上皮细胞微环境自稳态功能的失衡密切相关。肠上皮细胞的自稳态功能发生紊乱后，可促发细胞内非可控性内质网应激(unresolving ER stress)反应的发生，从而使肠上皮细胞发生广泛而持续存在的内质网损伤，细胞通常会出现“程序性死亡”，即细胞凋亡。有研究报道：肠道上皮细胞内的非可控性内质网应激反应和炎性肠道疾病的发生和发展有着密切联系，尤其是内质网应激反应相关的下游关键转录因子X-box-binding protein 1(xbp1)基因的功能异常在炎性肠道疾病的发病中起到重要作用。

[0006] 通常情况下，转录因子xbp1对于内质网的扩张、具有分泌功能腺上皮细胞(如：浆细胞，胰岛细胞、唾液腺细胞)的发育以及上皮细胞对炎性刺激等环境的适应都起到很重要的作用。在体内几乎所有的细胞类型中，xbp1可直接通过对一组核心基因进行转录调控而在内质网基本功能的维持上起重要作用。Kaser的研究小组2008年通过首次建立肠上皮细胞XBP1基因缺陷的基因敲除小鼠模型(XBP1-/-)，发现xbp1基因敲除后的动物不但会出现Paneth细胞缺乏和杯状细胞表型明显改变的特点，并且在回肠还可表现出自发性的炎症改变；同时，研究者在此基础上进一步发现XBP1基因的有义突变体也与炎性肠道疾病的发生和发展密切相关。以上实验结果说明，xbp1基因对于肠上皮细胞的自稳态的维持及抵抗ER应激所诱发的肠上皮细胞的凋亡具有重要作用。同样，在临床研究中通过SNPs技术发现，患有炎性肠道疾病的病人通常在xbp1基因的编码区会出现某些变异，从而使病人对炎性肠道疾病的诱发因素愈发敏感。综上所述，从临床遗传学研究资料到实验室的研究证据都提示我们：xbp1基因在肠道上皮细胞的自稳态调节中起到非常重要的作用，其表达的缺失或下调会增加机体对IBD诱发因素的敏感性，促进IBD的发生和加重IBD病情的发展。

[0007] 目前有关炎性肠道疾病药物研发中以xbp1作为药物作用靶点的小分子化学合成药物或是天然药物单体均未见报道。基于以上从实验室到临床的研究结果，即将xbp1基因的缺失和表达异常同IBD发病升高紧密联系在一起的研究线索，我们预见性地推测xbp1可能成为治疗IBD潜在的、新的药物作用靶点。因此本研究的目的企在通过建立以xbp1基因为作用靶点的体外药物筛选模型，结合双荧光素酶报告基因、实时定量聚合酶链式反应(PCR)及蛋白质印迹(Western Blot)法等细胞和分子生物学研究手段，拟从xbp1的基因转录调控、mRNA表达及蛋白合成等不同层面寻找并发现xbp1的选择性激动剂，并为抗炎性肠道疾病药物的发现及高通量筛选提供可靠、准确及有效的方法。

[0008] 本发明通过对多种原小檗碱类生物碱季铵盐进行结构修饰，得到了一些原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐，其重要特征在于，通过分子和动物水平的药效学实验，证实了这些原小檗碱类生物碱衍生物显示出一定的或显著的抗溃疡性结肠炎活性，部分化合物的活性明显高于底物，并显著高于阳性药物；特别是上述化合物1、2和7，体外分子水平试验结果均具有显著的xbp1基因转录激活效应，其EC50值分别为：2.29×10-9(mol/L)，7.06×10-9(mol/L)和2.21×10-7(mol/L)。动物体内试验表明：化合物7(500mg/kg)对UC动物模型肠道炎症疾病指数(含精神状态、体重下降、血便、大便性状等方面评估指标)的抑制率可达64％；化合物1(300mg/kg)和2(300mg/kg)的抑制率则分别高达69％和80％，而阳性药美沙拉嗪(SASP)(300mg/kg)的抑制率仅为32％。另外，组织病理检测结果表明：化合物7(500mg/kg)高剂量组对结肠炎性病变有明显的改善，肠上皮细胞排列完整，其细胞极性排列甚至可恢复接近正常生理状态。因此，不同动物种类、不同发病机制的动物体内试验结果均表明，本发明获得的原小檗碱类生物碱衍生物的体内活性，明显好于目前抗UC临床常用治疗药物SASP，是在治疗溃疡性结肠炎方面极具有药用价值的化合物。此外，与底物比较，这些原小檗碱类生物碱衍生物的溶解性能均增强，使它们在底物不易溶解的一些溶剂中均较易溶解或溶解性得到明显改善。

发明内容

[0009] 本发明解决的技术问题是提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物，即通式I-Ⅷ所示的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐。

[0010] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

[0011] 本发明第一方面提供了一种通式I-Ⅷ所示的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐。

[0012] 本发明第二方面提供了通式I-Ⅷ所示的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐的制备方法。

[0013] 本发明第三方面提供了通式I-Ⅷ所示的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物。

[0014] 本发明第四方面提供了通式I-Ⅷ所示的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐的治疗肿瘤的用途。

[0015] 如通式Ⅰ所示的原小檗碱生物碱衍生物类及其药学上可接收的盐，包括二氢黄连碱、二氢小檗碱、二氢巴马汀、8-氧化二氢黄连碱、8-氧化二氢异黄连碱：

[0016]

[0017] 其中， 代表双键或单键；

[0018] R2、R3各自独立地选自OCH3或R2、R3连接成为OCH2O；

[0019] 当 为单键时，R8选自H；当 为双键时，R8选自O；

[0020] R9、R10各自独立地选自OCH3并且R11选自H，或R9、R10连接成为OCH2O并且R11选自H，或R10、R11连接成为OCH2O并且R9选自H。

[0021] 通式Ⅱ所示的13-取代二氢黄连碱类：

[0022]

[0023] 其中，R13选自H，或R13选自脂肪烃基，并且R13脂肪烃基通式为CnH2n+1或CmH2m-1，n选自1-20的整数，m选自1-20的整数；

[0024] 或R13选自NHR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0025] 或R13选自OR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0026] 或R13选自COOR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0027] 或R13选自卤素，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基，C1-C20的烷酰氧基；

[0028] 上述脂肪烃基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基、C1-C20的烷酰氧基中的烷基是直链或支链。

[0029] 通式Ⅲ所示的二氢异黄连碱和13-取代二氢异黄连碱类：

[0030]

[0031] 其中，R13选自H；或R13选自脂肪烃基，并且R13脂肪烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数，

[0032] 或R13脂肪烃基通式为CmH2m-1，m选自2-20的整数；

[0033] 或R13选自OR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0034] 或R13选自CH2NHR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0035] 或R13选自CH2OR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0036] 或R13选自CH2COOR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数；

[0037] 或R13选自CH2R13'并且R13'选自卤素，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基，C1-C20的烷酰氧基；

[0038] 上述脂肪烃基，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基，C1-C20的烷酰氧基中的烷基是直链或支链。

[0039] 如通式Ⅳ所示的8-取代二氢黄连碱类，8-取代二氢异黄连碱类：

[0040]

[0041] 其中，R8选自CN；

[0042] 或R8选自CH2NHR8'并且R8'选自H或苄基或烃基，并且R8'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数，

[0043] 或R8'烃基通式为CmH2m-1，m选自2-20的整数；或R8选自COOR8'并且R8'选自H或苄基或烃基，并且R8'烃基通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数，或R8'烃基通式为CmH2m-1，m选自2-20的整数。

[0044] R9、R10连接成为OCH2O并且R11选自H，或R10、R11连接成为OCH2O并且R9选自H。

[0045] 如通式Ⅴ式所示的(±)-8-甲基酮基取代二氢黄连碱类：

[0046]

[0047] 其中，

[0048] R8'选自脂肪烃基，通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数，

[0049] 或R8'选自脂肪烃基通式为CmH2m-1，m选自2-20的整数；

[0050] 或R8'选自羟基、氨基、卤素、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷硫基；上述C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基中的烷基是直链或支链。

[0051] 如通式Ⅵ式所示的(±)-8-甲基酮基取代二氢黄连碱类：

[0052]

[0053] 其中，R8'选自H、羟基、氨基、硝基、苯基、亚甲二氧基、1,2-乙二氧基、卤素、C1-C20的烷基，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基、C1-C20的烷酰氧基；上述C1-C20的烷基，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基、C1-C20的烷酰氧基中的烷基是直链或支链。

[0054] 如通式Ⅶ式所示的原小檗碱生物碱季铵盐类，包括8-α,β-不饱和酮-13-二取代黄连碱季铵盐类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代小檗碱季铵盐类：

[0055]

[0056] 其中，

[0057] R8'选自脂肪烃基，通式为CnH2n+1，n选自1-20的整数，

[0058] 或R8'选自脂肪烃基通式为CmH2m-1，m选自2-20的整数；

[0059] 或R8'选自羟基、氨基、卤素、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷硫基；上述C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基中的烷基是直链或支链；

[0060] R9、R10各自独立地选自OCH3或R9、R10连接成为OCH2O；

[0061] R13选自H或R13选自脂肪烃基，通式为CnH2n+1，n选自1-19的整数。

[0062] 如通式Ⅷ式所示的原小檗碱生物碱季铵盐类，包括8-α,β-不饱和酮-13-二取代黄连碱季铵盐类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代小檗碱季铵盐：

[0063]

[0064] 其中，

[0065] R8'选自H、羟基、氨基、硝基、苯基、亚甲二氧基、1,2-乙二氧基、卤素、C1-C20的烷基，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基、C1-C20的烷酰氧基；

[0066] 上述C1-C20的烷基，C1-C20的烷氧基，C1-C20的烷硫基，C1-C20的烷酰基、C1-C20的烷酰氧基中的烷基是直链或支链；

[0067] R9、R10各自独立地选自OCH3或R9、R10连接成为OCH2O；

[0068] R13选自H或R13选自脂肪烃基，通式为CnH2n+1，n选自1-19的整数。

[0069] 本发明最优选的化合物选自如下式1-29所示化合物群组：

[0070]

[0071]

[0072]

[0073] 本发明第二方面提供了本发明化合物的制备方法：所述的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐可通过如下的合成方法合成：

[0074] (1)本发明的二氢黄连碱、二氢异黄连碱、二氢小檗碱、二氢巴马汀、13-甲基二氢黄连碱可通过如下的合成方法合成：

[0075]

[0076] (2)本发明的(±)-8-氰基二氢黄连碱、(±)-8-氰基二氢异黄连碱可通过如下的合成方法合成：

[0077]

[0078] (3)本发明的8-氧化二氢异黄连碱可通过如下的合成方法合成：

[0079]

[0080] (4)本发明的8-氧化二氢黄连碱可通过如下的合成方法合成：

[0081]

[0082] (5)本发明的(±)-8-甲基酮基取代二氢黄连碱类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代黄连碱衍生物季铵盐类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代小檗碱衍生物季铵盐类可通过如下的合成方法合成：

[0083]

[0084] 本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

[0085] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

[0086] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

[0087] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

[0088] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

[0089] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

[0090] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

[0091] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

[0092] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

[0093] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

[0094] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

[0095] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

[0096] 本发明第四方面提供了化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。本发明所述原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐在分子和动物水平的活性测试实验中分别显示出显著的或一定的抗溃疡性结肠炎活性，部分化合物的活性明显高于原料底物，并显著高于阳性药物，是在治疗溃疡性结肠炎方面极具有药用价值的原小檗碱类生物碱衍生物。特别是上述化合物1、2和7，体外分子水平试验结果均具有显著的xbp1基因转录激活效应，其EC50值分别为：2.29×10-9(mol/L)，7.06×10-9(mol/L)和2.21×10-7(mol/L)。动物体内试验表明：化合物7(500mg/kg)对UC动物模型肠道炎症疾病指数(含精神状态、体重下降、血便、大便性状等方面评估指标)的抑制率可达64％；化合物1(300mg/kg)和2(300mg/kg)的抑制率则分别高达69％和80％，而阳性药美沙拉嗪(SASP)(300mg/kg)的抑制率仅为32％。另外，组织病理检测结果表明：化合物7(500mg/kg)高剂量组对结肠炎性病变有明显的改善，肠上皮细胞排列完整，其细胞极性排列甚至可恢复接近正常生理状态。因此，不同动物种类、不同发病机制的动物体内试验结果均表明，本发明获得的原小檗碱类生物碱衍生物的体内活性，明显好于目前抗UC临床常用治疗药物SASP，是在治疗溃疡性结肠炎方面极具有药用价值的化合物。此外，与底物比较，这些原小檗碱类生物碱衍生物的溶解性能均增强，使它们在底物不易溶解的一些溶剂中均较易溶解或溶解性得到明显改善。

附图说明

[0097] 图1MTT法检测各化合物对体外培养肠上皮细胞IEC-6的毒性结果。

[0098] 图2本发明不同化合物对xbp1基因上游启动子的激活效应实验结果。

[0099] 图3化合物1的EC50值为2.29×10-9(mol/L)

[0100] 图4化合物2的EC50值为7.06×10-9(mol/L)

[0101] 图5：化合物7的EC50值为2.21×10-7(mol/L)。

[0102] 图6化合物10的EC50值为4.73×10-8(mol/L)。

[0103] 图7化合物7对溃疡性结肠炎大鼠体重的影响

[0104] 图8化合物7对溃疡性结肠炎大鼠结肠组织病理改变的影响

[0105] 图9化合物7对溃疡性结肠炎C57/blc小鼠结肠组织病理改变的影响

具体实施方式

[0106] 制备实施例1化合物1-29的制备工艺及结构鉴定数据

[0107] 化合物1的制备

[0108] 称取黄连碱(102mg,0.29mmol)于反应瓶中，加入甲醇(4mL)，放入冰水浴中，加入K2CO3(110mg,0.80mmol)，将NaBH4(9mg,0.24mmol)溶解于5％NaOH(0.8mL)中，逐滴加入到反应瓶中，滴完后撤掉冰水浴，室温搅拌3h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼分别用30％乙醇(5mL)、80％乙醇(3mL)洗涤，用乙醇做重结晶，得黄色固体59mg，收率64.1％。

[0109] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.78(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),3.04(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),4.15(s,2H,NCH2),5.96(s,2H,OCH2O),5.99(s,2H,OCH2O),6.08(s,1H,ArH),6.46(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.68(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH).MS(m/z):321.3.

[0110] 化合物2的制备

[0111] 称取异黄连碱(310mg,0.87mmol)于反应瓶中，加入甲醇(8mL)，加入K2CO3(300mg,2.17mmol)，称取NaBH4(33mg,0.87mmol)溶解于5％NaOH(1.5mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌3h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得黄色固体222mg，收率79.3％。

[0112] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.78(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),3.00(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),4.06(s,2H,NCH2Ar),5.91(s,2H,OCH2O),5.99(s,2H,OCH2O),6.04(s,1H,ArH),6.57(s,1H,ArH),6.70(s,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),7.26(s,1H,ArH).

[0113] 化合物3的制备

[0114] 称取小檗碱(810mg,2.18mmol)于反应瓶中，加入甲醇(8mL)，加入K2CO3(753mg,5.45mmol)，称取NaBH4(83mg,2.19mmol)溶解于5％NaOH(1.5mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌3h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得黄色固体619mg，收率84.2％。

[0115] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.78(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),3.04(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),3.70(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),4.20(s,2H,NCH2Ar),5.99(s,2H,OCH2O),6.04(s,1H,ArH),6.68(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.81(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH).

[0116] 化合物4的制备

[0117] 称取巴马汀(82mg,0.21mmol)于反应瓶中，加入甲醇(5mL)，加入K2CO3(72mg,0.52mmol)，称取NaBH4(8mg,0.21mmol)溶解于5％NaOH(0.5mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌3h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得黄色固体59mg，收率
79.0％。

[0118] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.91(t,J＝5.4Hz,2H,NCH2CH2),3.16(t,J＝5.4Hz,2H,NCH2CH2),3.85(s,6H,2OCH3),3.89(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.33(s,2H,NCH2Ar),6.00(s,1H,ArH),6.60(s,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH).

[0119] 化合物5的制备

[0120] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入甲醇(8mL)，称取KCN(55mg,0.84mmol)溶解于水(1mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌反应2h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗，干燥得黄色固体230mg，收率79.0％。

[0121] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.79-2.84(m,2H,NCH2CH2),3.05-3.15(m,1H,NCH2CH2),3.44-3.48(m,1H,NCH2CH2),6.01(s,2H,OCH2O),6.03(d,J＝3.6Hz,2H,OCH2O),6.17(s,1H,CHCN),6.41(s,1H,ArH),6.66(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.79(s,1H,ArH),6.90(d,J＝8.1Hz,
1H,ArH),7.36(s,1H,ArH).

[0122] 化合物6的制备

[0123] 称取异黄连碱(37mg,0.10mmol)于反应瓶中，加入甲醇(3mL)，称取KCN(7mg,0.11mmol)溶解于水(0.5mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌反应2h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗，干燥得黄色固体9mg，收率25.0％。

[0124] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.86(br s,2H,NCH2CH2),3.15-3.35(m,2H,NCH2CH2),5.80(s,1H,CHCN),6.01-6.03(m,4H,OCH2O),6.36(s,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.80(s,
1H,ArH),6.93(s,1H,ArH),7.34(s,1H,ArH).

[0125] 化合物7的制备

[0126] 称取黄连碱(99mg,0.28mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入丙酮(0.2mL,2.7mmol)，室温搅拌1h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗涤至中性，然后用丙酮做重结晶，黄色固体59mg，收率56.2％。

[0127] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.01(s,3H,CHCH2COCH3),2.43-2.49(m,1H,CHCH2COCH3),2.68-2.75(m,2H,NCH2CH2),2.91(dd,J1＝14.4Hz,J2＝5.7Hz,1H,CHCH2COCH3),3.17-3.23(m,2H,NCH2CH2),5.08(t,J＝5.7Hz,1H,CHCH2COCH3),5.89(s,1H,ArCH＝C),5.96-6.02(m,
4H,2OCH2O),6.49(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.71(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),
7.24(s,1H,ArH).MS(m/z):337.2.

[0128] 化合物8的制备

[0129] 称取胡椒醛(411mg,2.74mmol)于反应瓶中，加入胡椒乙胺(0.5mL,3.04mmol)，160℃加热反应1h，停止加热，温度降低到80℃时，加入CH3OH(6mL)，温度降低到室温时，分批加入NaBH4(125mg,3.30mmol)，回流反应1h，加入水(10mL)，用氯仿萃取，饱和氯化钠水溶液洗，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝100:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色油状物795mg，收率97.0％。

[0130] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.86-2.91(m,2H,NCH2CH2),2.99-3.05(m,2H,NCH2CH2),4.04(s,2H,NCH2Ar),5.97(s,2H,OCH2O),6.04(s,2H,OCH2O),6.68(dd,J1＝8.1Hz,J2＝
1.5Hz,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.84(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),
7.00(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.5Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝1.5Hz,1H,ArH).

[0131] 称取无水CuSO4(4.2g,26.32mmol)于反应瓶中，加入甲酸(15mL)，在50℃油浴中保温脱水30min，加入上述黄色油状物(3.987g,13.32mmol)，乙二醛(3.4mL,26.71mmol)，升温至100℃，反应4h，在反应过程中按以下次序依次加入浓盐酸：保温开始后45min时加入(0.3mL)；90min时加入(0.3mL)；150min时加入(0.4mL)；210min时加入(0.4mL)；230min时加入(0.3mL)。第五次加完后继续反应10min，停止加热，冷却到10℃以下，冷冻1h，过滤，干燥，用DMF做重结晶得异黄连碱共1.15g，收率24.3％；用80％CH3OH重结晶得化合物8共718mg，收率16.1％；

[0132] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.01(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),4.53(t,J＝5.7Hz,2H,NCH2CH2),6.04(s,2H,OCH2O),6.26(s,2H,OCH2O),6.92(s,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.58(s,1H,ArH).

[0133] 化合物9的制备

[0134] 称取铁氰化钾(2.2g,6.68mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(5mL)搅拌溶解，加入黄连碱(500mg,1.41mmol)，回流反应10h，原料反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得黄色固体344mg，收率73.0％。

[0135] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.86(t,J＝5.4Hz,2H,NCH2CH2),4.09(t,J＝5.4Hz,2H,NCH2CH2),6.07(s,2H,OCH2O),6.19(s,2H,OCH2O),6.92(s,1H,ArH),7.11(s,1H,ArH),7.15(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH).

[0136] 化合物10的制备

[0137] 称取小檗碱(95mg,0.26mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入丁酮(0.3mL,3.35mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(3mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(0.6mL,6.02mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体35mg，收率28.8％。

[0138] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.86(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH3),2.42(q,J＝7.2Hz,2H,CH2CH3),3.15(s,3H,ArCH3),2.94-3.11(m,2H,NCH2CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),3.97-4.01(m,1H,NCH2CH2),4.41-4.44(m,1H,NCH2CH2),6.03(s,1H,ArH),6.26(d,J＝4.5Hz,2H,OCH2O),6.67(s,1H,ArH),7.23(s,1H,C＝CH2),7.28(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.43(s,1H,C＝CH2),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,ArH).

[0139] 化合物11的制备

[0140] 称取8-丙酮基取代二氢黄连碱(205mg,0.54mmol)于反应瓶中，加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(2mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应5h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体170mg，收率71.5％。

[0141] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.60(s,3H,COCH3),2.91(s,3H,ArCH3),2.91-3.09(m,2H,NCH2CH2),4.39-4.48(m,2H,NCH2CH2),6.16(s,2H,OCH2O),6.35(d,J＝10.5Hz,2H,OCH2O),6.81(s,1H,C＝CH2),7.15(s,1H,ArH),7.16(s,1H,C＝CH2),7.40(s,1H,ArH),8.03(m,2H,ArH).MS(m/z):402.1(M-Cl)+.

[0142] 化合物12的制备

[0143] 称取黄连碱(105mg,0.30mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入丁酮(0.3mL,3.35mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(3mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(0.6mL,6.02mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体43mg，收率32.3％。

[0144] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3),2.90(s,3H,ArCH3),3.05(q,J＝7.2Hz,2H,CH2CH3),3.13-3.32(m,2H,NCH2CH2),4.27-4.34(m,1H,NCH2CH2),4.90-4.98(m,
1H,NCH2CH2),6.05(d,J＝2.1Hz,2H,OCH2O),6.18(s,1H,OCH2O),6.27(s,1H,OCH2O),6.83(s,
1H,ArH),7.04(s,1H,ArH),7.17(s,1H,C＝CH2),7.24(s,1H,C＝CH2),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝9.0Hz,1H,ArH).MS(m/z):416.1(M-Cl)+.

[0145] 化合物13的制备

[0146] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入2-戊酮(0.8mL,7.52mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(1mL)，甲醛(1.5mL,15.06mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体130mg，收率33.1％。

[0147] 1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH2CH3),1.71(q,J＝7.2Hz,2H,CH2CH2CH3),2.90(s,3H,ArCH3),2.90-3.01(m,2H,CH2CH2CH3),3.04-3.14(m,1H,NCH2CH2),3.28-3.36(m,1H,NCH2CH2),4.26-4.28(m,1H,NCH2CH2),4.94-5.01(m,1H,NCH2CH2),6.05(br s,2H,OCH2O),6.16(s,1H,OCH2O),6.27(s,1H,OCH2O),6.82(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH),
7.15(s,1H,C＝CH2),7.32(s,1H,C＝CH2),7.66(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.7Hz,
1H,ArH).MS(m/z):430.2(M-Cl)+.

[0148] 化合物14的制备

[0149] 称取黄连碱(190mg,0.53mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入2-己酮(0.5mL,4.04mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(1mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体106mg，收率41.4％。

[0150] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91(m,3H,CH2CH2CH2CH3),1.36(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.58(m,2H,CH2CH2CH2CH3),2.91(s,3H,ArCH3),2.91-3.05(m,2H,CH2CH2CH2CH3),3.05-3.16(m,2H,NCH2CH2),4.22(s,2H,NCH2CH2),6.16(s,2H,OCH2O),6.25(s,1H,OCH2O),6.36(s,1H,OCH2O),
6.78(s,1H,C＝CH2),7.14(s,1H,ArH),7.19(s,1H,C＝CH2),7.39(s,1H,ArH),8.03(s,1H,ArH).MS(m/z):444.2(M-Cl)+.

[0151] 化合物15的制备

[0152] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入2-庚酮(1mL,7.18mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(1mL)，甲醛(1.5mL,15.06mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体97mg，收率23.3％。

[0153] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91(br s,3H,CH2CH2(CH2)2CH3),1.33-1.35(m,4H,CH2CH2(CH2)2CH3),1.58-1.61(m,2H,CH2CH2(CH2)2CH3),2.93(s,3H,ArCH3),2.93-3.14(m,4H,CH2CH2(CH2)2CH3,NCH2CH2),4.45(br s,2H,NCH2CH2),6.18(s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.40(s,1H,OCH2O),6.79(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,1H,C＝CH2),7.42(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).MS(m/z):458.2(M-Cl)+.

[0154] 化合物16的制备

[0155] 称取黄连碱(200mg,0.56mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入2-辛酮(1mL,6.26mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体65mg，收率22.8％。

[0156] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.88(br s,3H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.31(br s,6H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.58-1.60(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),2.73-3.15(m,4H,CH2CH2(CH2)3CH3,NCH2CH2),2.93(s,3H,ArCH3),4.45(br s,2H,NCH2CH2),6.18(s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.40(s,1H,OCH2O),6.78(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,1H,C＝CH2),7.42(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).

[0157] 化合物17的制备

[0158] 称取黄连碱(100mg,0.28mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入2-壬酮(0.5mL,2.91mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(3mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(0.6mL,6.02mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体30mg，收率20.4％。

[0159] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(br s,3H,CH2CH2(CH2)4CH3),1.28-1.31(m,8H,CH2CH2(CH2)4CH3),1.58-1.61(m,2H,CH2CH2(CH2)4CH3),2.83-3.15(m,4H,CH2CH2(CH2)4CH3,NCH2CH2),2.93(s,3H,ArCH3),4.45(br s,2H,NCH2CH2),6.18(s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.40(s,1H,OCH2O),6.78(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,1H,C＝CH2),7.42(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).

[0160] 化合物18的制备

[0161] 称取黄连碱(200mg,0.56mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入2-癸酮(1mL,5.28mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体59mg，收率19.6％。

[0162] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.88(t,J＝9.0Hz,3H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.27(br s,10H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.58-1.61(m,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),2.93(s,3H,ArCH3),2.93-3.15(m,4H,CH2CH2(CH2)5CH3,NCH2CH2),4.45(br s,2H,NCH2CH2),6.18(br s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.40(s,1H,OCH2O),6.79(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,1H,C＝CH2),7.42(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).

[0163] 化合物19的制备

[0164] 称取黄连碱(200mg,0.56mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入2-十一酮(1mL,4.87mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体55mg，收率17.8％。

[0165] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86(t,J＝6.6Hz,3H,CH2CH2(CH2)6CH3),1.26-1.31(m,12H,CH2CH2(CH2)6CH3),1.58-1.60(m,2H,CH2CH2(CH2)6CH3),2.93(s,3H,ArCH3),2.93-3.14(m,4H,CH2CH2(CH2)6CH3,NCH2CH2),4.45(br s,2H,NCH2CH2),6.18(br s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.40(s,1H,OCH2O),6.78(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.18(s,1H,C＝CH2),7.42(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).

[0166] 化合物20的制备

[0167] 称取黄连碱(230mg,0.65mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，慢慢加入对甲氧基苯乙酮(780mg,5.19mmol)，加完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体140mg，收率41.0％。

[0168] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.94(s,3H,OCH3),2.94-3.13(m,2H,NCH2CH2),3.89(s,3H,ArCH3),4.54(br s,2H,NCH2CH2),6.17(s,2H,OCH2O),6.19(s,1H,OCH2O),6.43(s,1H,OCH2O),6.83(s,1H,C＝CH2),6.97(s,1H,C＝CH2),7.15(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.97(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),8.06(m,2H,ArH).MS(m/z):494.2(M-Cl)+.

[0169] 化合物21的制备

[0170] 称取黄连碱(100mg,0.28mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入1-萘乙酮(0.5mL,3.28mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(3mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(0.6mL,6.02mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体34mg，收率22.1％。

[0171] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.98(s,3H,ArCH3),3.10-3.20(m,2H,NCH2CH2),4.57-4.78(m,2H,NCH2CH2),6.18(s,2H,OCH2O),6.44(d,J＝9.9Hz,2H,OCH2O),6.82(s,1H,C＝CH2),7.08(s,1H,C＝CH2),7.20(s,1H,ArH),7.460(s,1H,ArH),7.64-7.76(m,2H,ArH),8.04-8.14(m,
4H,ArH),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,ArH).

[0172] 化合物22的制备

[0173] 称取黄连碱(250mg,0.70mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，慢慢加入6-乙酰基-1,4-苯并二氧杂环(1mL,6.67mmol)，加完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1.5mL,15.06mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体110mg，收率28.1％。

[0174] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.95(s,3H,ArCH3),2.99-3.14(m,2H,NCH2CH2),4.37(br d,J＝9.0Hz,4H,O CH2CH2O),4.54(br s,2H,NCH2CH2),6.19(s,2H,OCH2O),6.24(s,1H,OCH2O),
6.44(s,1H,OCH2O),6.86(s,1H,C＝CH2),6.99(s,1H,C＝CH2),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),
7.17(s,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.45(d,J＝2.1Hz,2H,ArH),7.54(dd,J1＝8.4Hz,J2＝
2.1Hz,1H,ArH),8.07(s,2H,ArH).

[0175] 化合物23的制备

[0176] 称取黄连碱(200mg,0.56mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，逐滴加入4-异丁基苯乙酮(1mL,5.40mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体117mg，收率37.4％。

[0177] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(d,J＝6.6Hz,6H,CH2CH(CH3)2),1.89-1.96(m,1H,CH2CH(CH3)2),2.60(d,J＝6.9Hz,2H,CH2CH(CH3)2),2.96(s,3H,ArCH3),2.99-3.14(m,2H,NCH2CH2),4.56(br s,2H,NCH2CH2),6.19(br s,2H,OCH2O),6.25(s,1H,OCH2O),6.45(s,1H,OCH2O),6.87(s,1H,C＝CH2),7.03(s,1H,C＝CH2),7.18(s,1H,ArH),7.43(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.89(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),8.05(s,2H,ArH).

[0178] 化合物24的制备

[0179] 称取黄连碱(250mg,0.70mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1mL)，慢慢加入苯乙酮(0.8mL,6.85mmol)，加完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(0.5mL)，甲醛(1.5mL,15.06mmol)，回流反应3h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得深黄色固体120mg，收率34.3％。

[0180] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.96(s,3H,ArCH3),2.96-3.15(m,2H,NCH2CH2),4.58(br s,2H,NCH2CH2),6.19(s,2H,OCH2O),6.26(s,1H,OCH2O),6.46(s,1H,OCH2O),6.88(s,1H,C＝CH2),7.07(s,1H,C＝CH2),7.18(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.62-7.67(m,2H,ArH),7.76(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),8.08(m,2H,ArH).

[0181] 化合物25的制备

[0182] 称取黄连碱(100mg,0.28mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(0.8mL)，逐滴加入甲基叔丁基甲酮(0.2mL,1.60mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(4mL)，逐滴加入HOAc(0.3mL)，甲醛(0.3mL,3.01mmol)，回流反应1h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(1.5mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体30mg，收率22.2％。

[0183] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H,3CH3),2.92(s,3H,ArCH3),2.96-2.99(m,1H,NCH2CH2),3.42-3.49(m,1H,NCH2CH2),4.09-4.15(m,1H,NCH2CH2),5.08-5.14(m,1H,NCH2CH2),6.07-6.09(m,2H,OCH2O),6.20(s,1H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.84(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.23(s,1H,C＝CH2),7.64(s,1H,C＝CH2),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝9.0Hz,1H,ArH).MS(m/z):444.2(M-Cl)+.

[0184] 化合物26的制备

[0185] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入甲基异丙基甲酮(0.5mL,4.70mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(1.2mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应1h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2.5mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体140mg，收率35.6％。

[0186] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.16-1.20(m,6H,2CH3),2.92(s,3H,ArCH3),2.87-3.10(m,2H,NCH2CH2),3.67-3.76(m,1H,COCH),4.27-4.50(m,2H,NCH2CH2),6.17(s,2H,OCH2O),6.31(s,1H,OCH2O),6.39(s,1H,OCH2O),6.85(s,1H,C＝CH2),7.15(s,1H,ArH),7.28(s,1H,C+
＝CH2),7.41(s,1H,ArH),8.04(s,2H,ArH).MS(m/z):430.2(M-Cl) .

[0187] 化合物27的制备

[0188] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入甲基环丙基甲酮(0.4mL,4.27mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(1.2mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应1h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2.5mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体204mg，收率52.1％。

[0189] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.03-1.13(m,4H,2CH2),2.93(s,3H,ArCH3),2.93-3.12(m,3H,NCH2CH2,COCH),4.42-4.46(m,2H,NCH2CH2),6.18(s,2H,OCH2O),6.33(s,1H,OCH2O),6.44(s,1H,OCH2O),6.85(s,1H,C＝CH2),7.16(s,1H,ArH),7.39(s,1H,C＝CH2),7.41(s,1H,ArH),8.05(s,2H,ArH).MS(m/z):428.2(M-Cl)+.

[0190] 化合物28的制备

[0191] 称取黄连碱(300mg,0.84mmol)于反应瓶中，加入5N NaOH(1.5mL)，逐滴加入甲基环己基甲酮(0.6mL,4.37mmol)，滴完后60℃加热反应3h，停止反应，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相水洗至中性，加入无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，然后加入无水四氢呋喃(5mL)，逐滴加入HOAc(1.2mL)，甲醛(1mL,10.04mmol)，回流反应1h，原料反应完全，将反应液浓缩，加入2N HCl(2.5mL)，室温反应1h，然后用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体105mg，收率24.7％。

[0192] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.14-1.95(m,10H,5CH2),2.85-3.14(m,2H,NCH2CH2),2.91(s,3H,ArCH3),3.44-3.51(m,1H,COCH),4.23-4.49(m,2H,NCH2CH2),6.16(s,2H,OCH2O),6.29(s,1H,OCH2O),6.38(s,1H,OCH2O),6.82(s,1H,C＝CH2),7.14(s,1H,ArH),7.28(s,1H,C＝CH2),7.40(s,1H,ArH),8.03(s,2H,ArH).MS(m/z):470.2(M-Cl)+.

[0193] 化合物29的制备

[0194] 称取13-甲基黄连碱(41mg,0.11mmol)于反应瓶中，加入甲醇(4mL)，加入K2CO3(45mg,0.33mmol)，称取NaBH4(6mg,0.16mmol)溶解于5％NaOH(0.5mL)中，逐滴加入到反应瓶中，室温搅拌2h，原料反应完全，将反应液过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得黄色固体28mg，收率75.7％。

[0195] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.15(s,3H,ArCH3),2.68(br s,2H,NCH2CH2),3.03(br s,2H,NCH2CH2),4.14(s,2H,NCH2Ar),6.00(s,2H,OCH2O),6.03(s,2H,OCH2O),6.64(d,J＝
8.1Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.84(s,1H,ArH),7.03(s,1H,ArH).[0196] 实验例1

[0197] 化合物的抗溃疡性结肠炎生物学研究实施实例

[0198] 1、化合物的细胞毒性检测

[0199] (1)实验方法：将体外培养生长至90％汇合状态的IEC-6肠上皮细胞以0.25％胰酶/0.1％EDTA消化并接种于96孔细胞培养板，每孔细胞数为2×103。培养次日去除原培养基，每孔加入含1×10-5mol/L的待测化合物工作液继续培养。于IEC-6细胞与待测药物共培养后的0h，24h和72h通过MTT法检测待测药物对细胞的毒性(n＝5)。

[0200] (2)结果：在实验测定的时间范围内，1×10-5mol/L本发明所涉及的系列化合物对于肠上皮细胞IEC-6均无显著的细胞毒性，统计学上检测无显著性差异(见图1)。

[0201] (3)结论：本发明涉及系列原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐适于在IEC-6细胞模型上用于下游实验的筛选。

[0202] 本发明所涉及系列原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐在浓度为1uM时对肠上皮IEC-6细胞毒性检测结果如上图所示。实验表明：除化合物16-19和21外，其余各化合物在该浓度下与IEC-6细胞共孵育24h后无明显细胞毒作用，共孵育3d后检测结果与24h一致(此处未展示)，均未表现出明显的细胞毒效应。

[0203] 2、24个无明显IEC-6细胞毒的化合物对pGL3-pxbp1的转录激活效应。

[0204] (1)实验方法：将处于生长旺盛期的IEC-6细胞接种于48孔板中，每孔细胞数为5×104，使细胞在孔内均匀分散，放置于37℃、5％CO2加湿细胞培养箱培养。待细胞汇片至
70％-80％，对细胞进行相应质粒的转染(0.6μg/孔)，4h后加入1×10-5mol/L的各化合物与转染细胞共孵育(n＝3)。待共培养36h-48h后收样，利用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega，USA)对实验样品进行荧光素酶活性检测。

[0205] (2)结果：以无转染质粒细胞为对照组1，以转染pGL-xbp1不加药细胞组为对照组2，经统计学分析结果显示有24个化合物对xbp1基因上游启动子具有激活效应。

[0206] (3)结论：本发明所涉及系列原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐对xbp1基因的表达具有转录激活效应。

[0207] 实验结果见图2。

[0208] 不同化合物对xbp1基因启动子具有一定的转录激活效应。图中con1为本底对照，con2为pGL3空载体对照。结果表明，该类新结构化合物不同程度上能激活xbp1分子的转录，具有一定的转录激活效应。

[0209] 3、化合物1、2、7和10的EC50测定

[0210] (1)实验方法：将处于对数生长期的IEC-6细胞接种于48孔板中，每孔细胞数为5×104，使细胞在孔内均匀分散，放置于37℃、5％CO2加湿细胞培养箱培养。待细胞汇片至
70％-80％，对细胞进行相应质粒的转染(0.6μg/孔)，4h后加入不同浓度梯度的各化合物1、
2、7和10与转染细胞共孵育(n＝3)。待共培养36h-48h后收样，利用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega，USA)对实验样品进行荧光素酶活性检测。

[0211] (2)结果：如图3-6所示。

[0212] 4、化合物7的体内试验结果。

[0213] (1)实验方法：本实验方法参考了文献：Y.Yoshioka,H.Akiyama,M.Nakano,T.Shoji,T.Kanda,Y.Ohtake,T.Takita,R.Matsuda,T.Maitani.Orally administered apple procyanidins protect against experimental inflammatory bowel disease in mice,international immunopharmacology,2008,1802-1807。

[0214] (2)结果和结论：化合物7在体内对乙酸诱导的急性SD大鼠溃疡性结肠炎具有初步治疗作用。

[0215] ①化合物7能减轻乙酸诱导SD大鼠溃疡性结肠炎动物体重的降低(图7)。

[0216] 由图7可见，与con组(蓝色曲线)相比，模型组(红色曲线)动物体重明显降低**P<0.01；化合物7(300mg/kg)给药组(绿色曲线)能减缓动物体重的下降，与模型组(红色曲线)相比，#p<0.05，##p<0.01。该实验结果表明：300mg/kg剂量的化合物7能一定程度缓解实验性溃疡性结肠炎SD大鼠体重的减轻。与给药前相比，各实验组动物体重变化值为：正常对照组上升↑5.6％，模型组下降↓19.2％，化合物7给药组降低↓10％。

[0217] ②化合物7(300mg/kg)对乙酸诱导溃疡性结肠炎SD大鼠的结肠炎性损伤具有改善作用(图8)。

[0218] 由图8可见，正常对照组肉眼可见肠壁光滑，浆膜张力可，粘膜无水肿、出血及明显溃疡，组织病理显示各层结构正常，无炎性变；模型组肉眼可见肠壁高度肿胀，伴随明显出血和渗出，粘膜层可见明显直径1cm左右的大小溃疡(白色箭头所指)，病理切片则表现为典型的炎性变特征并伴发结肠各层组织的结构破坏；给药组无论从肉眼大体到组织病理结果均显示，化合物7对模型动物的结肠炎性变具有很好的治疗作用，表现为炎性水肿和出血明显减轻，肠上皮细胞甚至恢复至正常排列状态，且极性规整。

[0219] ③化合物7对乙酸诱导溃疡性结肠炎SD大鼠疾病活动指数(DAI)及结肠组织大体评分的影响(见表1)。

[0220] DAI评分从体重下降程度、大便性状、便血等指标考核；结肠组织大体评分从肠粘膜充血、肠壁水肿、溃疡形成大小等方面评算。DAI及评分越低，提示越接近动物正常生理状态。表1中：与相应正常对照组相比，**p<0.01；与相应模型组相比，##p<0.01。

[0221] 表1不同组别乙酸诱导溃疡性结肠炎SD大鼠疾病活动指数及结肠组织大体评分[0222]

[0223] ④化合物7能有效减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎C57/blc小鼠体重降低，并具有较好量效关系(见表2)。

[0224] 与正常对照组相比，**p<0.01；与模型组相比，##p<0.01。高剂量化合物7对实验动物体重下降的抑制作用甚至优于目前溃疡性结肠炎临床常用药SASP。

[0225] 表2化合物7在体内对DSS诱导急性C57/blc小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[0226]

[0227]

[0228] ⑤化合物7对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠结肠损伤具有明显改善效应，并呈现较好量效关系(结肠组织病理，HE×200)。(图9)

[0229] 图9中，a为正常对照组，b为DSS模型组，c为SASP阳性药组，d为化合物7高剂量组(500mg/kg)，e为化合物7中剂量组(250mg/kg)，f为化合物7低剂量组(125mg/kg)。与正常对照组(a)相比，DSS模型组(b)可见肠上皮细胞基本结构完全丧失、炎性水肿明显，粘膜脱落伴严重充血和出血，大量炎细胞浸润至肌层并伴随肌层结构破坏，证明造模成功；与模型组(b)相比，SASP阳性药组(c)可见结肠炎性病变有明显改善，各层结构部分恢复；而化合物7高剂量组(d)肠道炎性病变改善更为显著，肠上皮细胞排列规整，其细胞极性排列甚至可恢复接近正常生理状态；且化合物7中剂量(e)和低剂量(f)组对结肠组织的炎性病变也有部分缓解作用，并呈现一定的量效关系。

[0230] ⑥化合物7对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠疾病活动指数(DAI)、结肠组织大体评分的影响(表3)。

[0231] DAI评分从体重下降程度、大便性状、便血等指标考核；结肠组织大体评分从肠粘膜充血、肠壁水肿、溃疡形成大小等方面评算。指数及评分越低，说明越接近动物正常生理状态。DAI：疾病活动指数；表3中：与相应对照组相比，**p<0.01；与相应模型组相比，##p<0.01。

[0232] 表3化合物7对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠DAI和结肠组织治疗作用的大体评分表

[0233]

[0234]

[0235] 5、化合物1体内试验结果。

[0236] ①化合物1能有效减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎C57/blc小鼠体重降低，并具有较好量效关系(见表4)。

[0237] 表4结果显示：化合物1能适度减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎C57/blc小鼠体重降低。与正常对照组相比，**p<0.01；与模型组相比，#p<0.05，##p<0.01。高剂量化合物1对实验动物体重下降的抑制作用不甚明显，可能与化合物1抑制动物食欲有关(此处未显示实验结果)，随着化合物1的给药量逐渐降低，降至75mg/kg体重时，该低剂量组动物体重反而出现上升，甚至优于阳性药SASP。

[0238] 表4化合物1在体内对DSS诱导急性C57/blc小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[0239]

[0240] ②化合物1对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠疾病活动指数(DAI)、结肠组织大体评分的影响(表5)。

[0241] DAI评分从体重下降程度、大便性状、便血等指标考核；结肠组织大体评分从肠粘膜充血、肠壁水肿、溃疡形成大小等方面评算。指数及评分越低，说明越接近动物正常生理状态。DAI：疾病活动指数；表5中：与相应对照组相比，**p<0.01；与相应模型组相比，#p<0.05，##p<0.01。

[0242] 表5化合物1对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠DAI和结肠组织治疗作用的大体评分表

[0243]

[0244] 6、化合物2体内试验结果。

[0245] ①化合物2能有效减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎C57/blc小鼠体重降低，并具有较好量效关系(见表6)。

[0246] 表6结果显示：化合物2在剂量为300mg/kg体重时，能有效降低DSS诱导的溃疡性结肠炎C57/blc小鼠体重降低。与正常对照组相比，**p<0.01；与模型组相比，##p<0.01。

[0247] 表6化合物2在体内对DSS诱导急性C57/blc小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[0248]

[0249] ②化合物2对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠疾病活动指数(DAI)、结肠组织大体评分的影响(表7)。

[0250] DAI评分从体重下降程度、大便性状、便血等指标考核；结肠组织大体评分从肠粘膜充血、肠壁水肿、溃疡形成大小等方面评算。指数及评分越低，说明越接近动物正常生理状态。DAI：疾病活动指数；表7中：与相应对照组相比，**p<0.01；与相应模型组相比，##p<0.01。300mg/kg的化合物2给药量能有效缓解动物稀便、便血等病症，效果好于阳性药SASP。

[0251] 表7化合物2对DSS诱导溃疡性结肠炎C57/blc小鼠DAI和结肠组织治疗作用的大体评分表

[0252]