抗增殖化合物及其使用方法转让专利
申请号 : CN201580048551.8
文献号 : CN106660991B
文献日 : 2020-03-13
发明人 : 约书亚·汉森 , 马修·丹尼尔·科雷亚 , 拉杰·拉赫加 , 安东尼娅·洛佩兹-吉罗纳 , 汉华·曼 , 乔治·W·穆勒 , 埃哈卜·M·哈利勒 , 凯尔·麦克白 , 布莱恩·E·卡瑟斯 , 迈克尔·普尔德纳德
申请人 : 细胞基因公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种式I的化合物:
或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的哌啶基或取代的或未取代的吡啶基,其中当存在R1上的取代基时,其为一至三个基团Q,其中每个Q独立地为卤基、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);每个R4独立地为直接键或C1-8亚烷基;每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤基C1-6烷基;且R6和R7选择如下:i)R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基;或
ii)R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成5或6元杂环基环;
R2和R3各自是卤基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式III或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:每个Q1独立地为C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-R4OR5、或-R4N(R6)(R7);
每个R4独立地为C1-8亚烷基或直接键;
5
每个R独立地为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;
R6和R7选择如下:
i)R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基;或者ii)R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成5或6元杂环基环;且n是0-3。
3.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式IV或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:Q2是氢、C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);
每个R4独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基;且R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式V或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:Q3和Q4各自独立地为氢、C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);
4
每个R独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;且R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式VI或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:Q4和Q5各自独立地为氢、C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);
4
每个R独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;且R6和R7选择如下:
i)R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基;或者ii)R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成5或6元杂环基环。
6.如权利要求5所述的化合物,其中Q4和Q5各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5;R4是直接键或C1-8亚烷基;R5是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;且R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成6元杂环基。
7.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式VII或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:Q5是氢、C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);
4
每个R独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;且R6和R7选择如下:
i)R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基;或者ii)R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成5或6元杂环基环。
8.如权利要求7所述的化合物,其中Q5是氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5;R4是直接键或C1-8亚烷基;且R5是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;并且R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成6元杂环基。
9.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式VIII或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐,其中:
2 5 4 5 4 6 7
Q和Q各自独立地为氢、C1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-ROR或-RN(R)(R);
每个R4独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基;且R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基,或者R6和R7连同在其上被它们取代的氮原子一起形成6元杂环基。
10.如权利要求9所述的化合物,其中Q2和Q5各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或-R4OR5;R4是直接键或C1-8亚烷基;且R5是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
11.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有式IX:或其药学上可接受的盐,其中
1 4 5 4 6 7
每个Q独立地为C1-6烷基、卤基、卤基C1-6烷基、-ROR或-RN(R)(R),每个R4独立地为C1-8亚烷基或直接键;
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或卤基C1-6烷基;且n是0-3。
12.化合物,其选自
2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺;
2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-对甲苯基乙酰胺;
2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺;
2-(4-叔丁基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺
2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-邻甲苯基乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,
2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺;
2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-间甲苯基乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺;
2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺;
2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺;
2-(4-环丙基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟乙酰胺;
2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺;
2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺;
2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺;
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-环己基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羟乙基)苯基)乙酰胺;
2-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-吗啉代苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,
2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-异丙氧基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-异丙氧基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)乙酰胺;
2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-
4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺;
2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺;
2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺;
2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羟基环己基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羟基环戊基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-
4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟联苯基-4-基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-环戊基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺;
2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羟基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲基氨基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基环己基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羟基苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-
2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-异丙基吡啶-2-基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺;
2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺;
2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟环己基)乙酰胺;
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺;
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物,其选自
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺;
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺;
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺;和
2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺,或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求12所述的化合物,其中该化合物是N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺或或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求12所述的化合物,其中该化合物是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求12所述的化合物,其中该化合物是2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求12所述的化合物,其中该化合物是N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺或或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求12所述的化合物,其中该化合物是2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途,其中所述癌症是白血病。
21.根据权利要求20所述的用途,其中所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病或急性骨髓性白血病。
22.根据权利要求20所述的用途,其中所述白血病是急性骨髓性白血病。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的用途,其中所述白血病是复发性的、难治性的或对常规疗法有抗性的。
24.根据权利要求20所述的用途,其中所述药物被制备为与治疗有效量的另一第二活性剂或支持护理疗法组合施用。
25.根据权利要求24所述的用途,其中所述另一第二活性剂是与癌抗原特异性结合的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物。
说明书 :
抗增殖化合物及其使用方法
供的化合物治疗、预防或控制癌症,包括实体肿瘤和血源性肿瘤。
数据和分子生物学研究表明癌症是多步骤过程,其始于较小的肿瘤前变化,这在某些条件
下可进展到瘤形成。肿瘤性病变可克隆地发展并形成增强的侵袭、生长、转移和异质性的能
力,特别是在其中肿瘤性细胞避开了宿主的免疫监控的条件下。Roitt,I.、Brostoff,J和
Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
的新方法及组合物有着巨大的需求。
的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生
成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者,肿瘤细胞可通过产生蛋白酶以及一些细胞
因子存储(例如,b-FGF)之处的细胞外基质的随后分解而释放血管生成肽。血管生成也可通
过炎症细胞(特别是巨噬细胞)的募集及其随后释放血管生成细胞因子(例如,TNF-α、b-
FGF)而被间接诱导。
在内的器官中的淋巴组织的集合。淋巴瘤在一些情况下可能涉及骨髓和血液。淋巴瘤可从
身体的一个部位扩散到其它部分。
B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中间分化型的淋巴细胞性淋巴瘤、中间型淋巴细胞性淋巴瘤
(ILL)、弥漫性不良分化型淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋
巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤和套区淋巴瘤及低度滤泡性淋巴
瘤。
66。形成NHL的可能性随着年龄而增加,并且在过去的十年中老年人的NHL发病率一直在稳
步上升,引起了对美国人口老龄化趋势的关注。同上。Clarke C A等人,Cancer 2002;94
(7):2015-2023。
过在成熟的T和B细胞中直接诱导细胞凋亡而使淋巴细胞快速和持续消耗。参见K.Stahnke
等人,Blood 2001,98:3066-3073。已显示绝对淋巴细胞计数(ALC)是滤泡性非霍奇金氏淋
巴瘤中的预后因子,并且近期的结果已表明诊断时的ALC是弥漫性大B细胞淋巴瘤中的重要
预后因子。参见D.Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007年ASCO年会论文集第I部
分,第25卷,第18S期(6月20日增刊),2007:8082。
以引用的方式并入本文。虽然据报道病毒在动物中引起若干形式的白血病,但人类中的白
血病的原因在很大程度上还是未知的。The Merck Manual,944-952(第17版,1999年)。向恶
性的转化通常是通过两个或更多个步骤在单个细胞中发生,随后是增殖和克隆扩增。在一
些白血病中,已经确认了具有一致的白血病细胞形态和特殊临床特征(例如,慢性髓细胞性
白血病中的9和22的易位以及急性前髓细胞性白血病中的15和17的易位)的特异性染色体
易位。急性白血病主要是未分化的细胞群,慢性白血病是更成熟的细胞形式。
度通过它们的形态学和细胞化学外观对它们进行进一步的细分。使用特异性B和T细胞以及
髓系抗原单克隆抗体对分类最有帮助。ALL主要是由实验室查验和骨髓检查确定的儿童期
疾病。ANLL也称为急性骨髓性白血病或急性粒细胞性白血病(AML),发生于所有年龄,并且
是成人当中更常见的急性白血病;其是通常与作为致病因子的辐照相关的形式。
胞。CLL的标志是持续性绝对淋巴细胞增多症(>5,000/μL)和骨髓中的淋巴细胞增加。大多
数CLL患者也具有带B细胞特性的淋巴细胞的克隆扩增。CLL是中年或老年的疾病。在CML中,
特性特征是在血液、骨髓、肝脏、脾脏及其它器官中的分化的所有阶段粒细胞占主导地位。
在诊断时有症状的患者中,总白血细胞(WBC)计数通常是约200,000/μL,但可达到1,000,
000/μL。CML相对容易诊断,因为存在费城染色体。
前体肿瘤包括ALL和成淋巴细胞性淋巴瘤,并且在淋巴细胞已分化成T细胞或B细胞之前在
其中发生。外周肿瘤是在已分化成T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的肿瘤。这类外周肿瘤
包括但不限于B细胞CLL、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋
巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在95%以上的CLL
病例中,克隆扩增的是B细胞系。参见Cancer:Principles&Practice of Oncology(第3版)
(1989年)(第1843-1847页)。在不到5%的CLL病例中,肿瘤细胞具有T细胞表型。然而,尽管
有这些分类,但正常造血作用的病理学损坏是所有白血病的标志。
发症。多发性骨髓瘤是第二大最常见的血液恶性肿瘤,虽然多发性骨髓瘤的确切原因仍然
不明。多发性骨髓瘤引起血液、尿和器官中的高水平蛋白质,包括但不限于M-蛋白及其它免
疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白。M蛋白是单克隆蛋白的简称,也称为副蛋白,是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质,并且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液或
尿中。
亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时具有可放射学检测的骨髓瘤相关性骨骼病变。多发
性骨髓瘤的其它常见临床症状包括多发性神经病、贫血、高粘血症、感染和肾功能不全。
命名。实体肿瘤类型的实例包括但不限于恶性黑素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺
癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和未知原发性癌。通常对患有各种类型或阶段的实体肿瘤的患者
施用的药物包括但不限于塞来昔布、依托泊苷、环磷酰胺、多西紫杉醇、卡培他滨(阿哌沙
班)、IFN、他莫西芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合。
13增刊4:211-216。
细胞池的特点确定不清晰,尽管已广泛使用这种疗法。参见Jennifer H.Anolik等人,
Clinical Immunology,第122卷,第2期,2007年2月,第139-145页。
的患者的新方法有巨大需求。
疗的改进方法。同上。例如,经由葡萄糖代谢增强的肿瘤细胞存活及增殖已经与PIK3途径相
关联,由此诸如PTEN的肿瘤抑制基因中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(也称为PKB)
通过与PFKFB3、ENTPD5、mTOR和TSC2(也称为薯球蛋白)的各种相互作用刺激与肿瘤细胞生
长相关的葡萄糖代谢。同上。
逆转肿瘤细胞代谢。HIF1的激活已经与PI3K、诸如VHL的肿瘤抑制蛋白、琥珀酸脱氢酶(SDH)
和延胡索酸水合酶相关联。同上。致癌转录因子MYC也已经与肿瘤细胞代谢、特别是糖酵解
相关联。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
D.B.&Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9:563-575。STK11已被确认为与AMPK的作用有
关的肿瘤抑制基因。参见Cairns,R.A.等人,Nature Rev.,2011,11:85-95。
子(化学治疗剂的另一潜在靶标)可与p53协作调节肿瘤细胞代谢。同上。
有用的生物标志物。
1066;Parsons,D.W.等人,Science,2008,321:1807-1812。
者(包括但不限于患有淋巴瘤、NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病和实体肿瘤的患者)的新方
法、治疗和组合物有着巨大的需求。
著,第12章,第IV部分)。近来,癌症疗法还可能涉及到生物疗法或免疫疗法。所有这些方法都可能对患者带来显著的弊端。例如,由于患者健康的原因,外科手术可能是禁忌的,或者
可能是患者不可接受的。另外,外科手术可能不会完全去除肿瘤组织。放射疗法仅在肿瘤组
织对辐射显示出比正常组织高的敏感性时有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激
素疗法很少作为单一药剂给出。虽然激素疗法可能有效,但其经常用于在其它疗法已除去
大部分癌细胞之后预防或延缓癌症的复发。某些生物学及其它疗法数量有限,并且可能产
生副作用,如皮疹或肿胀、流感样症状,包括发烧、发冷和疲劳、消化道问题或过敏反应。
间接地抑制DNA合成而起作用。Gilman等人,Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版(McGraw Hill,New York)。
制和免疫抑制。另外,即使施用化学治疗剂的组合,许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具有抗性
或产生抗性。实际上,往往证明对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有抗性的那些细胞
对其它药物也具有抗性,即使那些药剂通过与用在特定治疗中的药物不同的机理起作用。
这种现象被称为多抗药性。由于抗药性的原因,许多癌症被证明是标准化学治疗方案所难
治的。
避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
4.发明内容
的化合物是式I的化合物:
7 4 4 6 7
(R)或-RORC(J)N(R)(R);
基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7);
是式I的化合物的溶剂合物。在一个实施方案中,本文提供的化合物是式I的化合物的水合
物。在一个实施方案中,本文提供的化合物是式I的化合物的包合物。
的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物且任选包含至少一种药物载体的装置。
肿瘤在内的癌症的量。在一个实施方案中,药物组合物递送有效用于减轻包括实体肿瘤和
血源性肿瘤在内的癌症的量。
的疗法的实例包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法以及它们的组合。
药物组合物。
瘤和血源性肿瘤在内的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中,本文
提供减轻包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某
些实施方案中,血源性肿瘤是白血病。在某些实施方案中,本文提供的方法包括治疗各种形
式的白血病的方法,如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血
病、急性骨髓性白血病和急性粒细胞性白血病。在某些实施方案中,本文提供的方法包括预
防各种形式的白血病的方法,如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞
性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒细胞性白血病。在某些实施方案中,本文提供的方法
包括控制各种形式的白血病的方法,如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋
巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒细胞性白血病。本文提供的方法包括治疗复
发性的、难治性的或抗性的白血病。本文提供的方法包括预防复发性的、难治性的或抗性的
白血病。本文提供的方法包括控制复发性的、难治性的或抗性的白血病。在一个实施方案
中,本文提供的方法包括治疗急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中,本文提供的方
法包括预防急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中,本文提供的方法包括控制急性
骨髓性白血病的方法。
种或多种症状。
的政府机构规定形式的通知书,该通知书表达所述机构批准了用于人类施用的生产、使用
或销售。包装或试剂盒可标记有关于施用的模式、药物施用的顺序(例如,单独地、顺序地或同时地)等的信息。
合物的药学上可接受的溶剂合物。本文提供式I的化合物的药学上可接受的水合物。本文提
供式I的化合物的药学上可接受的共晶体。本文提供式I的化合物的药学上可接受的包合
物。本文提供式I的化合物的药学上可接受的多晶型物。进一步提供了治疗包括实体肿瘤、
血源性肿瘤在内的癌症的方法以及适用于这类方法的药物组合物和剂型。进一步提供了预
防包括实体肿瘤、血源性肿瘤在内的癌症的方法以及适用于这类方法的药物组合物和剂
型。进一步提供了减轻包括实体肿瘤、血源性肿瘤在内的癌症的方法以及适用于这类方法
的药物组合物和剂型。在下面的部分中详细描述所述化合物、方法及组合物。
入。在本文的术语有多种定义的情况下,除另有说明外,以本部分中的定义为准。
任何两个碳连接到分子的其余部分。
2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
选被氧化;氮原子可任选被季铵化;且杂环基可以是部分或完全饱和的。杂环状环体系可以
在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接到主结构。示例性杂环基包括吗啉
基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、奎宁环基、八氢喹嗪基、十氢喹嗪基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基等。
到主结构。这类杂芳基基团的实例包括但不限于:呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。
1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨
基甲烷;碱金属盐,如但不限于锂、钾和钠;碱土金属盐,如但不限于钡、钙和镁;过渡金属盐,如但不限于锌;及其它金属盐,如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠;并且还包括但不限于
无机酸的盐,如但不限于盐酸盐和硫酸盐;和有机酸的盐,如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、延胡索酸盐和有机磺酸盐。
物、三水合物、四水合物等)。
案中的那些,以及卤素(氯、碘、溴或氟);烷基;羟基;烷氧基;烷氧基烷基;氨基;烷基氨基;
羧基;硝基;氰基;硫醇;硫醚;亚胺;酰亚胺;脒;胍;烯胺;氨基羰基;酰基氨基;膦酸酯;膦;
硫代羰基;亚磺酰基;砜;磺酰胺;酮;醛;酯;脲;氨基甲酸酯;肟;羟胺;烷氧基胺;芳氧基胺、芳烷氧基胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;叠氮化物;异氰酸酯;异硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;
氧(═O);B(OH)2、O(烷基)氨基羰基;环烷基,其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例
如,环丙基、环丁基、环戊基或环己基),或杂环基,其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基);单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如,苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基;芳烷基氧基;杂环基氧基;和杂环基烷氧基。当本文描述的烷基基团被说成是“取代的”时,它们可以被任何取代基或多个取代基取代,如
见于本文公开的示例性化合物和实施方案中的那些,以及卤素(氯、碘、溴或氟);烷基;羟
基;烷氧基;烷氧基烷基;氨基;烷基氨基;羧基;硝基;氰基;硫醇;硫醚;亚胺;酰亚胺;脒;
胍;烯胺;氨基羰基;酰基氨基;膦酸酯;膦;硫代羰基;亚磺酰基;砜;磺酰胺;酮;醛;酯;脲;
氨基甲酸酯;肟;羟胺;烷氧基胺;芳氧基胺、芳烷氧基胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;叠氮化物;
异氰酸酯;异硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
述为具有两种互变异构形式之一的情况下,旨在将两种互变异构体都包涵在本文中。
经历差向异构化。如此,本领域技术人员将会认识到,对于在体内经历差向异构化的化合物
而言,施用其(R)形式的化合物等同于施用其(S)形式的化合物。
是指在症状发作之前施用药物,特别是对具有包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的风
险的患者。
的死亡率和/或保持降低与被控制的疾病或病症相关的症状的严重程度或避免所述症状。
生长的任何形式的失调或失控的细胞生长,无论是恶性的还是良性的。因此,“肿瘤性细胞”包括具有失调或失控的细胞生长的恶性和良性细胞。
金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。
胞性白血病。白血病可以是复发性的、难治性的或对常规疗法有抗性的。
调节免疫反应的物质的白血细胞。
种药剂同时存在于细胞中或患者体内,或者同时发挥其生物学或治疗效果。在一个实施方
案中,两种治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中,两种治疗剂在分开的组
合物或单位剂型中。
尼氮芥)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和放射治疗。
944)。
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或
4 8
RS(O)tR;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
4 5 4 5 4 5 4 6 7 4 5 4 4 6 7 4 4 6 7 9
ROR、-ROR-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RORN(R)(R)、-RORC(J)N(R)(R)、-C(J)R 或
R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或
4 8
RS(O)tR;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
杂环基或杂环基烷基,其中R中的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基基团各自独立地任选被1-3个Q1基团取代,其中每个Q1独立地为烷
基、卤代烷基或卤基;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
基、杂环基或杂环基烷基基团各自独立地任选被1-3个Q基团取代,其中每个Q独立地为烷
基、卤代烷基或卤基;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或
4 8
RS(O)tR;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
基、杂环基或杂环基烷基基团各自独立地任选被1-3个Q基团取代,其中每个Q独立地为烷
基、卤代烷基或卤基;
4 5 4 5 4 5 4 6 7 4 5 4 4 6 7 4 4 6 7 9
ROR、-ROR-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RORN(R)(R)、-RORC(J)N(R)(R)、-C(J)R 或
R4S(O)tR8;
R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8;
基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7);
基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7);
的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基,其中当存在R上的取代基时,其为一至
三个基团Q,其中每个Q独立地为卤基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7);每个R4独立地为直接键或亚烷基;每个R5独立地为氢、卤基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基;且
4 5 4 6 7 4
三个基团Q,其中每个Q独立地为卤基、烷基、-R OR或-RN(R)(R);每个R 独立地为直接键
或亚烷基;每个R5独立地为氢、卤基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基;且R6和R7选择如下:
三个基团Q,其中每个Q独立地为氯、溴、氟、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氧基乙氧基、异丙基氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或哌啶基。
2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-O(CH2)2-吗啉基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基或对氟苯基。
6 7
烷基;且R 和R连同在其上被它们取代的氮原子一起形成6元杂环基。在一些这类实施方案
中,Q4和Q5各自独立地为氢、F、Cl、OH、甲基、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2-吗啉基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
7 5
和R连同在其上被它们取代的氮原子一起形成6元杂环基。在一些这类实施方案中,Q 是氢、
F、Cl、甲基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基、-N(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基、-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2或环丙基。
J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994);Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello等人,Metabolism,43:487(1994);Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
期望效果的必要剂量的量,(5)如果形成活性代谢物的话,增加活性代谢物的形成,和/或
(6)减少有害代谢物在特定组织中的产生和/或形成用于组合疗法的更有效的药物和/或更
安全的药物,无论所述组合疗法是否是有意为之。
这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见例如Foster等人,Adv.Drug Res.,第
14卷,第1-36页(1985);Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页
(1999))。
意味着当氘取代氢时,反应可以慢五十倍或更多倍。不受特定理论的限制,高DKIE值可能部
分地是由于称为隧道效应的现象所致,其是不确定性原理的结果。隧道效应归因于氢原子
的小质量,并且是因为涉及质子的过渡态有时能在不存在所需活化能的情况下形成而发
生。因为氘比氢质量大,所以其经历这种现象的可能性低得多。
中,最常见为T2O。氚缓慢衰变(半衰期=12.3年)并发射不能穿透人皮肤外层的低能β粒子。
内部暴露是与此同位素相关的主要危险,但其必须被大量摄入才能构成显著的健康风险。
与氘相比,氚在达到危险水平之前必须被消耗的量较少。氚(“T”)取代氢仍导致比氘强的键并产生数值更大的同位素效应。
氮的 N,和对于氧的 O或 O)的同位素取代将提供类似的动力学同位素效应。
的代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条
件下可以是稳定的或不稳定的,并且相对于母体化合物可具有基本上不同的药代动力学、
药效动力学以及急性和长期的毒性特征。对于许多药物,这类氧化是快速的。其结果是,这
些药物往往需要多次或高日剂量地施用。
特征的KIE。在一个实施方案中,在代谢期间在C-H键裂解的位点上进行氘富集。
受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
症在某些年龄组中更常见。本发明还包括治疗已经历外科手术以试图治疗待解决的疾病或
病症以及没有进行外科手术的患者的方法。因为癌症患者具有多样化的临床表现和不同的
临床结果,所以给予患者的治疗可根据他/她的预后而有所不同。熟练的临床医生将无需过
多的实验就能够确定可有效用于治疗患有癌症的个体患者的具体次要药剂、外科手术的类
型和基于非药物的标准疗法的类型。
伦巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、乳
头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病
(AML)和急性粒细胞性白血病(AML)。
(M0)、粒细胞性白血病(M1)、粒细胞性白血病(M2)、前髓细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞性白血病(具有嗜酸性粒细胞增多症[M4E])的M4或M4变体)、单核细胞性白血病
(M5)、红白血病(M6)和成巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方案中,急性骨髓性白血病是未
分化的AML(M0)。在一个实施方案中,急性骨髓性白血病是粒细胞性白血病(M1)。在一个实
施方案中,急性骨髓性白血病是粒细胞性白血病(M2)。在一个实施方案中,急性骨髓性白血
病是前髓细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在一个实施方案中,急性骨髓性白血病是髓单
核细胞性白血病(具有嗜酸性粒细胞增多症[M4E])的M4或M4变体)。在一个实施方案中,急
性骨髓性白血病是单核细胞性白血病(M5)。在一个实施方案中,急性骨髓性白血病是红白
血病(M6)。在一个实施方案中,急性骨髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。因此,治疗、预防或控制受试者的急性骨髓性白血病的方法包括对受试者施用一定量的本文提供的化合
物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共
晶体、包合物或多晶型物的步骤,所述量有效用以单独或组合地治疗、预防或控制急性骨髓
性白血病。在一些实施方案中,所述方法包括以有效用以治疗、预防或控制急性骨髓性白血
病的量与第二活性剂相组合地对受试者施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异
构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤。
(T细胞)和淋巴结的胚细胞的白血病。急性淋巴细胞性白血病可根据法-美-英(FAB)形态分
类方案分类为L1-成熟显现的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)、L2-未成熟和多形性(各种形
状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)和L3-成淋巴细胞(B细胞;伯基特细胞)。在一个实施方
案中,急性淋巴细胞性白血病源自骨髓的胚细胞(B细胞)。在一个实施方案中,急性淋巴细
胞性白血病源自胸腺(T细胞)。在一个实施方案中,急性淋巴细胞性白血病源自淋巴结。在
一个实施方案中,急性淋巴细胞性白血病是特征在于成熟显现的成淋巴细胞(T细胞或前B
细胞)的L1型。在一个实施方案中,急性淋巴细胞性白血病是特征在于未成熟和多形性(各
种形状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)的L2型。在一个实施方案中,急性淋巴细胞性白血
病是特征在于成淋巴细胞(B细胞;伯基特细胞)的L3型。在某些实施方案中,急性淋巴细胞
性白血病是T细胞白血病。在一个实施方案中,T细胞白血病是外周T细胞白血病。在另一实
施方案中,T细胞白血病是T细胞成淋巴细胞性白血病。在另一实施方案中,T细胞白血病是
皮肤T细胞白血病。在另一实施方案中,T细胞白血病是成人T细胞白血病。因此,治疗、预防或控制受试者的急性淋巴细胞性白血病的方法包括对受试者施用一定量的本文提供的化
合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、
共晶体、包合物或多晶型物的步骤,所述量有效用以单独或与第二活性剂相组合地治疗、预
防或控制急性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中,所述方法包括以有效用以治疗、预防
或控制急性淋巴细胞性白血病的量与第二活性剂相组合地对受试者施用本文提供的化合
物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共
晶体、包合物或多晶型物的步骤。
对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤,所述量有效用以治疗、预防或控制慢性骨髓性白血病。在一些实施方案中,所述
方法包括以有效用以治疗、预防或控制慢性骨髓性白血病的量与第二活性剂相组合地对受
试者施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤。
体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤,所述量有效用以治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案
中,所述方法包括以有效用以治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病的量与第二活性剂
相组合地对受试者施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤。
者提供适当的剂量调整的方法。
(NHL)(包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
治性多发性骨髓瘤患者施用治疗有效量的式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混
合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合
物。
0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
4、约5、约6或约7mg。
天当中分次的剂量给予。在一些实施方案中,剂量范围是每天约1mg至约50mg。在其它实施
方案中,剂量范围是每天约0.5至约5mg。每天具体的剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、
32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
有包括AML在内的白血病的患者施用化合物。在特定的实施方案中,可以约4mg/天的量对患
有包括AML在内的白血病的患者施用化合物。在特定的实施方案中,可以约3mg/天的量对患
有包括AML在内的白血病的患者施用化合物。
0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天
或约0.01至约0.05mg/kg/天。
将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。
例如,对于65kg的人来说,1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m2/天。
0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM的化合物的稳态血浆浓度。
依时曲线上有较小的峰和谷。
0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM的化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)。
0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM的化合物的最小血浆浓度(谷浓度)。
hr/mL的化合物的曲线下面积(AUC)。
体、包合物或多晶型物之前尚未采用抗癌疗法进行治疗。在某些实施方案中,待采用本文提
供的方法之一治疗的患者在施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或
其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前已采用抗癌疗法
进行治疗。在某些实施方案中,待采用本文提供的方法之一治疗的患者已对所述抗癌疗法
产生了抗药性。
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。可单独或以合适的剂量单位与适于每种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制式I
的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合
物、共晶体、包合物或多晶型物。
的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在又一实施方案中,静脉内施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合
物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。如果必要,可以反复施用所述化合物,例如直到患者经历稳定的疾病或消退,或者直到患者经历疾病进
展或不可接受的毒性。例如,对于实体肿瘤而言稳定的疾病通常意指可测量的病变的垂直
直径自最后一次测量起没有增加25%或更多。Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-
216(2000)。通过本领域中已知的方法确定稳定的疾病或缺乏稳定的疾病,如评估患者症
状、身体检查、将已经使用X射线、CAT、PET或MRI扫描进行成像的肿瘤可视化及其它公认的
评估模式。
休止而无药物)。如本文所用,术语“每日”旨在表示例如持续一段时间每天一次或多于一次施用治疗性化合物,如式I的化合物。术语“连续”旨在表示持续10天至52周的不间断时段每日施用治疗性化合物,如式I的化合物。如本文所用的术语“间断”或“间断地”旨在表示按有规律的或无规律的间隔停止和开始。例如,式I的化合物的间断施用为每周一至六天施用、
按周期的方式施用(例如,每日施用持续二至八个连续周,然后是长达一周无施用的休止时
段)或隔日施用。如本文所用的术语“周期(cycling)”旨在表示每日或连续但有休止时段地
施用治疗性化合物,如式I的化合物。在一些这类实施方案中,施用为一天一次,持续二至六天,然后是五至七天无施用的休止时段。
体、包合物或多晶型物。在另一实施方案中,一天两次施用式I的化合物或其对映异构体或
对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在又一实施方案中,一天三次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合
物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。还在另一实施方案中,一天四次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可
接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案
中,持续一周、两周、三周或四周每天一次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂
合物。在一个实施方案中,持续4天每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构
体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中,持续5天每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合
物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中,持续6天每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一个实施方案中,持续一周每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接
受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在另一实施方案中,持续两周每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶
剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在又一实施方案中,持续三周每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水
合物、共晶体、包合物或多晶型物。还在另一实施方案中,持续四周每天一次施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共
晶体、包合物或多晶型物。
合物、共晶体、包合物或多晶型物;与一种或多种第二活性剂相组合,以及任选与放射疗法、输血或外科手术相组合。本文中公开了第二活性剂的实例(参见,例如第5.4节)。
钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、
96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与其同时或在其之后(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一疗法(例如,预防或治疗剂,如本文提供的化合物、本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合
物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)。本文也设想了三联疗法。
身(例如,其是否可以口服施用而不会在进入血流之前分解)和所治疗的癌症。
用模式(例如,通过IV)施用式I的化合物,而通过另一种施用模式(例如,口服)施用第二药
剂(抗癌剂)。
于所使用的具体药剂、所治疗或控制的疾病的类型、疾病的严重程度和阶段以及本文提供
的式I的化合物和对患者并行施用的任何任选的另外的活性剂的量。
的或重组的蛋白质。特别适用于本文提供的方法和组合物的蛋白质包括在体外或体内刺激
造血前体细胞和免疫活性形成细胞(immunologically active poietic cell)的存活和/
或增殖的蛋白质。其它有用的蛋白质在体外或体内刺激细胞中的定型红系祖细胞的分裂和
分化。特定的蛋白质包括但不限于:白介素,如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘
IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18;干扰素,如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-I b;GM-CF和GM-CSF;和EPO。
GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方案中,以约60至约500mcg/m2的量经2小时静脉内施用或以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用GM-CSF。在某些实施方案中,初始可以约1mcg/
kg/天的量皮下施用G-CSF并且可根据总粒细胞计数的上升进行调整。可以约300(在较小的
患者中)或480mcg的量皮下施用G-CSF的维持剂量。在某些实施方案中,可每周3次以10,000
单位的量皮下施用EPO。
销售(Immunex,Seattle,WA);和重组EPO,其在美国以商品名 销售
(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
823;和5,580,755号美国专利中所述制备G-CSF的重组和突变形式,所述专利以全文引用的
方式并入本文。
其在体内表现出它们所基于的蛋白质的至少一些药理学活性。突变体的实例包括但不限于
具有一个或多个氨基酸残基的蛋白质,所述氨基酸残基不同于蛋白质的天然存在的形式中
的相应残基。术语“突变体”还包括缺少通常以其天然存在的形式(例如,非糖基化形式)存
在的碳水化合物部分的蛋白质。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋
白,如通过将IgG1或IgG3与所关注的蛋白质或蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参
见例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥单抗 利妥昔单抗 贝
TM TM
伐单抗(Avastin )、帕妥珠单抗(Omnitarg )、托西莫单抗 依决洛单抗
和G250。也可以将本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-TNF-α抗体和/或抗-EGFR抗体(举例如 或帕尼单抗)组合或相组合使用。
人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物一起(例如,之前、之后或同时)施用时,据信许多都能够提供协同作用。小分子第二活性剂
的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
(mitocarcin);米托罗明(mitocromin);米托洁林;米托马星;丝裂霉素;米托司培;米托坦;
盐酸米托蒽醌;麦考酚酸;诺考达唑;诺加霉素;高三尖杉酯碱(omacetaxine);奥马铂;奥昔舒仑;紫杉醇;培门冬酶;培利霉素;戊氮芥;硫酸培洛霉素;培磷酰胺;哌泊溴烷;哌泊舒凡;
盐酸吡罗蒽醌;普卡霉素;普洛美坦;卟吩姆钠;泊非霉素;泼尼氮芥;盐酸丙卡巴肼;嘌呤霉素;盐酸嘌呤霉素;吡唑呋喃菌素;利波腺苷;沙芬戈;盐酸沙芬戈;司莫司汀;辛曲秦;索拉非尼;磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium);司帕霉素;盐酸锗螺铵;螺莫司汀;螺铂;链黑菌素;链佐星;磺氯苯脲;他利霉素;替可加兰钠;泰索帝;替加氟;盐酸替洛蒽醌;替莫泊芬;替尼泊苷;替罗昔隆;睾内酯;硫咪嘌呤;硫鸟嘌呤;塞替哌;噻唑呋林;替拉扎明;柠檬酸托瑞米芬;醋酸曲托龙;磷酸曲西瑞宾;三甲曲沙;葡糖醛酸三甲曲沙;曲普瑞林;盐酸妥布氯唑;尿嘧啶氮芥;乌瑞替哌;伐普肽;维替泊芬;硫酸长春碱;硫酸长春新碱;长春地辛;硫酸长春地辛;硫酸长春匹定;硫酸长春甘酯;硫酸长春罗新;酒石酸长春瑞滨;硫酸长春罗
定;硫酸长春利定;伏氯唑;折尼铂;净司他丁;和盐酸佐柔比星。
阿多来新;阿地白介素;ALL-TK拮抗剂;六甲蜜胺;氨莫司汀;2,4-二氯苯氧基乙酸
(amidox);氨磷汀;氨基乙酰丙酸;氨柔比星;安吖啶;阿那格雷;阿那曲唑;穿心莲内酯;血管生成抑制剂;拮抗剂D;拮抗剂G;安雷利克斯;抗背部化形成蛋白-1;前列腺癌抗雄激素;
抗雌激素;抗瘤酮;反义寡核苷酸;甘氨酸阿非迪霉素;细胞凋亡基因调节剂;细胞凋亡调节剂;脱嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱氨酶;阿舒拉林;阿他美坦;阿莫司汀;海洋环肽1;海洋环肽2;海洋环肽3;阿扎司琼;阿扎毒素;重氮酪氨酸;浆果赤霉素III衍生物;巴拉诺;巴马司他;BCR/ABL拮抗剂;苯并二氢卟酚;苯甲酰星孢菌素;β-内酰胺衍生物;β-阿立辛;贝拉霉素B(betaclamycin B);桦木酸;bFGF抑制剂;比卡鲁胺;比生群;双吖丙啶基精胺;双萘法德;双曲群A;比折来新;比锐来特;溴匹立明;布朵替坦;丁硫氨酸亚砜胺;钙泊三醇;卡弗他丁C;喜树碱衍生物;卡培他滨;甲酰胺-氨基-三唑;羧基酰胺基三唑;CaRest M3;
CARN 700;软骨源抑制剂;卡折来新;酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);栗精胺;天蚕素B;西曲瑞克;绿素类(chlorlns);氯喹喔啉磺酰胺;西卡前列素;顺卟啉;克拉屈滨;克罗米芬类似物;
克霉唑;克里霉素A;克里霉素B;考布他汀A4;考布他汀类似物;康纳京尼;卡那贝西汀816;
克雷斯托;念珠藻素8;念珠藻素A衍生物;卡拉新A;环戊蒽醌;环普兰姆;西匹霉素;Ara-C烷磷酯;溶细胞因子;磷酸己烷雌酚;达昔单抗;地西他滨;去氢膜海鞘素B;地洛瑞林;地塞米松;右异环磷酰胺;右雷佐生;右维拉帕米;地吖醌;膜海鞘素B;地多西;二乙基降精胺;二氢-5-氮杂胞苷;二氢紫杉醇,9-;二恶霉素;二苯基螺莫司汀螺莫司汀;多西紫杉醇;二十二烷醇;;多拉司琼;脱氧氟尿苷;多柔比星;屈洛昔芬;屈大麻酚;度卡霉素SA;依布硒啉;依考莫司汀;依地福新;依决洛单抗;依洛尼塞;揽香烯;乙嘧替氟;表柔比星;爱普列特;雌莫司汀类似物;雌激素激动剂;雌激素拮抗剂;依他硝唑;磷酸依托泊苷;依西美坦;法曲唑;法扎拉滨;维甲酰酚胺;非格司亭;非那雄胺;夫拉平度;氟卓斯汀;夫斯特隆;氟达拉滨;盐酸氟道诺霉素;伏芬尼美司;福美司坦;福司曲星;福莫司汀;钆德卟啉;硝酸镓;加洛他滨;加尼瑞克;明胶酶抑制剂;吉西他滨;谷胱甘肽抑制剂;亥舒凡(hepsulfam);调蛋白;六亚甲基双乙酰胺;金丝桃素;伊班膦酸;伊达比星;艾多昔芬;伊决孟酮;伊莫福新;伊洛马司他;伊马替尼(例如, );咪喹莫特;免疫刺激肽;胰岛素样生长因子-1受体抑制剂;干扰素
激动剂;干扰素;白介素;碘苄胍;碘代多柔比星;甘薯苦醇,4-;伊罗普拉;伊索拉啶;异苯胍唑;异高软海绵素B;伊他司琼;杰斯普拉克立德;卡拉立德F;三醋酸片螺素-N;兰瑞肽;雷那霉素;来格司亭;硫酸香菇多糖;立托斯坦汀(leptolstatin);来曲唑;白血病抑制因子;白细胞α干扰素;亮丙立德+雌激素+孕酮;亮丙瑞林;左旋咪唑;利阿唑;线性多胺类似物;亲脂性二糖肽;亲脂铂化合物;立索克林酰胺7;洛铂;蚯蚓磷脂;洛美曲索;氯尼达明;洛索蒽醌;
洛索立宾;勒托替康;镥德卟啉;立索茶碱;裂解肽;美坦新;麦洛坦汀A;马立马斯他;马索罗酚;乳腺丝抑蛋白(maspin);基质溶解因子抑制剂;基质金属蛋白酶抑制剂;美诺立尔;麦尔巴隆(Merbarone);美替瑞林(Meterelin);甲硫氨酸酶(Methioninase);甲氧氯普胺;MIF抑制剂;米非司酮;米替福新;米立司亭;米托胍腙;二溴卫矛醇;丝裂霉素类似物;米托萘胺;
迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素;米托蒽醌;莫法罗汀;莫拉司亭;爱必妥,人绒毛膜促性腺激素;单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk;莫哌达醇;芥子抗癌剂;美卡普罗B;分枝杆菌细胞壁提取物;美瑞泡仁;N-乙酰地那林(N-acetyldinaline);N-取代苯甲酰胺;那法瑞
林;纳格瑞替(nagrestip);纳洛酮+喷他佐辛;纳普维(napavin);萘特非(naphterpin);那托司亭;奈达铂;奈莫柔比星;奈立膦酸;尼鲁米特;尼沙霉素;一氧化氮调节剂;硝基氧抗氧化剂;里挫林(nitrullyn);奥利默森 O6-苄基鸟嘌呤;奥曲肽;奥克恩
(okicenone);寡核苷酸;奥那司酮;昂丹司琼;昂丹司琼;奥拉新(oracin);口服细胞因子诱导剂;奥马铂;奥沙特隆;奥沙利铂;厄诺霉素;紫杉醇;紫杉醇类似物;紫杉醇衍生物;帕劳胺(palauamine);棕榈酰根霉素;帕米膦酸;人参炔三醇;帕诺米芬;副细菌素
(parabactin);帕折普汀;培门冬酶;培得星;戊聚糖多硫酸钠;喷司他丁;喷托唑
(pentrozole);全氟溴烷;培磷酰胺;紫苏子醇;苯连氮霉素(phenazinomycin);醋酸苯酯;
磷酸酶抑制剂;皮西巴尼(picibanil);盐酸匹罗卡品;吡柔比星;吡曲克辛;胎盘素A;胎盘素B;纤溶酶原激活物抑制剂;铂络合物;铂化合物;铂-三胺络合物;卟吩姆钠;泊非霉素;强的松;丙基双吖啶酮;前列腺素J2;蛋白酶体抑制剂;基于蛋白A的免疫调节剂;蛋白激酶C抑制剂;蛋白激酶C抑制剂,微藻;蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂;嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂;红紫素;吡唑并吖啶;吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物;raf拮抗剂;雷替曲塞;雷莫司琼;ras法尼基蛋白转移酶抑制剂;ras抑制剂;ras-GAP抑制剂;去甲基化瑞替普汀;依替膦酸铼Re l86;根霉素;核酶;RII维甲酰胺;罗希吐碱;罗莫肽;罗喹美克;卢比格酮B1;卢伯西
(ruboxyl);沙芬戈;圣特平(saintopin);SarCNU;肌肉叶绿醇A;沙格司亭;Sdi 1模拟物;司莫司汀;衰老源性抑制剂1;正义寡核苷酸;信号转导抑制剂;西佐喃;索布佐生;硼卡钠;苯基醋酸钠;索佛罗(solverol);生长调节素结合蛋白;索纳明;斯帕福斯酸(sparfosic
acid);斯卡霉素D;螺莫司汀;斯耐潘定;软海绵素1;角鲨胺;斯替皮米德(stipiamide);溶基质素抑制剂;索非罗新(sulfinosine);超活性血管活性肠肽拮抗剂;磺化偏端霉素
(suradista);苏拉明;苦马豆素;他莫司汀;甲碘化他莫昔芬;牛黄莫司汀;他扎罗汀;替可加兰钠;替加氟;替鲁里姆(tellurapyrylium);端粒酶抑制剂;替莫泊芬;替尼泊苷;十氧化四氯;替唑明(tetrazomine);噻立拉斯汀(thaliblastine);噻考瑞林(thiocoraline);血
小板生成素;血小板生成素模拟物;胸腺法新;胸腺生成素受体激动剂;胸腺曲南;促甲状腺激素;锡乙基初卟啉(tinethyl etiopurpurin);替拉扎明;二氯二茂钛;托普升替
(topsentin);托瑞米芬;翻译抑制剂;维甲酸;三乙酰基尿苷;曲西立滨;三甲曲沙;曲普瑞林;托烷司琼;妥罗雄脲;酪氨酸激酶抑制剂;替伏汀(tyrphostin);UBC抑制剂;乌苯美司(ubenimex);尿生殖窦源性生长抑制因子;尿激酶受体拮抗剂;伐普肽;凡瑞林B;维拉雷琐;
藜芦胺;凡啶(verdin);维替泊芬;长春瑞滨;维萨汀(vinxaltine);维他欣(vitaxin);伏氯唑;扎诺特隆;折尼铂;亚苄维C(zilascorb);和净司他丁斯酯。
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙
卡巴肼、格列奈、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、 紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶
酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如,PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替哌、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、Ara-C、多西他赛、紫杉醇、长春碱、IL-
2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米膦酸盐(palmitronate)、克拉霉素、白消安、双膦酸盐、泼尼松、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星 紫杉醇、更昔洛
韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠 苏灵大和依托泊苷。
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物期间或之后不久改变或延迟与本文提供
的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合
物、共晶体、包合物或多晶型物相组合的第二活性剂的使用。在某些实施方案中,当适当时,单独或与其它疗法相组合施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的受试者可接受包
括止吐剂、骨髓生长因子和血小板输注在内的支持性护理。在一些实施方案中,根据本领域
技术人员的判断,施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的受试者可施用生长因子
作为第二活性剂。在一些实施方案中,提供的是与红细胞生成素或达泊匹丁(Aranesp)相组
合施用本文提供的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
水合物、共晶体、包合物或多晶型物:对患有复发性或进行性脑肿瘤或复发的成神经细胞瘤
的儿科患者施用替莫唑胺;对于复发性或进行性CNS癌症施用塞来昔布、依托泊苷和环磷酰
胺;对患有复发的或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤的患者施用替莫唑胺;对患有复发的成胶质细胞瘤
的患者施用伊立替康;对患有脑干胶质瘤的儿科患者施用卡铂;对患有进行性恶性胶质瘤
的儿科患者施用丙卡巴肼;对患有预后不良恶性脑肿瘤、新诊断或复发的多形性成胶质细
胞瘤的患者施用环磷酰胺;对于高度复发的恶性胶质瘤施用 对于间变性星形细
胞瘤施用替莫唑胺和他莫昔芬;或者对于胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变
性少突神经胶质瘤施用拓扑替康。
对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶
剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、
水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共
晶体、包合物或多晶型物。
文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可
接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低度滤泡性淋巴瘤)的患者
施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
共晶体、包合物或多晶型物。
式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、
水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
骨髓瘤的患者施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的
混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、
共晶体、包合物或多晶型物。
构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药
学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、
共晶体、包合物或多晶型物。
I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水
合物、共晶体、包合物或多晶型物。
接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。可受益于此方法的患者是那些苦于与治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物相关的副作用的患者。施用本文提供的化合物,例如
式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、
水合物、共晶体、包合物或多晶型物,减轻或降低了如此严重的副作用,不然抗癌药物的量
将受到限制。
化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中,与诸如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF的特定药剂相组合施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映
异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物,以避免与抗癌药物相关的副作用,如但不限于中性粒细胞减少症或血小板减
少症。
疾病和病症的患者施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构
体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
非基于药物的疗法的常规疗法协作(例如,在其之前、期间或之后)施用式I的化合物或其对
映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。组合使用本文提供的化合物和常规疗法可在某些患者中提供出乎意料有效
的独特治疗方案。不受理论的限制,据信当与常规疗法并行给药时,式I的化合物可提供附
加或协同作用。
作用的方法。可在出现与常规疗法相关的副作用之前、期间或之后对患者施用本文提供的
化合物(例如,式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的
盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)及其它活性成分。
如第5.4节)相组合施用式I的化合物。
物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)和多西他赛。
(GVHD)的风险。因此,本文包括治疗、预防和/或控制癌症的方法,其包括与移植疗法协作施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合
物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
干细胞制备物或骨髓的移植。组合使用本文提供的式I的化合物或其对映异构体或对映异
构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和移植疗法提供了独特且出乎意料的协同作用。特别地,式I的化合物或其对映异构体或对映异
构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物显示出免疫调节活性,当在癌症患者中与移植疗法并行给药时,这可提供附加或协同作用。
入性程序相关的并发症和GVHD的风险。本文包括治疗、预防和/或控制癌症的方法,其包括
在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制备物或骨髓的移植之前、期间或之后对患
者(例如,人)施用式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受
的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。第7,498,171号美国专利中公开了适合用于本文提供的方法的干细胞的一些实例,该专利的公开内容以全文引用的方式并入本
文。
受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
或多种疗法产生抗性、避免或降低疗法之一的副作用和/或提高治疗的功效。
受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。周期方法进一步允许增加给药周期的频率、次数和长度。因此,本文在某些实施方案中包括施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合
物、共晶体、包合物或多晶型物,其施用的周期数比当其单独施用时的典型周期数多。在某
些实施方案中,施用本文提供的化合物,例如式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的
混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物,其施用的周期次数比通常将在还没施用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性的周期次数多。
水合物、共晶体、包合物或多晶型物,接着中断一或两周。
实施方案中,通过在每一周期经约90分钟静脉内输注施用式I的化合物或其对映异构体或
对映异构体的混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和第二活性成分的组合。在某些实施方案中,一个周期包括持续三至四周每日施用约0.1
至约150mg/天的式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物,或其药学上可接受
的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分,然后休止一周或两周。在某些实施方案中,对患者施用组合治疗期间的周期次数在约一
至约24个周期、约二至约16个周期或约四至约三个周期范围内。
性白血病。在某些实施方案中,受试者尚未被诊断为患有急性前髓细胞性白血病。
胞群体。在一些实施方案中,受试者具有至少15%的胚胞群体。在一些实施方案中,受试者
具有15%与20%之间的胚胞群体。在一些实施方案中,受试者具有至少20%的胚胞群体。在
一些实施方案中,受试者具有约10-15%、约15-20%或约20-25%的胚胞群体。在其它实施
方案中,受试者具有不到10%的胚胞群体。在本文描述的方法的背景下,具有不到10%的胚
胞群体的适用受试者包括由于任何原因根据本领域技术人员判断需要用本文提供的化合
物单独或与第二活性剂相组合治疗的那些受试者。
症状但完全能走动;2表示有症状且在一天期间<50%卧床;3表示有症状且>50%卧床,但不
是离不开床;4表示离不开床;且5表示死亡。在一些实施方案中,受试者具有0或1的ECOG表
现状态评分。在一些实施方案中,受试者的ECOG表现状态评分为0。在一些实施方案中,受试者的ECOG表现状态评分为1。在其它实施方案中,受试者的ECOG表现状态评分为2。
尚未经历干细胞移植。在一些实施方案中,受试者尚未接受羟基脲治疗。在一些实施方案
中,受试者尚未针对白血病用任何试验制品进行治疗。在一些实施方案中,受试者尚未用全
身性糖皮质激素进行治疗。
正针对白血病用标准治疗方案进行治疗。受试者可已经用本领域技术人员已知的任何标准
白血病治疗方案治疗过。在某些实施方案中,受试者先前已经用至少一种诱导/再诱导或巩
固AML方案治疗过。在一些实施方案中,受试者已经历自体骨髓移植或干细胞移植作为巩固
方案的一部分。在一些实施方案中,在根据本文提供的方法治疗之前至少3个月进行骨髓或
干细胞移植。在一些实施方案中,受试者已经历羟基脲治疗。在一些实施方案中,羟基脲治
疗不晚于根据本文提供的方法治疗之前24小时。在一些实施方案中,受试者已经历先前采
用阿糖胞苷(Ara-C)的诱导或巩固治疗。在一些实施方案中,受试者已经历采用全身性糖皮
质激素的治疗。在一些实施方案中,糖皮质激素治疗的进行不晚于根据本文描述的方法治
疗之前24小时。在其它实施方案中,所述方法包括治疗先前已针对癌症治疗过但对标准疗
法无反应的受试者。
性疾病可以是新发性AML或继发性AML,例如治疗相关的AML(t-AML)。
案。在一些实施方案中,这类其它治疗方法包括用 (甲磺酸伊马替尼)治疗。在一
些实施方案中,本文提供治疗费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些
实施方案中,本文提供治疗 (甲磺酸伊马替尼)抗性费城染色体阳性慢性骨髓性
白血病(Ph+CML)的方法。
35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其它实施方案中,受试者不到65岁。在一些实施方案中,受试者不到18岁。在一些实施方案中,受试者不到18、15、12、10、9、8或7岁。
岁和至少70岁。在另一实施方案中,受试者具有不利的细胞遗传学。“不利的细胞遗传学”定义为任何非二倍体核型或者大于或等于3个染色体异常。在另一实施方案中,受试者年龄至
少60岁且具有不利的细胞遗传学。在另一实施方案中,受试者年龄60-65岁且具有不利的细
胞遗传学。在另一实施方案中,受试者年龄65-70岁且具有不利的细胞遗传学。
血管意外或短暂性脑缺血发作的病史。在一些实施方案中,受试者在根据本文提供的方法
治疗的28天内没有遭受任何血栓栓塞事件,包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其它实施方
案中,受试者尚未经历或未经历不受控制的弥散性血管内凝血。
很容易地确定出可有效用于治疗患有癌症的个体受试者的具体次要药剂、外科手术的类型
和非基于药物的标准疗法的类型。
组合物(参见例如,Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第七版,1999
年)。
防或减轻包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或多种症状和/或进展的量是有效
的。
的媒介物中。适合用于施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已
知适合用于特定施用模式的任何这类载体。
药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如,可如本领域
中已知的那样制备脂质体制剂。简言之,可通过在烧瓶的内部上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷
脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)的脂质体。添加本文提供的化合物在没
有二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶,直到脂质膜分散。洗涤所得囊
泡以除去未包封的化合物,通过离心丸粒化并然后再悬浮于PBS中。
化合物并然后由其外推用于人的剂量来经验性地确定治疗有效浓度。
素。例如,递送的量足以减轻包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或多种症状。
化合物的剂量。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg至约1000mg以及在某
些实施方案中约10至约500mg基本活性成分或基本活性成分的组合。
案或通过由体内或体外测试数据外推来经验性地确定。要指出的是,浓度和剂量值也可随
要缓解的病状的严重程度而变化。进一步要理解的是,对于任何特定的受试者,应根据个体
需要和施用或指导施用组合物的人员的专业判断来随时间调整具体的给药方案,且本文提
出的浓度范围仅是示例性的,并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实施。
减轻一种或多种症状或用于治疗、延迟进展或预防的量包括化合物。组合物中活性化合物
的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活、排泄速率、给药方案、施用量、具体制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。
剂,如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封装在安瓿、笔、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它合适材料制成的单次或多次剂量小瓶中。
用诸如 的表面活性剂或在碳酸氢钠水溶液中溶解。
效浓度足以减轻所治疗的疾病、病症或病状的症状,并且可经验性地予以确定。
位剂型对人和动物施用。以单位剂型或多剂型配制和施用药学治疗活性化合物及其盐。如
本文所用的单位剂型是指适合人和动物受试者并且如本领域中已知的那样单独包装的物
理上不连续的单位。每个单位剂量含有与所需的药物载体、媒介物或稀释剂相关联的足以
产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及单
独包装的片剂或胶囊。单位剂型可按其分数或倍数施用。多剂型是包装在单个容器中待以
分离的单位剂型施用的多个相同的单位剂型。多剂型的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或
品脱或加仑的瓶。因此,多剂型是未在包装中分离的单位剂量的倍数。
括离子电渗贴片、聚酯、水凝胶(例如,聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、诸如LUPRON DEPOTTM的可降解乳酸-乙醇酸共聚物(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)
和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物使得能够释
放分子超过100天,但某些水凝胶释放蛋白质时间段较短。当包封的化合物长时间在体内保
留时,它们可能会由于在37℃下暴露于水分而变性或聚集,导致失去生物活性并且有可能
改变其结构。可根据所涉及的作用机理设计用于稳定化的合理策略。例如,如果发现聚集机
理是通过硫代-二硫化物互换的分子间S--S键形成,则可通过修饰巯基残基、自酸性溶液冻
干、控制水分含量、使用适当的添加剂和产生特定的聚合物基质组合物来实现稳定化。
所述赋形剂举例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末和缓释制剂,如但不限于植入物和微胶囊化递送系统以及生物可降解的生物相容性聚合物,
如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。设想的组合物可含有约0.001%100%的活性成分,在某些实施方
案中约0.1 85%或约75-95%。
病)方面有价值的别的药理学药剂一起有利地施用本文提供的化合物或如本文描述的其药
学上可接受的盐。要理解的是,这种组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的进一步
的方面。
学上相容和药学上可接受量的润滑剂。示例性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶
化淀粉和硬脂酸镁。
的稳定性的特性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,
第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上,水和热加速一些化合物的分解。
因此,水对制剂的影响可能是非常重要的,因为在制剂的生产、处理、包装、储存、运输和使用期间通常会遇到水分和/或湿度。
无水的,如果预期在生产、包装和/或储存期间与水分和/或湿度充分接触的话。
装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如,小瓶)、泡罩包装和条带包装。
分组合提供。
的人工甜味剂以及任意数量的喷雾干燥香料。调味剂包括从诸如水果的植物提取的天然香
料和产生快感的化合物(如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)的合成共混物。润湿剂包括丙二醇
单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包
括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
整性并在肠中释放活性化合物。也可与抗酸剂或其它这样的成分相组合配制组合物。
其它肠溶剂的包衣。也可以将化合物作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、喷洒剂、口香糖等的组分施用。除了活性化合物之外,糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂
及香料。
盐。可包括高达活性成分的约98重量%的较高浓度。
剂是已经用聚合物或其它合适的包衣进行包衣的压制片剂。多重压制片剂是通过不止一个
利用先前提到的药学上可接受的物质进行压制循环制成的压制片剂。着色剂也可用在上述
剂型中。调味剂和甜味剂用在压缩片剂、糖包衣片剂、多重压制片剂和可咀嚼片剂中。调味
剂和甜味剂特别适用于形成可咀嚼片剂和锭剂。
的。
珠的形式分散遍布于另一种液体中。乳液中使用的药学上可接受的载体是非水液体、乳化
剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。要重构成液体口服剂型的非泡
腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。要重构成液体口服剂
型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用
在所有上述剂型中。
棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇
单油酸酯的表面活性剂。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、维格姆和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和诸如糖精的人工甜味剂。润湿剂包括
丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有
机添加物包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准
认证的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从诸如水果的植物提取的天然香料和产
生愉悦味觉的化合物的合成共混物。
美国专利中。对于液体剂型,可以将例如在聚乙二醇中的溶液用足量的药学上可接受的液
体载体(例如,水)稀释以容易进行施用测量。
来制备液体或半固体口服制剂。其它适用的制剂包括但不限于含有本文提供的化合物、二
烷基化单或聚亚烷基二醇(包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲
醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚,其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)和一种或多种抗氧化剂(如丁基
化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯)的那些。
和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛,如乙醛缩二乙醇。
酸纤维素的常规肠消化型包衣进行包衣。
为乳液制备注射剂。合适的赋形剂例如是水、盐水、右旋糖、丙三醇或乙醇。此外,如果需要的话,待施用的药物组合物也可含有少量的无毒辅助物质,如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、
稳定剂、增溶剂及其它这类试剂,举例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸
酯和环糊精。本文也设想了慢释或缓释系统的植入,使得恒定的剂量水平得以维持。简言
之,将本文提供的化合物分散在固体内部基质(例如,聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁
酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶的亲水性聚合物、胶原、交联的聚乙
烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯)中,所述固体内部基质被在体液中不溶的外部聚
合物膜(例如,聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡
胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚
物)包围。化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所含
的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质以及化合物的活性和受试者的需要。
包括皮下片剂)、准备注射用的无菌悬浮液、准备在临使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶
性产品和无菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。
油、芝麻油和花生油。必须向包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中添加抑菌或抑真菌浓度
的抗微生物剂,其包括酚或甲酚、汞、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包
括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲
基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80( 80)。金属离子的掩蔽
或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及
用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
生所需的药理学效果。
性成分按一次施用,或者可将其分成许多较小的剂量以按时间间隔施用。要理解的是,治疗
的精确剂量和持续时间视所治疗的组织而定,并且可采用已知的测试方案或通过由体内或
体外测试数据外推来经验性地确定。要指出的是,浓度和剂量值也可随所治疗的个体的年
龄而变化。进一步要理解的是,对于任何特定的受试者,应根据个体需要和施用或指导施用
制剂的人员的专业判断来随时间调整具体的给药方案,且本文提出的浓度范围仅是示例性
的,并不旨在限制所要求保护的制剂的范围或实施。
和化合物在选定载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以减轻病状的症状,并且可经验性
地予以确定。
成分。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂也可含有缓冲剂,如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域
技术人员已知的其它这类缓冲剂,在一个实施方案中为约中性pH。溶液的后续无菌过滤接
着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干提供了所需的制剂。一般地,将所得溶液分配
到用于冻干的小瓶中。每个小瓶将含有化合物的单次剂量(包括但不限于10-1000mg或100-
500mg)或多次剂量。可在诸如约4℃至室温的适当条件下储存冻干粉末。
的化合物。这种量可经验性地予以确定。
适用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。用于对呼吸道施用的这些制剂可呈
用于喷雾器的气雾剂或溶液的形式,或者作为用于吹入的微细粉末,单独或与诸如乳糖的
惰性载体相组合。在这种情况下,制剂的颗粒将具有小于50微米或小于10微米的直径。
外用施用,用于透皮递送并且还用于对眼睛或粘膜施用或用于吸入疗法。也可单独或与其
它药学上可接受的赋形剂相组合施用活性化合物的鼻用溶液。
或治疗活性成分。用在直肠栓剂中的药学上可接受的物质是碱或媒介物和用以提高融点的
试剂。碱的实例包括可可脂(可可属油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)及脂肪酸的甘油单
酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可使用各种碱的组合。提高栓剂的融点的试剂包括
鲸蜡和蜡。可通过压制方法或通过成型来制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3
克。
536,809;3,598,123;以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,
073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,
356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,
248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634,上述专利每一者以引用的方式并入本文。这类剂型可用于使用例如羟丙基甲
基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的慢释或控释,以提供不同比例的所需释放曲线。可以很
容易地选择用于与本文提供的活性成分一起使用的本领域普通技术人员已知的合适控释
制剂,包括本文描述的那些。
于使用最少的药物物质在最短的时间内治愈或控制病状。在某些实施方案中,控释制剂的
优点包括药物的活性延长、给药频率降低和患者依从性提高。此外,控释制剂可用于影响作
用开始的时间或其它特性,如药物的血液水平,并且可因此影响副作用(例如,不利作用)的
发生。
预防效果。为了维持药物在体内的这种恒定水平,必须以将代替从体内代谢和排泄的药物
的量的速率从剂型中释放药物。可通过各种条件来刺激活性成分的控释,包括但不限于pH、
温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等人,Surgery 88:507(1980);Saudek等
人,N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一实施方案中,可使用聚合物材料。在又一实施方案中,可将控释系统放置在治疗靶标附近,即,因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如,Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984)。
分散在固体内部基质(例如,聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯
乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶的亲水性聚合物、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解
的聚乙酸乙烯酯)中,所述固体内部基质被在体液中不溶的外部聚合物膜(例如,聚乙烯、聚
丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙
烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚
物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包围。然后活性成
分在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所含的活性成分的
百分比高度取决于其具体性质以及受试者的需要。
了所有这类靶向方法用于本发明的组合物。对于靶向方法的非限制性实例,参见例如第6,
316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,
495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,
840,674、5,759,542和5,709,874号美国专利。
例如,可如第4,522,811号美国专利中描述的那样制备脂质体制剂。简言之,可通过在烧瓶
的内部上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)的
脂质体。添加本文提供的化合物在没有二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇
动烧瓶,直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡以除去未包封的化合物,通过离心丸粒化并然后再
悬浮于PBS中。
供的化合物或其药学上可接受的盐以及指示所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、
预防或减轻包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或多种症状或进展的标签。
包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔、瓶及适合用于选定制剂和预期的施用及治疗方式的任何包装材料。设想了本文提供的化合物和组合物的广泛
系列制剂。
不偏离其实质和范围的情况下可进行这类变化和修改,包括且不限于与本文提供的化学结
构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的变化和修改。本文提到的美国专利及出版物以引用的方式并入。
6.实施例
稀释,用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、水(200mL)、盐水(250mL)洗涤,并经硫酸钠干燥。将有机相在减压下浓缩并在高真空下进一步干燥,得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g,
445.27mmol,95%产率),为红色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d1)δ7.78(d,J=8.3Hz,1H),
7.45–7.30(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)。
回流18h。将混合物浓缩并向残余物中添加二氯甲烷(150mL)。通过过滤除去所得固体。将滤
液浓缩并通过快速柱色谱法(己烷中0-4%EtOAc)纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩并
在高真空下进一步干燥,得到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100g,324.70mmol,72.9%产
率),为灰白色固体。1H NMR(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.82(dd,J=
8.4,2.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),5.00(s,2H),3.88(s,3H)。
(113.29mL,811.75mmol)和无水二甲基甲酰胺(400mL)合并且在室温和惰性气氛下搅拌
18h。将反应物冷却至5℃并用水(400mL)、乙酸(115mL)、乙醚(300mL)稀释,伴随在室温下继续搅拌2h。将所得固体过滤,用醚(100mL)洗涤并在高真空下进一步干燥,得到3-(5-溴-1-
氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g,142.35mmol,43.8%产率),为浅蓝色固体。MS
(ESI)m/z 325.0[M+1]+。
1.423mmol)、氰化锌(25g,213.52mmol)、乙酸锌(7.83g,42.7mmol)和无水二甲基甲酰胺
(360mL)合并且在添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.364g,0.398mmol)之前脱气。将混合物
抽空并用氩气置换3次,然后在120℃下搅拌20h。将混合物冷却至室温、过滤并通过硅胶柱
色谱法(二氯甲烷中0-5%甲醇)纯化。将含有产物的级分合并且在减压下除去溶剂,然后在
高真空下进一步干燥,得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(22g,
81.78mmol,57.2%产率),为棕色固体。MS(ESI)m/z 268.0[M-H+]。
将氢气氛抽空并将混合物通过硅藻土垫过滤,用水(100mL)洗涤并浓缩。向所得残余物中添
加1%甲醇-二氯甲烷,其经过滤并在高真空下干燥,得到3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-
2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6g,15.17mmol,40%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 272.0[M-
1]。
二酮甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-甲氧
基苯基)乙酸(0.109g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,
1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到N-
((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)
乙酰胺(0.080g,0.175mmol,32.3%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.57(t,J=6.15Hz,1H)7.69(d,J=7.88Hz,1H)7.48-7.57(m,2H)7.34-7.45(m,2H)
7.07(m,J=8.83Hz,2H)5.11(dd,J=13.24,5.36Hz,1H)4.38-4.50(m,3H)4.23-4.36(m,1H)
3.81(s,3H)2.85-2.98(m,1H)2.56-2.68(m,1H)2.39(dd,J=12.93,4.73Hz,1H)1.95-2.07
(m,1H)。MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+。
甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙
酸(0.112g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到2-(3-氯苯基)-N-((2-
(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.090g,
0.195mmol,36.0%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.70(t,J=5.99Hz,1H)7.53-7.71(m,5H)7.32-7.45(m,2H)5.11(dd,J=13.40,5.20Hz,1H)4.39-
4.51(m,3H)4.25-4.38(m,1H)2.85-2.99(m,1H)2.55-2.68(m,1H)2.40(dd,J=13.08,
4.57Hz,1H)1.95-2.05(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.2[M+1]+。
甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙
酸(0.103g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(0.100g,
0.225mmol,41.5%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(br.s.,1H)9.66(t,J=5.99Hz,1H)7.58-7.73(m,3H)7.29-7.47(m,4H)5.11(dd,J=13.40,5.20Hz,1H)
4.38-4.53(m,3H)4.24-4.36(m,1H)2.81-3.00(m,1H)2.56-2.67(m,1H)2.40(qd,J=13.19,
4.57Hz,1H)1.91-2.07(m,1H)。
甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙
酸(0.101g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙酰胺(.110g,
0.249mmol,46.0%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.59(t,J=6.15Hz,1H)7.68(d,J=7.88Hz,1H)7.48(d,J=8.20Hz,2H)7.26-7.43(m,4H)5.11(dd,J
=13.24,5.04Hz,1H)4.37-4.50(m,3H)4.22-4.34(m,1H)2.84-2.99(m,1H)2.56-2.67(m,
+
1H)2.31-2.45(m,4H)1.93-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.2[M+1]。
6-二酮甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2-(3,4-二氯苯基)-
2,2-二氟乙酸(0.130g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,
1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到2-
(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟
1
乙酰胺(.110g,0.222mmol,40.9%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98
(s,1H)9.71(t,J=5.99Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.69(d,J=7.88Hz,1H)7.59(dd,J=8.51,
2.21Hz,1H)7.43(s,1H)7.38(d,J=7.88Hz,1H)5.11(dd,J=13.08,5.20Hz,1H)4.39-4.51
(m,3H)4.26-4.37(m,1H)2.86-2.98(m,1H)2.61(d,J=18.92Hz,1H)2.39(dd,J=13.40,
4.89Hz,1H)1.95-2.06(m,1H)。MS(ESI)m/z 498.0[M+1]+。
甲磺酸盐(0.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2-(2-氯苯基)-2,2-二氟
乙酸(0.112g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.090g,
0.195mmol,36.0%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.68(t,J=6.31Hz,1H)7.68-7.79(m,2H)7.56-7.63(m,2H)7.49-7.56(m,2H)7.46(d,J=7.88Hz,1H)
5.12(dd,J=13.24,5.36Hz,1H)4.40-4.56(m,3H)4.27-4.38(m,1H)2.92(ddd,J=17.50,
13.71,5.36Hz,1H)2.61(d,J=16.71Hz,1H)2.32-2.46(m,1H)1.94-2.10(m,1H)。MS(ESI)m/
z 462.0[M+1]+。
甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙
酸(0.112g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到2-(4-氯苯基)-N-((2-
(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.080g,
1
0.173mmol,32.0%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.68(t,J
=6.15Hz,1H)7.69(d,J=7.88Hz,1H)7.58-7.66(m,4H)7.33-7.44(m,2H)5.11(dd,J=
13.24,5.04Hz,1H)4.39-4.50(m,3H)4.24-4.35(m,1H)2.85-2.98(m,1H)2.61(dd,J=
15.29,2.05Hz,1H)2.39(dd,J=12.93,4.73Hz,1H)1.95-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z462.0[M+
1]+。
2,6-二酮甲磺酸盐(.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2,2-二氟-2-(2-
(三氟甲基)苯基)乙酸(0.130g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,
1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到N-
((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)
1
苯基)乙酰胺(.080g,0.161mmol,29.8%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm
10.98(s,1H)9.70(t,J=6.15Hz,1H)7.66-7.81(m,3H)7.47-7.59(m,3H)7.44(d,J=
8.51Hz,1H)5.12(dd,J=13.40,5.20Hz,1H)4.40-4.54(m,3H)4.27-4.38(m,1H)2.85-3.00
(m,1H)2.57-2.67(m,1H)2.35-2.45(m,1H)1.94-2.07(m,1H)。
6-二酮甲磺酸盐(0.200g,0.541mmol)中添加HATU(0.226g,0.596mmol)、2-(4-(叔丁基)苯
基)-2,2-二氟乙酸(0.124g,0.541mmol),接着添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL,
1.624mmol)。在25℃下搅拌16h。添加30mL水并过滤。用EtOAc冲洗,在真空下干燥,得到2-
(4-(叔丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
1
氟乙酰胺(0.095g,0.196mmol,36.3%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm
10.98(s,1H)9.61(t,J=5.99Hz,1H)7.68(d,J=7.88Hz,1H)7.49-7.60(m,4H)7.33-7.44
(m,2H)5.11(dd,J=13.24,5.04Hz,1H)4.37-4.50(m,3H)4.24-4.35(m,1H)2.86-2.98(m,
1H)2.57-2.67(m,1H)2.38(dd,J=13.40,4.57Hz,1H)1.92-2.06(m,1H)1.22-1.36(m,9H)。
MS(ESI)m/z 484.0[M+1]+。
0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-苯基乙酸(0.023g,
0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,
3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合
物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-
100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在减
压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
基)-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺(0.039g,0.091mmol,67.4%产率),为白色固体。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)11.00(s,1H),9.67(t,J=6.25Hz,1H),7.67(d,J=7.81Hz,1H),7.50-
7.62(m,5H),7.34-7.42(m,2H),5.11(dd,J=5.08,13.28Hz,1H),4.38-4.47(m,3H),4.24-
4.31(m,1H),2.86-2.97(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.99(dtd,J=2.34,
5.25,12.55Hz,1H)。MS(ESI)m/z 428.2[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(3-氯-4-氟苯基)-2,2-二氟
乙酸(0.030g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。
将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型
HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分
并在减压下除去挥发性有机物,得到2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺,为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
11.01(s,1H),9.72(t,J=6.05Hz,1H),7.81(dd,J=1.76,7.23Hz,1H),7.69(d,J=7.81Hz,
1H),7.58-7.65(m,2H),7.43(s,1H),7.35-7.39(m,1H),5.11(dd,J=5.08,13.28Hz,1H),
4.40-4.48(m,3H),4.26-4.34(m,1H),2.92(ddd,J=5.47,13.77,17.48Hz,1H),2.56-2.64
(m,1H),2.31-2.45(m,1H),1.95-2.04(m,1H)。MS(ESI)m/z 480.0[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2,6-二氟苯基)-2,2-二氟乙
酸(0.028g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。
将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型
HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分
并在减压下除去挥发性有机物,得到2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.039g,0.084mmol,62.2%产率),为白色
固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
=5.99Hz,2H),4.46(d,J=17.34Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.71,
17.50Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J=2.36,
5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+1]+。
磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-
2,2-二氟乙酸(0.032g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基
氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)
的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反
相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需
产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.044g,0.089mmol,
66.1%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.41(t,J=5.99Hz,1H),
7.73(d,J=7.88Hz,1H),7.59(dd,J=2.84,8.83Hz,1H),7.53(d,J=2.52Hz,1H),7.48(s,
1H),7.43(d,J=7.57Hz,1H),7.17(d,J=8.83Hz,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),
4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.68(s,3H),2.91(ddd,J=5.36,13.71,17.50Hz,
1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.26,13.08Hz,1H),2.00(dtd,J=2.52,5.32,
12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z 492.2[M+1]+。
甲磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲
氧基苯基)乙酸(0.030g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基
氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)
的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反
相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需
产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.043g,0.090mmol,
66.8%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.40(t,J=5.99Hz,1H),
7.73(d,J=7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=7.88Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.13-
7.18(m,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.50(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.65
(s,3H),2.92(ddd,J=5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.10,
13.24Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,5.34,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z476.0[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(邻甲苯基)乙酸
(0.025g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反
应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC
(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在
减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
基)-2,2-二氟-2-(邻甲苯基)乙酰胺(0.038g,0.086mmol,63.6%产率),为白色固体。1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.59(t,J=5.99Hz,1H),7.69(d,J=8.20Hz,1H),
7.50-7.53(m,1H),7.39-7.46(m,3H),7.28-7.34(m,2H),5.10(dd,J=5.36,13.24Hz,1H),
4.41-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=
4.41,13.24Hz,1H),2.33(s,3H),2.00(dtd,J=2.21,5.32,12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z
442.2[M+1]+。
2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-
(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.037g,0.135mmol)、二异丙基
乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将
反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸
+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得
到2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代
1
异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.021g,0.040mmol,29.4%产率),为白色固体。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.56(t,J=6.15Hz,1H),7.67(dd,J=0.63,7.57Hz,
1H),7.46-7.50(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.00-7.04(m,2H),5.10(dd,J=5.20,13.40Hz,
1H),4.89(s,2H),4.39-4.46(m,3H),4.26-4.31(m,1H),2.99(s,3H),2.87-2.95(m,1H),
2.84(s,3H),2.57-2.62(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.18,12.49Hz,1H)。
MS(ESI)m/z 529.2[M+1]+。
磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2,5-二甲氧基苯基)-2,
2-二氟乙酸(0.031g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨
基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的
小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相
半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产
物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代
哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.043g,0.088mmol,65.2%产
率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.33(t,J=5.99Hz,1H),7.72(d,J
=7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.04-7.10(m,3H),5.11(dd,J=5.20,
13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),2.91(ddd,J
=5.52,13.56,17.50Hz,1H),2.57-2.64(m,1H),2.40(qd,J=4.73,13.24Hz,1H),2.00
(dtd,J=2.36,5.30,12.57Hz,1H)。MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸
(0.026g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反
应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC
(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在
减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酰胺(0.030g,0.067mmol,49.8%产率),为白色固体。1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.69(t,J=6.15Hz,1H),7.70(d,J=8.20Hz,1H),
7.61-7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.34-7.40(m,2H),5.11(dd,J=5.20,
13.40Hz,1H),4.50(d,J=6.31Hz,2H),4.45(d,J=17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.91
(ddd,J=5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.73,13.24Hz,1H),
+
2.01(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z 446.2[M+1]。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙
酸(0.029g,0.135mmol),二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。
将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型
HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分
并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(0.045g,0.095mmol,70.5%产率),为白色
固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.31(t,J=6.15Hz,1H),7.70(d,J=7.88Hz,
1H),7.55(dd,J=1.58,7.57Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),7.45(d,J=8.51Hz,1H),7.11(d,J
=8.20Hz,1H),7.05(td,J=0.79,7.49Hz,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48
(m,3H),4.28-4.34(m,1H),3.99(q,J=6.94Hz,2H),2.87-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),
2.40(qd,J=4.41,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J=2.21,5.08,12.53Hz,1H),1.13(t,J=
+
6.94Hz,3H)。MS(ESI)m/z 472.2[M+1]。
甲磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL),2,2-二氟-2-(2-(三氟甲
氧基)苯基)乙酸(0.035g,0.135mmol),二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲
基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,
0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜
中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。
合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-
基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(0.047g,
0.092mmol,67.9%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.69(t,J=
5.83Hz,1H),7.77(dd,J=1.58,7.88Hz,1H),7.68-7.74(m,2H),7.48-7.56(m,3H),7.43(d,
J=7.88Hz,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.49(d,J=6.31Hz,2H),4.44(d,J=
17.34Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,
1H),2.40(qd,J=4.26,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z
+
512.2[M+1]。
二酮、甲磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(3-溴-4-(三氟
甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.045g,0.135mmol),二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲
基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)
纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到2-(3-溴-4-(三氟甲氧
基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
(0.048g,0.081mmol,60.1%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),
9.75(t,J=6.15Hz,1H),8.01(d,J=1.89Hz,1H),7.73-7.78(m,2H),7.69(d,J=7.57Hz,
1H),7.45(s,1H),7.38(d,J=7.88Hz,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.41-4.49(m,
3H),4.28-4.34(m,1H),2.92(ddd,J=5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.39
(qd,J=4.41,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,5.20,12.61Hz,1H)。MS(ESI)m/z592.0[M+
2]+。
放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟丙酸(0.015g,0.135mmol)、二异丙基乙胺
(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-
氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应
混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+
0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺(0.016g,
0.044mmol,32.4%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.98(s,1H),9.36(t,J=
5.99Hz,1H),7.71(d,J=7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=7.88Hz,1H),5.12(dd,J=
5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.30-4.35(m,1H),2.92(ddd,J=5.52,13.64,
17.42Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,
5.16,12.69Hz,1H),1.74-1.84(m,3H)。MS(ESI)m/z 366.2[M+1]+。
0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2,3,3-四氟丙酸(0.020g,0.135mmol)、
二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,
5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅
拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中
0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性
有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟
丙酰胺(0.013g,0.032mmol,23.93%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,
1H),9.92(t,J=5.99Hz,1H),7.71(d,J=7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.88Hz,
1H),6.64-6.89(m,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.50(d,J=6.31Hz,2H),4.46(d,J
=17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=
4.73,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J=2.21,5.24,12.53Hz,1H)。MS(ESI)m/z 402.0[M+1]+。
放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟丁酸(0.017g,0.135mmol)、二异丙基乙胺
(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-
氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应
混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+
0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁酰胺(0.027g,
0.071mmol,52.6%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.37(t,J=
5.99Hz,1H),7.70(d,J=7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.88Hz,1H),5.10(dd,J=
5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48(m,3H),4.28-4.34(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.64,
17.58Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,13.29Hz,1H),1.97-2.14(m,3H),0.92
(t,J=7.41Hz,3H)。MS(ESI)m/z380.2[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁酸
(0.021g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)的小瓶中。将反
应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,并采用反相半制备型HPLC
(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并含有所需产物的级分并在
减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
1
基)-2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺(0.049g,0.120mmol,88%产率),为白色固体。H NMR
(500MHz,DMSO-d6) 10.97(s,1H),9.07(t,J=5.99Hz,1H),7.68(d,J=8.20Hz,1H),7.50
(s,1H),7.43(d,J=7.25Hz,1H),5.46(br.s.,1H),5.10(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.41-
4.46(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,
13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.24(s,6H)。MS(ESI)m/z 410.2[M+
1]+。
8h。然后将反应混合物冷却至室温,添加6N盐酸(25mL)并在80℃下搅拌6h。将反应混合物冷
却至室温并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(2g,11.90mmol,60%产率),为灰白
色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),
7.51(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.40(s,3H)。
12h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加氯
甲酸乙酯(2mL)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用1N盐酸水溶液酸化(直到pH-4)并用乙
酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
1
缩,得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg,1.32mmol,45%),为棕色液体。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J=5.5,1.7Hz,1H),7.86(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.59
(dd,J=11.6,7.9Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-
二氟乙酸乙酯(200mg,0.804mmol,61%),为棕色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.52(m,2H),7.47(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.23(t,J=
7.1Hz,4H)。
一水合氢氧化锂(169mg,4.03mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用
10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg,0.68mmol,
84%产率),为棕色半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.50(m,2H),7.45(dd,J=8.0,
1.8Hz,1H),2.39(s,3H)。
磺酸盐(200mg,0.619mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加2-(3-
氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg,0.68mmol),接着添加N,N-二异丙基乙胺(240mg,
1.85mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷
酸盐(352mg,0.92mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯
(2×10mL)萃取,将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用
甲酸水溶液(0.1%)中的70%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化产物,得到2-(3-氯-4-
甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰
胺(40mg,0.08mmol,14%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 476.18[M+1]+.1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.66(t,J=6.0Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.61–
7.50(m,2H),7.49–7.33(m,3H),5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.51–4.12(m,4H),2.98-
2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46–2.27(m,4H),2.06-1.93(m,1H)。
圆底烧瓶中,向圆底烧瓶中添加在无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的三甲基(三氟甲基)硅
烷(21.67g,152.43mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤,添加冷水
(20mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化
所得残余物,得到1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮(2.8g,13.20mmol,45%),为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.89(m,2H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),2.80–2.42(m,3H)。
100℃下搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤
液中添加二氯甲烷(30mL),接着添加氯甲酸乙酯(5mL)并搅拌2h。用1N盐酸水溶液将反应混
合物的pH调节至pH-4并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200
二氧化硅)纯化所得残余物,得到为液体的2-氧代-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯
(2.0g,7.19mmol,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.04(m,2H),7.84–7.72(m,2H),
4.61–4.33(m,2H),1.49–1.34(m,3H)。
下搅拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)
萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到为液体
的2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g,6.66mmol,95%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.75(d,J=8.2Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
钠(0.4g,10.0mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液
(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸(1g,3.67mmol,73%产率),为棕色固体。MS(ESI)m/z 271.22[M-1]+。
酮甲磺酸盐(500mg,1.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加2,
2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸(520mg,1.94mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.86mL,
4.8mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐(920mg,2.4mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(100mL)稀释并将
沉淀的固体过滤,在真空下干燥并使用甲酸水溶液(0.1%)中的70%乙腈通过Reveleris
C-18反相柱纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-
二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺(60mg,0.11mmol,7%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 528.07[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.76(t,J=6.1Hz,1H),7.91
(d,J=8.1Hz,2H),7.81–7.61(m,3H),7.53–7.21(m,2H),5.10(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),
4.57–4.10(m,4H),2.85-2.93(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.42–2.26(m,1H),2.10–1.94(m,
1H)。
反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(30mL)洗
涤。在0℃下向滤液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭
并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤,经
硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.45g,
5.98mmol,55%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 242.1[M]+。
室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱
法(100-200硅胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化,得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙
酸乙酯(1g,3.78mmol,63%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 264.1[M]+。
氧化锂(480mg,11.36mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将所得残余
物溶于水(20mL)并用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3-
氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg,2.32mmol,61%产率),为半固体化合物。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.52(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),3.92(s,3H)。
二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中添加2-(3-
氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(252mg,1.07mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(442mg,1.16mmol)和二异丙基
乙胺(375mg,2.91mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将获得的残余
物溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相Grace柱色谱法(0.1%甲酸水
溶液中45-55%乙腈)纯化,得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(58mg,11.7mmol,12%产率),为灰白色固
体。MS(ESI)m/z 492.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.62(t,1H),7.68
(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=
8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.4Hz,2H),
4.42(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.64–
2.55(m,1H),2.47–2.25(m,1H),2.08–1.94(m,1H)。
合物用二氯甲烷(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加氯甲酸乙酯(6mL)
并搅拌2h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中
的10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到为液体的2-氧代-
2-间甲苯基乙酸乙酯(2.0g,10.41mmol,46.6%)。GC-MS(ESI)m/z 192.2。
12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到为液体的2,
2-二氟-2-间甲苯基乙酸乙酯(1.2g,5.60mmol,52.4%)。GC-MS(ESI)m/z 214.1。
氧化锂(1.85g,44.84mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸水
溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到为棕色固体的2,2-二氟-2-间甲苯基乙酸(900mg,4.83mmol,86.5%产
率)。MS(ESI)m/z 185.21[M-1]-。
冷(0℃)搅拌溶液中添加三氯化磷(0.3mL,2.912mmol)并在0℃-5℃下搅拌1h。在0℃下将
(300mg,2.40mmol)添加到反应混合物中,并在室温下继续搅拌1h。将反应混合物用饱和碳
酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45%乙腈通过
Reveleris C-18反相Grace柱色谱法纯化粗产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-
氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(间甲苯基)乙酰胺(63mg,0.147mmol,14.7%产
率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 442.25[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),
9.61(t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.48–7.32(m,6H),5.10(dd,J=13.3,
5.0Hz,1H),4.49–4.22(m,4H),2.98–2.82(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.45-2.24(m,4H),
2.05–1.93(m,1H)。
(4.59g,27.57mmol),然后在100℃下加热16h。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(3×
25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩。将获得的粗化合物通过快速柱色谱法(100-200硅胶,20%乙酸乙酯/石油醚)纯化,得到为液体的1-(4-异
丙氧基苯基)乙酮(2g,11.23mmol,61%产率)。MS(ESI)m/z 179.13[M+H]+。
下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(30mL)洗涤。将滤液冷却至0℃,
用氯甲酸乙酯(6mL)处理并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×
30mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(4-异丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3g,12.76mmol,75%产率),为无色液体。
+
MS(ESI)m/z 236.2[M]。
反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(100-200硅胶,
10%乙酸乙酯/石油醚)纯化,得到2,2-二氟-2-(4-异丙氧基苯基)乙酸乙酯(2g,7.75mmol,
61%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 258.2[M+H]+。
(1.6g,38.75mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将所得残余物溶于水
(20mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-
异丙氧基苯基)乙酸(1.2g,5.21mmol,67%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=9Hz,2H),4.71–4.63(m,1H),1.28(d,J=6Hz,6H)。
啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加磷酰氯(0.27mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-
(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应
混合物中并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并
用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,
过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(甲酸水溶液0.1%中的45-
55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-
二氟-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺(27mg,0.05mmol,6%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
486.09[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=
7.7Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.43–7.33(m,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),5.10(dd,J=
13.3,5.2Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),4.49–4.27(m,4H),3.02–2.83(m,1H),2.69–2.58(m,
1H),2.39–2.28(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.27(d,J=6.0Hz,6H)。
100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(30mL)洗涤。在0℃下向滤
液中添加氯甲酸乙酯(4mL)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3
×25mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
并浓缩,得到2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(750mg,3.50mmol,55%产率),为无色液
体。MS(ESI)m/z 214.1[M]+。
下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的
有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法
(100-200硅胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化,得到2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
+
(520mg,2.20mmol,63%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 236.1[M]。
锂(267mg,6.35mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下除去挥发物,将获得的粗品溶于水
(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3,4-二氟苯
基)-2,2-二氟乙酸(300mg,1.44mmol,68%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 208.1[M]+。
酸盐(300mg,0.97mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中添加2-(3,4-二氟
苯基)-2,2-二氟乙酸(222mg,1.07mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(442mg,1.16mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL,
2.91mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将获得的粗品溶于水(10mL)
并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并
浓缩。将粗化合通过Reveleris C-18反相Grace柱色谱法纯化(0.1%甲酸水溶液中的45-
55%乙腈,得到2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(75mg,0.16mmol,17%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
+ 1
463.99[M+1]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.69(t,J=5.9Hz,1H),7.72–7.62
(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),
5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),4.43(d,J=17.4Hz,1H),4.29(d,J=
17.1Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.45–2.29(m,1H),2.08–1.90(m,1H)。
物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(30mL)洗涤。在0℃下
向滤液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲
烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,
过滤并浓缩,得到2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.5g,7.65mmol,53%产率),为无色液
体。MS(ESI)m/z196.1[M]+。
用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(100-200硅胶,石油醚中10%
乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(850mg,3.89mmol,90%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 218.1[M]+。
(491mg,11.69mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将获得的粗品溶于
水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-
氟苯基)乙酸(500mg,2.63mmol,67%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
盐(203mg,1.07mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二氟-2-(3-
氟苯基)乙酸(300mg,0.97mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并
[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(442mg,1.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(375mg,
2.91mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将获得的粗品溶于水(10mL)
并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并
浓缩。将获得的粗化合物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中45-55%
乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-
+
2-(3-氟苯基)乙酰胺(45mg,0.1mmol,10%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 446.04[M+1] 。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(t,J=5.9Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),
7.60(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),7.47–7.41(m,4H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),5.10(dd,J=
13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=15.0Hz,1H),4.28(d,J=17.4Hz,1H),
2.96–2.86(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.46–2.28(m,1H),2.05–1.92(m,1H)。
酮、甲磺酸(0.050g,0.135mmol)放入装有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(3-(三
氟甲基)吡啶-2-基)乙酸(0.033g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)和1-
[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,
0.149mmol)的小瓶中。将反应混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚砜中,
并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯化。合并
含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.033g,
1
0.066mmol,49.1%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.59(t,J=
6.15Hz,1H),8.99(d,J=4.73Hz,1H),8.47(dd,J=1.26,8.20Hz,1H),7.88(dd,J=4.73,
8.20Hz,1H),7.74(d,J=7.57Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,J=0.63,7.88Hz,1H),5.12
(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.55(d,J=6.31Hz,2H),4.49(d,J=17.34Hz,1H),4.32-4.37
(m,1H),2.88-2.97(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.02(dtd,J=2.21,5.16,
12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z 497.4[M+1]+。
搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添
加氯甲酸乙酯(6mL)并搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-异
丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g,9.09mmol,74%产率)。MS(ESI)m/z 221.29[M+1]+。
混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙基
苯基)乙酸乙酯(1.0g,4.13mmol,91%产率)。GCMS(m/z)242.2[M]+。
(868mg,20.66mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和硫酸氢钾
(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙基苯基)乙酸(700mg,3.27mmol,79%产率),为棕色液
体。MS(ESI)m/z 213.33[M-1]+。
(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(429mg,2.80mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后向
此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(290mg,0.93mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(85mg,0.18mmol,19%产率),为淡黄
色固体。MS(ESI)m/z 470.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.60(t,J=
6.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.45-7.30(m,4H),5.10(dd,J=5.1,
13.2Hz,1H),4.48-4.22(m,4H),3.02-2.84(m,2H),2.74–2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),
2.05-1.93(m,1H),1.3-1.12(m,6H)。
拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加
氯甲酸乙酯(6mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-4)并用
乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3.0g,12.19mmol,76%产率)。1HNMR符合。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88–7.82(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,
2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),
应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的
有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(2,4-二氯苯基)-2,
2-二氟乙酸乙酯(1.0g,3.73mmol,92%产率)。GCMS(m/z)268[M]+。
氧化锂(940.2mg,22.38mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸
水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(800mg,3.33mmol,89%产率。MS
(ESI)m/z 241[M+2]+。
(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌30分钟。然
后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相Grace柱色谱法纯化,得到2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代
异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg,0.12mmol,12%产率),为灰白色固体。MS
(ESI)m/z 496.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(m,1H),9.70(t,J=6.3Hz,1H),
7.84–7.65(m,3H),7.66–7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),,5.11
(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.49(br d,J=5.5Hz,2H),4.43(s,1H),4.34(s,1H),4.28(s,
1H),2.99–2.84(m,1H),2.60–2.57(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.05–1.94(m,1H)。
拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加
氯甲酸乙酯(6mL)并搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-甲氧基
苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g,9.62mmol,72%产率)。GCMS(m/z)208.2[M]+。
混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基
苯基)乙酸乙酯(1.0g,4.35mmol,90%产率)。GCMS(m/z)230.2[M+]。
氧化锂(913mg,21.74mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和硫酸氢
钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(700mg,3.46mmol,79%产率)。MS(ESI)+
m/z 201.29[M-1]。
(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(454mg,0.99mmol)并在0-5℃下搅拌1h,然后添
加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(306mg,0.99mmol)并在室
温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用
甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯
化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲
氧基苯基)乙酰胺(80mg,0.17mmol,17%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 458.15[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.37(t,J=5.9Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),
7.59-7.41(m,4H),7.17-7.03(m,2H),5.11(dd,J=5.0,13.0Hz,1H),4.53-4.26(m,4H),
3.66(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.74–2.54(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.09-1.90(m,1H)
(3.2g,15.07mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(205mg,
0.25mmol)。将反应混合物脱气10分钟并在100℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温并通
过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层
用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的20%乙酸乙酯通
过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到1-(4-环丙基苯基)乙酮(700mg,
4.37mmol,87%产率)。GCMS(m/z)160.2[M]+。
拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加
氯甲酸乙酯(2mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-4)并用
乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩,得到2-(4-环丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(890mg,4.08mmol,93%产率)。GCMS(m/z)
218.2[M]+
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并
的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-环丙基苯基)-
2,2-二氟乙酸乙酯(920mg,3.83mmol,94%产率)。GCMS(m/z)240.2[M]+
锂(483mg,11.49mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液
(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2-(4-环丙基苯基)-2,2-二氟乙酸(750mg,3.53mmol,92%产率)。GCMS(m/z)
212.1[M]+。
(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL,2.830mmol)并在0-5℃下搅拌30分钟。
然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(359mg,1.16mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-45%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到2-(4-环丙基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲
哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(90mg,0.192mmol,20.0%产率),为灰白色固体。MS
(ESI)m/z 468.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J=5.9Hz,1H),
7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),
5.10(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.49-4.21(m,4H),3.00-2.81(m,1H),2.67-2.56(m,1H),
2.45-2.29(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.55–0.77(m,2H)。
下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中
添加氯甲酸乙酯(4mL)并搅拌2h。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中
的5-10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-(4-氯-2-氟
苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.71g,7.434mmol,64%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z.230.1。
12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-2-
氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g,4.087mmol,55%产率),为无色液体。MS(ESI)m/
z.252.1。
加一水合氢氧化锂(0.85g,20.436mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残余物
用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩成2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg,
2.455mmol,62%产率),为棕色固体。MS(ESI)m/z.224.0。
中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h。向此反应
混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,
0.968mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)
并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲
哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(59mg,0.123mmol,12%产率),为灰白色固体。MS(ESI)
m/z 480.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.74(s,1H),7.69(dd,J=
11.1,7.8Hz,3H),7.55–7.29(m,3H),5.16-5.09(dd,J=5.1Hz,1H),4.52–4.27(m,4H),
3.00–2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加
氯甲酸乙酯(6mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-4)并用
乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g,8.69mmol,75%产率)。GCMS(m/z)230[M]+。
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并
的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-3-氟苯
基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg,3.57mmol,82%产率)。GCMS(m/z)252.1[M]+。
氢氧化锂(798mg,19.04mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸
水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg,2.67mmol,84%产率。MS
(ESI)m/z 223.1[M-1]+。
(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌30分钟。然
后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相Grace柱色谱法纯化,得到2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧
代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(50mg,0.10mmol,11%产率),为灰白色固体。MS
(ESI)m/z 480.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.70(br s,1H),7.81(br t,J=7.9Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.49–7.32(m,3H),5.10(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),
4.49–4.38(m,3H),4.34–4.25(m,1H),2.99–2.83(m,1H),2.63–2.56(br s,1H),2.44–2.26(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
8h。然后将反应混合物冷却至室温,添加6N盐酸(25mL)并在加热80℃下搅拌8h。将反应混合
物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水
(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮(920mg,6.05mmol,
27%产率)。GCMS(m/z)152.2[M]+
拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液中添加
氯甲酸乙酯(3mL)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-4)并用
乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩,得到2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g,5.71mmol,96%)。GCMS(m/z)
210.2[M]+
16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-
(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.0g,4.31mmol,76%),为棕色液体。GCMS(m/z)232.2[M]+
水合氢氧化锂(543mg,12.93mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%
盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(800mg,3.92mmol,91%产
率)。GCMS(m/z)204.1[M]+
吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL,2.94mmol)并在0-5℃下搅拌30分
钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐
酸盐(303mg,0.98mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-45%乙腈将所得残余物通过Reveleris
C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(80mg,0.17mmol,18.0%产率),为灰白色固
体。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(t,J=5.9Hz,
1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.49–7.31(m,5H),5.10(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.52-4.22
(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.21(br s,3H),2.09-
1.92(m,1H)。
℃下搅拌16h。在0℃下将反应混合物用6N盐酸水溶液(20mL)处理并在75℃下搅拌4h。将反
应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、
盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的5-8%乙酸乙酯将获得的残余物通
过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化,得到1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.4g,8.333mmol,
63%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.168.1。
100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤
液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中
的5-10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-(3-氯-2-甲
基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g,4.867mmol,58.5%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/
z.226.1。
拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氯-
2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(710mg,2.862mmol,58%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.248.1。
中添加氢氧化锂(0.6g,14.314mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残余物用
10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到为固体的2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(382g,
1.736mmol,60%产率)。MS(ESI)m/z219.17[M-1]-。
吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h,然后
添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并
在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯
(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥并浓缩。
使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱
法纯化,得到2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(62mg,0.130mmol,13%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 476.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(s,1H),7.68(dd,J=15.3,7.9Hz,
2H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.44–7.34(m,2H),5.11(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),
4.52–4.27(m,4H),3.00–2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.04-1.94(m,
1H)。
5.17mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(418mg,2.07mmol)并在55℃下搅拌16h。将反应混合
物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯
基)乙酸乙酯(300mg,1.05mmol,61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.83(m,1H),7.51–
7.48(m,1H),7.39–7.34(m,1H),4.35–4.30(m,2H),1.30(t,J=5.1Hz,3H)。
溶液中添加氢氧化锂(132mg,3.15mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物
用饱和硫酸氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(220mg,
0.85mmol,81%产率)。MS(ESI)m/z257.1[M-1]+。
0.78mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(356mg,2.32mmol)并在0-5℃
下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(302mg,
0.78mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)
并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的55-60%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(75mg,0.17mmol,21%产率),为白色固体。MS
(ESI)m/z 514.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.73–9.62(m,1H),
7.96-7.82(m,2H),7.78-7.67(m,2H),7.49-7.37(m,2H),5.11(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),
4.53-4.26(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.44-2.23(m,1H),2.08-1.93(m,
1H)
75℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃,用6N盐酸溶液(20mL)淬灭并在75℃下继续搅拌
4h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、
盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的5-10%乙酸乙酯将获得的残余物
通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化,得到1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.5g,8.928mmol,
67%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.168.1。
拌16h。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向
滤液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中
的5-10%乙酸乙酯将获得的残余物通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化,得到2-(4-氯-
2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g,4.867mmol,54%产率),为无色液体。MS(ESI)m/
z.226.2。
拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-
2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(692mg,2.790mmol,57%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.248.1。
中添加氢氧化锂(585mg,13.951mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残余物用
10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(446g,2.027mmol,
72%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z 219.29[M-1]-。
吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h,然后
添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并
在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯
(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。
使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-60%乙腈将获得的残余物通过Reveleris C-18反相柱色
谱法纯化,得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-
5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(90mg,0.189mmol,19.5%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
476.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.65(t,J=5.9Hz,1H),7.70(d,J=
7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.50–7.31(m,4H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.52–
4.25(m,4H),3.00–2.85(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.31(m,4H),2.08–1.94(m,1H)。
75℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃,用6N盐酸溶液(20mL)淬灭并在75℃下继续搅拌
4h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、
盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的5-10%乙酸乙酯将获得的残余物
通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化,得到1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(1.6g,
10.526mmol,71%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.152.2。
搅拌16h。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下
向滤液中添加氯甲酸乙酯(3.2mL)并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用
石油醚中的5-10%乙酸乙酯将获得的残余物通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化,得到
2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.37g,6.523mmol,62%产率),为无色液体。GCMS
(ESI)m/z.210.1。
拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二
氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(860mg,3.706mmol,57%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z.232.2。
中添加一水合氢氧化锂(933mg,22.241mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残
余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(684g,
2.948mmol,72%产率),为棕色液体。LCMS(ESI)m/z 203.37[M-1]-ve。
吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后
向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.968mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-60%乙腈通过Reveleris C-18反相
柱色谱法纯化获得的残余物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)
甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(79mg,0.172mmol,18%产率),为灰白色固
体。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.63(t,J=6.0Hz,
1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,5.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,
1H),7.25–7.11(m,2H),5.11(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.27(m,4H),2.98-2.86(m,
1H),2.68–2.55(m,1H),2.46-2.28(m,4H),2.08-1.94(m,1H)。
8.48mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(994mg,4.89mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合
物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-
二氟乙酸乙酯(900mg,2.98mmol,91%)。GCMS(m/z)302.0[M]+。
添加氢氧化锂(375mg,8.94mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和
硫酸氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸(700mg,2.55mmol,
+
86%产率)。GCMS(m/z)274.1[M]。
0.72mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(336mg,2.18mmol)并在0-5℃
下搅拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(226mg,
0.72mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用
乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的80-90%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相
柱色谱法纯化,得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代
异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(80mg,0.11mmol,21%产率),为灰白色固体。LCMS
(ESI)m/z 530.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.70(br t,J=5.9Hz,
1H),8.03(s,1H),7.97(br d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),
7.47(s,1H),7.41(br d,J=7.7Hz,1H),5.11(br dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.25(m,
4H),3.01-2.82(m,1H),2.67–2.54(m,1H),2.48–2.30(m,1H),2.08–1.94(m,1H)
酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫
酸钠干燥,过滤并将溶剂蒸发。通过柱色谱法(100-200硅胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化
获得的粗品,得到2-环己基-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg,4.36mmol,80%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)4.32(q,J=6.9Hz,2H),2.06–2.04(m,1H),1.80–1.60(m,6H),1.37–
1.30(m,4H),1.26–1.19(m,3H)。
13.10mmol)并在室温下搅拌16h。将挥发物在减压下蒸发,将所得残余物溶于水(15mL)并用
乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂蒸发,得到2-环己基-2,2-二
氟乙酸(550mg,3.08mmol,70%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 178[M]+。
加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将反应混合物用3-(5-(氨甲基)-
1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)处理并在室温下搅拌2h。
将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层
用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂蒸发。将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到2-环己基-
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(53mg,
0.122mmol,12%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 434.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
10.99(s,1H),9.35(t,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=
7.8Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J=16.8Hz,1H),4.44(d,J=6.6Hz,2H),
4.31(d,J=17.7Hz,1H),2.93–2.85(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.45–2.36(m,1H),2.10–
1.97(m,2H),1.74–1.64(m,5H),1.23–1.08(m,5H)。
(2mL)中的溶液,并在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下添加脲(90mg,1.5mmol)在水(1mL)中
的溶液并在相同温度下搅拌10分钟。然后在0℃下添加碘化钾(3.49g,21.052mmol)在水
(5mL)中的溶液并在50℃下搅拌2h。向反应混合物中添加乙酸乙酯(300mL),用水(2×
100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用戊烷为洗脱液通过硅胶(100-200)色
谱法纯化所得残余物,得到4-氯-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯(2.1g,6.52mmol,69%产率),为
无色糖浆状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),
7.05(dd,J=2.4,8.3Hz,1H)。
16.31mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.25mL,9.78mmol),并在60℃下搅拌16h。将反应混
合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
50mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用戊烷中的5%乙醚为洗脱液,通过硅胶
(100-200)色谱法纯化所得残余物,得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙
酯(1.8g,5.66mmol,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.44-
7.32(m,2H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
溶液中添加一水合氢氧化锂(774mg,18.42mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将
残余物用饱和硫酸氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸
+
(1.2g,4.137mmol,73%产率)。MS(ESI)m/z289.14[M-1]。
二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)和2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(280mg,
0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(375mg,2.91mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(480mg,1.26mmol)并在室温下继续搅拌16h。将反应混合物用水
(100mL)稀释并将获得的固体过滤,用乙醚(20mL)洗涤,干燥并采用硅胶色谱法(氯仿中3%
甲醇)纯化,得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代
异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(70mg,0.128mmol,13%产率),为白色固体。MS
(ESI)m/z 545.97(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.95(br s,1H),9.72(br t,J=
5.7Hz,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),
5.10(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.50-4.25(m,4H),2.99-2.80(m,1H),2.68-2.53(m,1H),
2.47-2.30(m,2H),2.04-1.92(m,1H)。
烷(1.51g,10.90mmol),并在70℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(30mL)淬灭并用乙酸乙
酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩。使用石油醚中15%乙酸乙酯为洗脱液通过柱色谱法(100-200硅胶)纯化获得的粗品,得
到1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.3g,4.69mmol,52%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z
279.04[M+1]+。
乙酯(0.69mL,5.41mmol)和铜(0.59g,9.36mmol),并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用冰水淬灭并通过硅藻土垫过滤;将滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水
(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.60g,2.19mmol,61%),为棕色液体。MS(ESI)m/z 274.1[M]+。
(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(370mg,8.79mmol)并在室温下搅拌5h。将反应混合
物浓缩,将获得的粗品用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用2N盐酸水溶
液(10mL)酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠
干燥,过滤;将滤液浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(600mg,
3.47mmol,83%产率),为棕色半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.33(m,1H),7.22–
7.15(m,2H),7.05–7.03(m,1H),4.84(brs,1H),4.14(s,3H),3.86–3.77(m,4H)。
(285mg,1.16mmol)在吡啶(3mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL,2.91mmol)并
在0-5℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并过滤、浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(48mg,0.09mmol,9%产
率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 501.96[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),
9.54(t,J=5.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.47–7.35(m,3H),7.16–7.11(m,3H),5.12
(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45–4.27(m,4H),4.11(t,J=4.2Hz,2H),3.65(t,J=4.5Hz,
2H),3.30(s,3H),2.91–2.80(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.08–2.05(m,
1H)。
161.2mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙
酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得
到(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,33.61mmol,42%产率),为无色液体。
(6.27g,45.45mmol)、四丁基碘化铵(1.34g,3.63mmol),接着添加3-碘苯酚(4g,
18.18mmol),并在70℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×
50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200硅胶,石油醚中15%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到叔丁基(2-(3-碘
苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(3.5g,9.25mmol,43%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ7.28–7.26(m,2H),6.98(t,J=8.4Hz,1H),6.89–6.86(m,1H),4.02–3.94(m,4H),
0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
2-二氟乙酸乙酯(0.8g,3.97mmol)和铜(0.43g,6.87mmol),并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用冰水淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层
用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-羟乙氧+
基)苯基)乙酸甲酯(0.2g,0.77mmol,29%),为棕色液体。MS(ESI)m/z 260.2[M]。
添加一水合氢氧化锂(97mg,2.31mmol)并在室温下搅拌5h。在减压下除去挥发物,将所得残
余物用水(6mL)稀释并用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将水层用2N盐酸水溶液(5mL)酸化并用乙
酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,经硫酸钠干燥,浓缩,得到2,2-二
氟-2-(3-(2-羟乙氧基)苯基)乙酸(150mg,0.65mmol,84%产率),为棕色半固体。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,1H),7.19–7.05(m,3H),4.05–3.99(m,2H),3.85(brs,1H),
3.73–3.70(m,2H)。
盐酸盐(300mg,0.97mmol)和2,2-二氟-2-(3-(2-羟乙氧基)苯基)乙酸(225mg,0.97mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,2.91mmol),接
着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(479mg,1.26mmol),并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩,并将获得的
粗品通过Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中50%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)乙
酰胺(61mg,0.16mmol,16%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 488.08[M+1]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.56(s,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.47–7.35(m,3H),
7.15–7.12(m,3H),5.10(dd,J=12.6,4.5Hz,1H),4.88(t,J=5.7Hz,1H),4.45–4.27(m,
4H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),3.71(q,J=4.8Hz,2H),2.91–2.87(m,1H),2.62–2.56(m,1H),
2.41–2.35(m,1H),2.02–1.97(m,1H)。
(670mg,1.818mmol)和碳酸钾(3.13g,22.72mmol),并在70℃下搅拌16h。将反应混合物用冰
冷水(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(600mg,2.15mmol,
24%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 277.9[M+1]+。
(0.34mL,2.69mmol)、铜(297mg,4.67mmol)反应并在50℃下搅拌12h。将反应混合物用饱和
氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯
(120mg,0.437mmol,24%),为棕色液体。GCMS(m/z)274[M]+
℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(460mg,10.94mmol)并在室温下搅拌12h。将反应混合
物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯
基)乙酸(600mg,2.43mmol,66%产率),为棕色半固体。粗化合物不经进一步纯化用于下一
步。
2.33mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.54mL,5.82mmol)并在0-5℃下
搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(600mg,
1.94mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)
并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-55%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(40mg,0.079mmol,4%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 502.08[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),9.57(br t,J=6.1Hz,
1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.32(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,
2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.44-4.25(m,4H),4.20-4.10(m,2H),3.78-3.60(m,
2H),3.25(s,3H),3.00-2.83(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.05-1.94(m,
1H)。
将反应混合物用4N盐酸(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水
(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3-碘苯基)乙醇(0.9g,
3.63mmol,95%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.55(d,J=
7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),3.59(t,J=6.6Hz,2H),
2.67(t,J=6.0Hz,2H)。
应混合物用1N盐酸水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水
(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到3-碘苯乙酸乙酯(700mg,2.41mmol,
66%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.59(d,J=5.7Hz,1H),
7.28(d,J=6.5Hz,1H),7.11(dd,J=8.0Hz,7.8Hz,1H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=
6.8Hz,2H),1.97(s,3H)。
(1.05g,5.19mmol),接着添加铜粉(0.57g,8.99mmol)并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水
(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-(2-乙酰氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
(550mg,1.92mmol,55%),为棕色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.46(m,2H),7.41–
7.34(m,2H),4.31–4.27(m,4H),2.98(t,J=7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.31(t,J=6.8Hz,
3H)。
添加一水合氢氧化锂(349mg,8.3mmol)并在室温下搅拌16h。除去挥发物并将残余物用水
(10mL)稀释,用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用2N盐酸水溶液(10mL)酸化并用乙酸乙酯
(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-
二氟-2-(3-(2-羟基乙基)苯基)乙酸(450mg,2.08mmol,75%产率),为棕色半固体。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.39(m,4H),3.62(t,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=6.6Hz,2H),1.91
(s,1H)。
酸盐(300mg,0.97mmol)和2,2-二氟-2-(3-(2-羟乙基)苯基)乙酸(209mg,0.97mmol)在N,N-
二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,2.91mmol),接着添
加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(479mg,1.26mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过
Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中50%乙腈)纯化获得的粗产物,得到N-((2-(2,
6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羟乙基)苯基)乙
酰胺(50mg,0.10mmol,11%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 472.11[M+1]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.61(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.43–
7.41(m,5H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),6.67(t,J=5.1Hz,1H),5.10(dd,J=13.8,5.1Hz,1H),
4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.43(t,J=15.3Hz,1H),4.28(d,J=17.7Hz,1H),3.61(q,J=
5.1Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.75(t,J=6.9Hz,2H),2.67–2.54(m,1H),2.46–2.30(m,
1H),2.04–1.92(m,1H)。
混合物通过硅藻土垫过滤,将滤液用水(10mL)稀释,用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯
(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在
减压下浓缩,得到粗化合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚中30%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,
得到为液体的3-碘-N,N-二甲基苯胺(210mg,0.85mmol,74%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
7.03–6.89(m,3H),6.67–6.64(m,1H),2.92(s,6H)。
(0.19mL,1.52mmol),接着添加铜粉(167mg,2.63mmol)并在55℃下搅拌5h。将反应混合物用水稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×10mL)
萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(80mg,6.99mmol,33%),为棕色液体。MS(ESI)m/z
243.2[M]+
添加一水合氢氧化锂(260mg,6.17mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将所得残
余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用硫酸氢钾水溶液(10mL)酸化
并用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并
浓缩,得到2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(400mg,1.86mmol,91%产率),为棕色
半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.55(m,3H),7.38–7.32(m,1H),2.56(s,6H)。
酸盐(300mg,0.97mmol)和2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(208mg,0.97mmol)在N,
N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,2.91mmol),接着
添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(479mg,1.26mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过
Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中50%乙腈)纯化获得的粗品,得到2-(3-(二甲
基氨基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙
酰胺(63mg,0.13mmol,13%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 470.8[M+1]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.21(t,J=5.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J
=7.5Hz,1H),7.57–7.48(m,4H),7.32(dd,J=8.4,6.9Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,
1H),4.48(d,J=6.6Hz,2H),4.46(d,J=16.5Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H),2.98–2.86
(m,1H),2.73–2.57(m,1H),2.51–2.33(m,1H),2.34(s,6H),2.07–1.98(m,1H)。
29.68mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯
(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤;滤液
并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油醚中25%乙酸乙酯)纯化,得到1-(3-碘苯
+
基)哌啶(2.8g,9.75mmol,43%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 287.90[M+1]。
(690mg,2.61mmol),接着添加铜粉(290mg,4.53mmol)并在55℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用水
(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得粗产物通过快速柱色谱法(石油醚中25%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(200mg,
0.71mmol,41%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 283.2[M]+。
一水合氢氧化锂(110mg,2.65mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩,将获
得的残余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用硫酸氢钾水溶液酸化并
用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸(200mg,0.78mmol,88%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=9.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),
7.49(dd,J=7.8Hz,7.6Hz,1H),4.28(brs,1H),3.49–3.39(m,4H),2.12–2.08(m,4H),1.69–
1.65(m,2H)。
0.81mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg,2.43mmol)并在0-5℃下搅拌
1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(250mg,
0.81mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液
碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液
中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺(62mg,0.12mmol,15%产率),为白色固体。MS
(ESI)m/z 510.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.57(t,J=5.7Hz,1H),
7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.08
(d,J=8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.45
(d,J=6.0Hz,2H),4.41(d,J=17.7Hz,1H),4.27(d,J=17.4Hz,1H),3.31–3.11(m,4H),
2.98–2.86(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.40–2.27(m,2H),2.01–1.97(m,1H),1.57–1.54(m,
5H)。
(13mL,94.33mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用二氯甲烷(2×
100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2'-氧基双
(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(4.0g,15.26mmol,81%产率)。GC MS(m/z)263.1。
22.82mmol)并在回流下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到4-(3-碘苯基)吗啉
(1.2g,4.15mmol,91%产率)。LCMS(ESI)m/z290.16[M+1]+。
(686mg,10.79mmol),并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸
乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-吗啉代苯基)乙酸乙酯(700mg,2.45mmol,59%产率)。GCMS(m/z)
285.2。
氢氧化锂(309mg,7.36mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%硫酸
氢钾水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-吗啉代苯基)乙酸(550mg,2.14mmol,87%产
率)。LCMS(ESI)m/z 258.12[M+1]+。
(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL,3.50mmol)并在0-5℃下搅拌1h。向此反
应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(361mg,
1.16mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用
乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-45%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱
色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟-2-(3-吗啉代苯基)乙酰胺(80mg,0.15mmol,13%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z
512.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.58(br t,J=6.1Hz,1H),7.67
(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.11(br d,J=8.3Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),5.10
(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.51-4.26(m,4H),3.77-3.66(m,4H),3.14-3.03(m,4H),2.98-
2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H)
(8.06g 58.44mmol),并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用乙酸
乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩,得到1-(4-氟-2-异丙氧基苯基)乙酮(2.5g,12.75mmol,65%产率)为棕色液体。MS
(ESI)m/z 197.33[M]+
100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在0℃
下用氯甲酸乙酯(6mL)处理并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到
pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩。使用100-200目硅胶,己烷中10%乙酸乙酯洗脱,采用柱色谱法纯化粗
品,得到2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(800g,3.14mmol,32%产率),为棕色
液体。MS(ESI)m/z 255.33[M]+
4.42mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH-8并用乙酸
乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg,0.724mmol,40%产率),为
+
棕色液体。GC-MS(ESI)m/z 276[M]
中添加一水合氢氧化锂(160mg,3.80mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩;将获得
的残余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用
盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)乙酸
(200mg,0.806mmol,63%产率),为棕色半固体。GC-MS(ESI)m/z 224.0[M]+;1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.62(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.19(brs,1H),6.72(ddd,J=10.8,8.4,2.1Hz,
1H),6.65(brd,J=10.5Hz,1H),4.58(sep,J=5.7Hz,1H),1.33(d,J=6.3Hz,6H)。
1.165mmol)在吡啶(10mL)中的冰冷溶液中添加POCl3(446mg,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌
1h。然后将反应混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.970mmol)处理,并在0-30℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中45-55%乙腈)
纯化粗产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)乙酰胺(35mg,0.069mmol,7%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 503.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.32(t,J=5.7Hz,1H),
7.70(d,J=7.70Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46(br d,J=7.7Hz,1H),7.08(br d,J=
11.0Hz,1H),6.85(dd,J=8.7,6.3Hz,1H),5.11(dd,J=13.6,4.77Hz,1H),4.68(sep,J=
6.3Hz,1H),4.53-4.23(m,3H),3.00-2.81(m,1H),2.68-2.49(m,1H),2.44-2.30(m,1H),
2.07-1.93(m,1H),1.11(dd,J=4.5Hz,0.2Hz,6H)。
钾(3.76g 2.72mmol)并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(40mL)稀释并用乙酸乙酯
(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.6g,5.46mmol,58%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 302.0[M]+。
氟乙酸乙酯(1.1mL,8.44mmol),接着添加铜(0.92g,14.63mmol)并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水
(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯
(410mg,1.37mmol,24%),为无色液体。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
溶液中添加一水合氢氧化锂(169mg,4.02mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物,
将获得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并
用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将
溶剂浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(270mg,1mmol,59%产率),为半固体化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=6.3Hz,1H),7.51(t,J=8.4Hz,1H),
7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.68(brs,1H),4.38(q,J=8.1Hz,1H)。
(262mg,1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol),在0-5℃
下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,
0.97mmol),并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,
得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,
2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺(60mg,0.11mmol,11%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 525.89[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.42(t,J=5.4Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,
1H),7.63-7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.18
(dd,J=7.7,7.6Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.75(q,J=8.7Hz,2H),4.46(d,J=
17.1Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.92–2.86(m,1H),2.63–2.57
(m,1H),2.42–2.37(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
58.44mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×
100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到
1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(2.6g,14.28mmol,74%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z
183.17[M]+
℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤液
中添加氯甲酸乙酯(3mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到pH-
4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩。使用100-200目硅胶,10%乙酸乙酯-石油醚洗脱,采用柱色谱法纯化粗
品,得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(880g,3.66mmol,67%产率),为棕色液
体。MS(ESI)m/z 241.14[M]+
并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯
(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,
得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg,1.71mmol,51%产率),为棕色液
体。GC-MS(ESI)m/z 262[M]+
水合氢氧化锂(480mg,11.45mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%
盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg,2.56mmol,67%
产率),为棕色半固体。将粗化合物不经进一步纯化用于下一步。
0.776mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(294mg,1.93mmol)并在0℃-
5℃下搅拌1h。然后在0℃下向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)
哌啶-2,6-二酮盐酸盐(200mg,0.647mmol),并使其经1h时段温热室温搅拌。将反应混合物
用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用
水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中45-55%
乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化粗产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代
异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(80mg,0.163mmol,25%
产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 489.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),
9.35(br t,J=5.8Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,6.8Hz,1H),7.50(s,
1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.05(br d,J=11.0Hz,1H),6.88(td,J=8.5,2.4Hz,1H),5.11
(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),4.50-4.26(m,4H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),3.00-2.85(m,1H),
2.67-2.55(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。
90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的
有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到1-碘-2-异丙氧基苯(2.0g,7.63mmol,84%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 262.21[M]+。
11.45mmol),接着添加铜(1.26g,19.84mmol)并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和碳酸
氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗
涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗产
物,得到2,2-二氟-2-(2-异丙氧基苯基)乙酸乙酯(1.3g,5.03mmol,66%),为无色液体。MS(ESI)m/z259.23[M+1]+。
(0.49g,11.62mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物并将获得的粗品溶于水
(15mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-
(2-异丙氧基苯基)乙酸(600mg,2.60mmol,67%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.75(brs,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.03(dd,J=
8.0,7.2Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),4.66(Sep,J=6.0Hz,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。
啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,添加
3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温
下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并
的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,
6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-异丙氧基苯基)乙酰
胺(40mg,0.08mmol,8%产率)。为白色固体。MS(ESI)m/z485.98[M+1]+。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.26(t,J=5.8Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.55–7.45(m,4H),
7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,7.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.46
(Sep,J=6.0Hz,1H),4.45(d,J=6.3Hz,2H),4.44(d,J=17.2,1H),4.31(d,J=17.4Hz,
1H),2.98–2.86(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.13(d,J
=6.0Hz,3H),1.12(d,J=6.0Hz,3H)。
酸钾(672mg,4.87mmol)并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用乙酸乙
酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到1-(2-氟-4-异丙氧基苯基)乙酮(300mg,1.53mmol,79%产率),为无色液体。MS
(ESI)m/z 197.2[M+1]+。
3.38mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲
烷(10mL)彻底洗涤。在0℃下将氯甲酸乙酯(0.64mL)添加到滤液中,并在室温下搅拌4h。将
反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液
(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-2-
氧代乙酸乙酯(200mg,0.787mmol,48%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(100-200硅
胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化获得的粗产物,得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-异丙氧基苯基)
+
乙酸乙酯(200mg,0.72mmol,92%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 276.1[M+1]。
中添加一水合氢氧化锂(91mg,2.17mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓
缩,将所得残余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化
并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并
浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-异丙氧基苯基)乙酸(160mg,0.65mmol,89%产率),为半固体化合物。
1.16mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌
1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,
0.97mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液
碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
滤并浓缩。将所得粗产物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%
乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-
2-(2-氟-4-异丙氧基苯基)乙酰胺(60mg,0.12mmol,12%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z
+ 1
503.99[M+1]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.59(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=
7.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),6.96(dd,J=
13.2,2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.71(sep,J
=6.0Hz,1H),4.48(d,J=6.4Hz,2H),4.45(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d,J=18.0Hz,1H),
2.95–2.87(m,1H),2.62–2.58(m,1H),2.41–2.37(m,1H),2.02–1.99(m,1H),1.28(d,J=
5.6Hz,6H)。
酸(0.63mL,10.52mmol)并在0℃下搅拌1h,然后添加氰基硼氢化钠(0.661g10.52mmol)并在
室温下搅拌3h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×20mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(吗啉代甲
基)苯基)乙酸乙酯(0.8g,2.67mmol,51%产率),为棕色液体。LCMS(ESI)m/z 300.0。
溶液中添加一水合氢氧化锂(337mg,8.02mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将
残余物用10%硫酸氢钾水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)乙酸
(600mg,2.21mmol,82%产率),为棕色固体。LCMS(ESI)m/z 272。
1.06mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,
0.970mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(0.6mL,3.33mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(553.3mg,1.45mmol),并在室温下搅拌4h。将反应混合物用水
(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,浓缩并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40%乙腈通过Reveleris C-18反相
柱纯化产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺(40mg,0.06mmol,8%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)+ 1
m/z 526.7[M+1] 。H NMR(300MHz,TFA-d4)δ=8.03-7.92(m,2H),7.83(br s,1H),7.72(br
s,2H),7.64-7.54(m,2H),5.64-5.0(m,1H),4.80(br s,2H),4.73(br s,2H),4.6(br s,
2H),4.4(s,2H),4.08(t,J=11.7Hz,2H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.51(d,J=12.1Hz,1H),
3.33-3.04(m,2H),2.92-2.61(m,1H),2.53(s,1H)。
(0.64mL,6.48mmol),接着添加碳酸钾(2.68g,19.46mmol)并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,得到1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
基)乙酮(325mg,1.36mmol,20%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J=
6.8,6.8Hz,1H),6.85–6.81(m,1H),6.61(dd,J=2.0,2.4Hz,1H),4.42–4.38(m,2H),2.61
(s,3H)。
氧化硒(376mg,3.38mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫
过滤并用二氯甲烷(10mL)洗涤。在0℃下将氯甲酸乙酯(0.64mL)添加到滤液中并在室温下
搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸
溶液(15mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg,1.02mmol,75%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.99–7.95(m,1H),6.94–6.89(m,1H),6.66(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),4.42–4.35(m,
4H),1.38(t,J=7.6Hz,3H)。
氟化硫(DAST,0.9mL)中并在室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙
酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通
过柱色谱法(100-200硅胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(4-
氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(250mg,0.79mmol,77%产率),为无色液体。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.66(m,1H),6.91–6.85(m,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),4.39–
4.28(m,4H),1.33(t,J=4.2Hz,3H)。
1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(155mg,3.70mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混
合物在减压下浓缩,将获得的粗品溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N
盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸
1
(280mg,0.98mmol,79%产率),为半固体化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.69(m,1H),
6.91–6.87(m,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),6.57(brs,1H),4.39–4.34(m,2H)。
苯基)乙酸(280mg,0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,
2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱
和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸
水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺(45mg,0.08mmol,8%产
率),为白色固体。MS(ESI)m/z 544.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.44(t,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),8.49(s,1H),7.42
(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dd,J=11.1,0.6Hz,1H),7.02(ddd,J=10.8,8.7,2.4Hz,1H),5.11
(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.81(q,J=8.7Hz,2H),4.45(d,J=7.2Hz,2H),4.44(d,J=
16.2Hz,1H),4.31(d,J=17.1Hz,1H),2.93–2.90(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.45–2.36(m,
1H),2.01–1.98(m,1H)。
着添加异丙基碘(2mL,20.0mmol)并在80℃下搅拌4h。将反应混合物过滤,添加水(20mL)并
用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使
用己烷中的0-10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到1-(4-
异丙氧基-2-甲基苯基)乙酮(1.58g,8.229mmol,62%产率)。MS(ESI)m/z 193.48[M+1]+。
16.46mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并通过硅藻土垫过
滤。在0℃下向滤液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并搅拌2h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和
(直到pH-4)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)
纯化所得残余物,得到2-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g,4.01mmol,
49%),为无色液体。MS(ESI)m/z 251.40[M+1]+。
10.025mmol)反应并在室温下搅拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到为液体的2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(990mg,
3.639mmol,91%)。GC-MS(m/z)272.2[M]+。
(0℃)搅拌溶液中添加氢氧化锂(916mg,21.838mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓
缩,将残余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)乙
酸(719mg,2.618mmol,81%产率),为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.59(br s,1H)
7.49(d,J=8.80Hz,1H)6.58-6.85(m,2H)4.41-4.67(m,1H)2.41(s,3H)1.34(m,,6H)。
0.968mmol)在吡啶(25mL)中的搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL,2.16mmol)并在0-5℃下搅拌
1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,
0.968mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用
乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-50%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相
Grace柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-
2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(79mg,0.158mmol,16%产率),为灰白色固
+ 1
体。MS(ESI)m/z 500.2329[M+1]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.51(br t,
J=6.05Hz,1H),7.69(d,J=7.70Hz,1H),7.51-7.28(m,3H),6.83(s,2H),5.11(br dd,J=
13.20,5.14Hz,1H),4.66(dt,J=12.10,6.05Hz,1H),4.51-4.25(m,4H),2.99–2.82(m,1H),
2.67–2.54(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.07–1.95(m,1H),1.26(m,6H)。
59.91mmol)、异丙基碘(4.0g,23.96mmol),并在100℃下搅拌4h。将反应混合物用水(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙酮(3.2g,16.66mmol,84%产
率)。LCMS(ESI)m/z 193.3[M+1]+。
并在100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下
向滤液中添加氯甲酸乙酯(9mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直
到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.5g,
10.0mmol,60%产率)。LCMS(ESI)m/z 251.28[M+1]+。
15.26mmol)反应并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(450mg,1.65mmol,
83%产率)。GCMS(m/z)272.2[M]+。
添加一水合氢氧化锂(208mg,4.96mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物
用10%盐酸水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙酸(200mg,
0.81mmol,50%产率)。LCMS(ESI)m/z243.34[M-1]+。
0.81mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL,2.45mmol)并在0-5℃
下搅拌1h。然后添加3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(253mg,0.81mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-45%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟-2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙酰胺(90mg,0.18mmol,22.0%产率),为灰白色固
体。LCMS(ESI)m/z 500.57[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.52(br t,J
=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.26(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),5.11(dd,J
=4.9,13.2Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.50-4.20(m,4H),3.00-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,
1H),2.44-2.29(m,1H),2.14(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,6H)。
丙基碘(3.9g,23.35mmol),并在100℃下搅拌4h。将反应混合物用水(150mL)淬灭并用乙酸
乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩,得到1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)乙酮(3.1g,15.81mmol,81%产率)。LCMS(ESI)m/z
197.3[M+1]+。
100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。在0℃下向滤
液中添加氯甲酸乙酯(9mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N盐酸水溶液中和(直到
pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.5g,9.84mmol,
62%产率)。LCMS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
19.23mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并
用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)乙酸乙酯(900mg,3.26mmol,69%产
率)。GCMS(m/z)276.2[M]+。
一水合氢氧化锂(410mg,9.78mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用
10%盐酸水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)乙酸(700mg,
2.82mmol,87%产率)。LCMS(ESI)m/z 247.52[M-1]+。
1.20mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL,3.62mmol)并在0-5℃
下搅拌1h。然后添加3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(374mg,1.20mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的35-40%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18
反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)乙酰胺(80mg,0.15mmol,13.0%产率),为灰白色固体。
LCMS(ESI)m/z 504.56[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.60(br t,J=
6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),5.10(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.73
(m,1H),4.50-4.23(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-
1.95(m,1H),1.30(d,J=5.9Hz,6H)。
碳酸钾(5.04g,36.55mmol),并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(40mL)稀释并用乙
酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
并浓缩,得到1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)乙酮(2.3g,10.84mmol,74%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 213.23[M]+。
24.79mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯
甲烷(30mL)洗涤。在0℃下将氯甲酸乙酯(6mL)添加到滤液中并在室温下搅拌4h。将反应混
合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(30mL)、盐水
(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯
(1.8g,6.66mmol,80%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=2.0Hz,1H),
7.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),4.71(sep,J=6.2Hz,1H),4.44(q,J=
6.8Hz,2H),1.44(d,J=6.5Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的
有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200硅胶,石油
醚中10%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
(900mg,3.08mmol,89%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 293.1[M+1]+。
一水合氢氧化锂(195mg,4.54mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下除去挥发物并将获得的
残余物溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯
(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-
(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg,1.13mmol,74%产率),为半固体化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(brs,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),
6.97(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),4.62(sep,J=5.7Hz,1H),1.40(d,J=6.3Hz,6H)。
0.89mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.23mL,2.43mmol)并在0-5℃下搅
拌1h。然后,添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(250mg,
0.81mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,
得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)
甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg,0.11mmol,14%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 520.01[M+
1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.62(t,J=5.7Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,
1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,
1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.76(sep,J=6.3Hz,1H),4.45
(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=18.0Hz,1H),4.28(d,J=17.7,1H),2.93–2.87(m,1H),2.63–
2.57(m,1H),2.40–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.31(d,J=5.7Hz,6H)。
(546mg,8.60mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.638mL 4.96mmol)并在55℃下搅拌2h。将
反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-
(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg,3.02mmol,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(d,1H),7.18-7.02(m,2H),4.41–4.25(m,2H),2.43(s,3H),1.36–1.29(m,3H)。(在1H NMR中
乙酸乙酯痕迹与产物一起显示)
1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(634mg,15.106mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混
合物浓缩,将残余物用饱和硫酸氢钾(25mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)
苯基)乙酸(450mg,1.66mmol,55%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.49(d,J=9.2Hz,
1H),7.20-7.16(m,2H),2.18(s,3H)。
酸(261mg,0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL,2.906mmol)并
在0-5℃下搅拌1h。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌
啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸
氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-60%乙腈
将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-
基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
+ 1
(60mg,0.114mmol,11%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 526.52[M+1]。H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.65(t,J=5.9Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.43–7.38
(d,J=8.0Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.52–4.28(m,4H),
2.96–2.85(m,1H),2.68–2.53(m,1H),2.47–2.31(m,4H),2.08–1.94(m,1H)。
化亚铜(18mg,0.09mmol)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(30mg,0.11mmol),然后在
110℃下加热16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有
机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(400mg,1.3mmol,68%产率),为棕色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J=
8.4,6.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H)。
乙酸乙酯(0.6mL,4.9mmol),接着添加铜(0.54g,8.49mmol),并在60℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水
(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗产物,得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg,
2.64mmol,81%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 302.1[M]+。
搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(333mg,7.94mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发
物,将获得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化
并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并
浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(450mg,1.64mmol,62%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,
1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.06(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),5.02(brs,1H)。
(274mg,1.55mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷搅拌溶液中滴加氧氯化磷(0.36mL,3.87mmol)并
在0-5℃下搅拌1h。然后,将反应混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,
6-二酮盐酸盐(400mg,1.29mmol)处理,并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠
水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸
水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)
甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(60mg,0.11mmol,9%产率),为白
色固体。MS(ESI)m/z 529.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.76(t,J=
5.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,8.3Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=11.4Hz,1H),
7.48(s,1H),7.43–7.40(m,2H),5.11(dd,J=12.9,4.8Hz,1H),4.50(d,J=6.3Hz,2H),4.46
(t,J=17.7Hz,1H),4.31(d,J=17.4,1H),2.90–2.63(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.42–2.27
(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
氟乙酸乙酯(1.01g,5.01mmol),并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中
和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg,2.98mmol,70%)。GCMS(m/z)235.1[M]+。
氢氧化锂(429mg,10.21mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和硫酸
氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(400mg,1.94mmol,57%产率)。MS
(ESI)m/z 208.30[M+1]+。
(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(443mg,2.89mmol)并在0-5℃下搅拌30分钟。然
后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(300mg,0.96mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-45%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-
18反相柱色谱法纯化,得到2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(65mg,0.14mmol,14%产率),为灰白色固体。MS(ESI)+ 1
m/z 462.69[M+1]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.99(s,1H),9.69(t,J=5.9Hz,1H),8.81
(d,J=2.2Hz,1H),8.19(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,
1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),5.11(dd,J=5.0,13.0Hz,1H),4.56-4.27(m,4H),
3.00-2.84(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.45-2.22(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
添加反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.24mL,1.56mmol),并在110℃下搅拌16h。将反应
混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水
(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到5-氟-2-碘吡啶(2.2g,9.86mmol,71%产率),为棕色液体。LCMS(m/z)224.3[M+]。
2.02mmol),接着添加铜(22mg,3.49mmol)并在60℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和碳酸氢
钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗
涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗
品,得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg,0.72mmol,54%产率),为无色液
体。MS(ESI)m/z278[M]+。
氢氧化锂(144mg,3.42mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物并将获得的粗品溶于
水(10mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二
氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(150mg,0.78mmol,69%产率),为半固体化合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.37(brs,1H),7.84(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H),7.64(ddd,J
=10.8Hz,8.8Hz,2.4Hz,1H)。
(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,添加3-
(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下
搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的
有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-
二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
+ 1
(60mg,0.11mmol,14%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 446.7[M+1]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.67(t,J=5.7Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.01–7.89(m,2H),7.71
(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.50
(d,J=5.4Hz,2H),4.47(d,J=17.4Hz,1H),4.32(d,J=17.1,1H),2.98–2.84(m,1H),2.66–
2.58(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.02–1.94(m,1H)。
(550mg,8.65mmol),并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸
乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩,得到2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg,1.69mmol,51%),为棕色液体。
GCMS:236.1[M]+。
(214mg,5.08mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和硫酸氢钾
(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(250mg,1.20mmol,71%产率)。MS(ESI)m/z 207.43[M-1]+
(300mg,0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌冷(0℃)溶液中添加2-(2,4-二氟
苯基)-2,2-二氟乙酸(202mg,0.97mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.52mL,2.91mmol)、1-
[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(480mg,
1.26mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)稀释并将获得的固体过滤,用
乙醚(20mL)洗涤,干燥并使用二氯甲烷中的4%甲醇为洗脱液通过柱色谱法(100-200二氧
化硅)纯化,得到2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg,0.129mmol,13%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
463.68[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.72(br t,J=5.9Hz,1H),7.78-
7.65(m,2H),7.55-7.34(m,3H),7.29-7.18(m,1H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56-
4.16(m,4H),3.08-2.80(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.06-1.92(m,1H)。
添加铜粉(175mg,2.75mmol)并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化并用
乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2-(4-溴苯
基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg,0.72mmol,25%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z 278.1
[M]+
(90mg,2.15mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物并将获得的残余物溶于水
(15mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,得到2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg,0.60mmol,84%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 251.43
[M-H]+
溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol),并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-
氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应混合物中,并在
室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将
合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通
过Reveleris C-18反相柱色谱法(甲酸水溶液中50-55%0.1%乙腈)纯化,得到2-(4-溴苯
基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
(50mg,0.098mmol,10%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 505.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.68(t,J=5.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,
1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,
1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.43(d,J=18.1Hz,1H),4.28(d,J=17.4Hz,1H),2.96–2.86
(m,1H),2.63–2.49(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.07–1.94(m,1H)。
0.45mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.46mL,4.99mmol),并在70℃下搅拌16h。将反应混合物
用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗
涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.8g,2.87mmol,84%产率),为无色液体。GCMS(m/z)278.1[M+]。
乙酸乙酯(0.42mL,4.31mmol),接着添加铜粉(470mg,7.46mmol),并在60℃下搅拌6h。将反应混合物用水淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯
(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(2-
(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(460mg,1.37mmol,24%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z
274.2[M]+。
拌溶液中添加一水合氢氧化锂(206mg,4.92mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物
并将获得的粗品溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并
用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(290mg,1.17mmol,72%产率),为半
+
固体化合物。MS(ESI)m/z 247.28[M+H]。
(262mg,1.07mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5
℃下搅拌1h。然后,将反应混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
盐酸盐(300mg,0.97mmol)处理并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱
化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠
干燥,过滤并将溶剂浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水
溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲
基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(60mg,0.12mmol,12%产率),为白色
固体。MS(ESI)m/z 502.34[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.23(t,J=
5.6Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.55(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.45
(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.07(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,
5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.3Hz,2H),4.45(d,J=15.9Hz,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),4.05
(t,J=4.8Hz,2H),3.45(t,J=5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.66–2.57(m,
1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H)。
(0.050g,0.135mmol)(0.050g,0.113mmol)放入装有2,2-二氟-2-(1-羟基环己基)乙酸
(0.026g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)和N,N-二甲基
甲酰胺(1.0mL)的小瓶中。将反应混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚
砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯
化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羟基环己基)乙酰胺(0.041g,
0.091mmol,67.4%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.04(t,J=
6.15Hz,1H),7.68(d,J=7.88Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),5.19(s,1H),
5.10(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.40-4.47(m,3H),4.27-4.34(m,1H),2.86-2.96(m,1H),
2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.05,5.28,12.61Hz,
1H),1.70(d,J=12.30Hz,2H),1.45-1.61(m,5H),1.34-1.43(m,2H),1.00-1.13(m,1H)。MS
(ESI)m/z 450.2[M+1]+。
(0.050g,0.135mmol)(0.050g,0.113mmol)放入装有2,2-二氟-2-(1-羟基环戊基)乙酸
(0.024g,0.135mmol)、二异丙基乙胺(0.071mL,0.406mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.057g,0.149mmol)和N,N-二甲基
甲酰胺(1.0mL)的小瓶中。将反应混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物吸收在二甲基亚
砜中,并采用反相半制备型HPLC(5-100%乙腈+水中0.1%甲酸+0.1%甲酸,经20分钟)纯
化。合并含有所需产物的级分并在减压下除去挥发性有机物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羟基环戊基)乙酰胺(0.044g,
0.101mmol,74.7%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.10(t,J=
6.15Hz,1H),7.68(d,J=7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),5.35(s,1H),
5.10(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.40-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,
13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,13.29Hz,1H),2.00(dtd,J=
2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.88-1.96(m,2H),1.62-1.76(m,4H),1.52-1.60(m,2H)。MS(ESI)
m/z 436.2[M+1]+。
亚铜(37.3mg,0.19mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(61.3mg,0.43mmol),并在
110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到4-碘-2-甲基-1-(三氟甲
氧基)苯(1.0g,3.31mmol,84%),为棕色液体。GCMS(m/z)302[M+]。
酯(802mm,3.97mmol)、铜(547mg,8.61mmol)反应,并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸
乙酯(700mg,2.35mmol,70%)为棕色液体。GCMS(m/z)298.1[M]+。
拌溶液中添加氢氧化锂(296mg,7.05mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余
物用饱和硫酸氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸
(400mg,1.48mmol,63%产率)。MS(ESI)m/z 269.45[M-1]+。
酸(200mg,0.74mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(340mg,2.22mmol)
并在0-5℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸
盐(229mg,0.74mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-50%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(80mg,0.15mmol,20%
产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMS)-d6)δ=10.98(s,1H),
9.68(t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.42(s,
1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),5.10(dd,J=5.2,13.4Hz,1H),4.49-4.25(m,4H),2.98-2.85
(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.94(m,1H)。
此反应混合物中添加乙基碘(1.41g,9.04mmol)并在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水
(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。100%己烷为洗脱液,通过柱色谱法(硅胶100-200)纯化所得残
余物,得到3-乙氧基-2-碘吡啶(1g,4.0mmol,88.8%产率),为棕色液体。LCMS(ESI)m/z
251.1[M]+。
8.03mmol)、铜(0.66g,10.44mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶
液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(10mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg,3.26mmol,
81%),为棕色液体。LCMS(ESI)m/z246.1[M]+。
加一水合氢氧化锂(410mg,9.78mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用
10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg,
2.13mmol,88%产率),为棕色半固体。将反应混合物不经进一步纯化带到下一步。
在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(446.4mg,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌
30分钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二
酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相Grace柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg,0.12mmol,13%产
率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 473.29[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,
1H),9.41(br t,J=6.3Hz,1H),8.22(dd,J=1.1,4.4Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.66-
7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),5.12(dd,J=5.6,13.2Hz,1H),
4.53-4.27(m,4H),4.08(q,J=7.2,2H),2.99-2.86(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.47-2.32
(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
6.39mmol)、铜(0.52g,8.29mmol),并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg,2.32mmol,73%),为棕色液体。GCMS(m/z)215.2。
添加一水合氢氧化锂(327mg,6.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物
用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸(400mg,
2.13mmol,88%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 188.31。
吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(735mg,4.80mmol)并在0-5℃下搅拌30分
钟。然后向反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸
盐(395mg,1.60mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到
pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈,将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(40mg,0.09mmol,7%产率),为灰
白色固体。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.45(br t,J=6.1Hz,1H),8.51(br d,J=3.9Hz,1H),7.84(br d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,
1H),7.63(s,1H),7.51(br d,J=7.8Hz,2H),5.19-5.03(m,1H),4.58-4.28(m,4H),2.92–
2.85(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.45-2.30(m,4H),2.10-1.92(m,1H)。
N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(180mg,1.26mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。将反
应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、
盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-碘-5-甲基吡啶(1.3g,5.93mmol,52%产
率),为棕色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.2(s,1H),7.6–7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.18-
7.12(m,1H),2.3–2.25(s,1H)。
(0.75g,11.85mmol),并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙
酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙基乙酯(600mg,2.72mmol,60%),为棕色液体。GCMS(m/z)215.0
添加一水合氢氧化锂(327mg,6.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物
用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(350mg,
1.87mmol,87%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 188.39。
吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.2mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌30分
钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐
酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈,将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(64mg,0.14mmol,13%产率),为灰
白色固体。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.60(br t,J=5.9Hz,1H),8.55(bs,1H),7.88-7.98(m,1H),7.69-7.63(t,J=8.6Hz,2H),7.52(s,1H),
7.49-7.40(m,1H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.59-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),
2.68-2.53(m,1H),2.45-2.39(m,4H),2.06-1.97(m,1H)。
0.22mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(71.2mg,0.504mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-乙氧基-3-氟-2-碘苯
(1g,5.93mmol,52%产率),为棕色液体。GC-MS(ESI)m/z 266。
7.54mmol)、铜(0.62g,9.80mmol),并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg,3.05mmol,
81%),为棕色液体。GC-MS(ESI)m/z 262.2
(500mg,2.32mmol),添加一水合氢氧化锂(327mg,6.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混
合物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-
二氟乙酸(400mg,1.70mmol,56%产率),为棕色半固体。LCMS(ESI)m/z 233.4[M-1]-。
吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌30分
钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐
酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直
到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈,将所得残余物通过
Reveleris C-18反相Grace柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(60mg,0.12mmol,12%产率),
为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 490.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),
9.36(br t,J=6.1Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.45(d,J=7.6Hz,
1H),7.00-6.84(m,1H),5.11(br dd,J=5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),3.99(q,J=
7.0Hz,1H),3.04-2.82(m,1H),2.71-2.54(m,1H),2.46-2.28(m,1H),2.04-1.94(m,1H),
1.14(t,J=7.0Hz,1H)。
25.12mmol)并脱气10分钟。向反应混合物中进一步装入四(三苯基膦)钯(0)(1.16mg,
1.005mmol)并再脱气10分钟,并于密封管中在80℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温,通
过硅藻土垫过滤。将滤液用冷水稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水
(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法(100-
200硅胶,己烷中30%乙酸乙酯)纯化,得到1-(4'-氟联苯-4-基)乙酮(1g,4.67mmol,48%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 215.27[M+1]+。
应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(15mL)洗涤。
在0℃下将氯甲酸乙酯(15mL)添加到滤液中并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭
并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸(15mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(4'-氟联苯-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(900mg,3.308mmol,47%
产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 273.51[M+1]+。
16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法[使用(100-200)硅胶,石油
醚中10%乙酸乙酯]纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(4'-氟联苯-4-基)乙酸乙酯
(800mg,2.72mmol,80%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z 294[M+1]+。
合氢氧化锂(385mg,9.18mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并将获得的
残余物溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙
酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,
2-二氟-2-(4'-氟联苯-4-基)乙酸(400mg,2.91mmol,44%产率),为半固体化合物。将粗品
不经纯化用于下一步。
啶(15mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(445mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-
(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应
混合物中,并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余
物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-
(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟联苯-4-基)乙
酰胺(60mg,0.114mmol,11%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 522.46[M+1]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.68(t,J=5.8Hz,1H),7.86–7.72(m,4H),7.72–
7.62(m,3H),7.43–7.28(m,4H),5.09(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),4.38
(d,J=17.1Hz,1H),4.24(d,J=17.1Hz,1H),3.00–2.81(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.38–
2.20(m,1H),2.03–1.90(m,1H)。
(1.11g,8.10mmol),并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3
×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,
得到1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(350mg,1.36mmol,20%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z
183.34[M+1]+。
在100℃下加热16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(15mL)洗涤。在0℃下向
滤液中添加4mL的氯甲酸乙酯并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷
(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
滤并浓缩,得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.7g,7.08mmol,75%产率),为
无色液体。不经进一步纯化用于下一步。
16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200硅胶,石油醚中
10%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg,
3.05mmol,73%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 262.2[M]+。
加一水合氢氧化锂(288mg,6.87mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下除去挥发物,将获得的
残余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸
乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓
缩,得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(310mg,1.32mmol,87%产率),为半固体化
1
合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.16(ddd,J=11.2,8.8,3.2Hz,
1H),6.91(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),2.68(brs,1H),1.39(t,J=
6.8Hz,3H)。
在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.18mL,1.94mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,
将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(200mg,0.65mmol)添加到
反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯
(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残
余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-
((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,
2-二氟乙酰胺(55mg,0.11mmol,17%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 490.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,
1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.39–7.34(m,2H),7.19–7.11(m,1H),5.11(dd,J=13.2,
5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.6Hz,2H),4.45(d,J=16.5Hz,1H),4.31(d,J=17.7,1H),3.97(q,
J=6.9Hz,2H),2.96–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),
1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
粉(0.93g,14.28mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.01mL,15.47mmol),并在室温下搅拌
16h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水
(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且将溶剂浓缩,并通过硅胶柱色谱法(石油醚中30%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(1-羟基环戊基)乙酸乙酯(0.55g,
2.40mmol,22%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,1H),4.27(q,J=
6.9Hz,2H),1.87–1.81(m,2H),1.75–1.57(m,6H),1.26(t,J=6.9Hz,3H)。
并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(4mL)稀释,用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯
(3×4mL)萃取。将合并的有机层用水(4mL)、盐水(4mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中30%乙酸乙酯)纯化获得的粗产物,得到2-环戊烯基-2,2-二氟
乙酸乙酯(25mg,0.13mmol,45%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
酯中的浆料,并在氢气球压力和室温下搅拌4h。将氢气氛抽空并将反应混合物通过硅藻土
垫过滤,将滤液浓缩,得到2-环戊基-2,2-二氟乙酸乙酯(60mg,0.31mmol,59%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.67–2.57(m,1H),1.79–1.55(m,
8H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)。
7.03mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物,将所得残余物溶于水(10mL)并用乙酸
乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的
有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-环戊基-2,2-二氟乙酸
(280mg,1.70mmol,72%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(brs,1H),
2.69–2.59(m,1H),1.84–1.59(m,8H)。
加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol),并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲
哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应混合物中,并在室温下搅
拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反
相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到2-环戊基-N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(50mg,0.12mmol,12%产率)为白
色固体。MS(ESI)m/z 420.17[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.36(t,J=
6.3Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,
5.1Hz,1H),4.46(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=6.0Hz,2H),4.31(d,J=17.7Hz,1H),2.92–
2.87(m,1H),2.73–2.57(m,2H),2.40–2.36(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.70–1.53(m,8H)。
12.96mmol)、脲(106mg,1.768mmol)和碘化钾(4.1g,24.75mmol),并在50℃下搅拌2h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用
水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯
和粗品(2g,6.23mmol,52%产率),后者为无色液体,其不经任何纯化用于下一步。
(138g 6.84mmol)、铜(753mg,11.85mmol)反应,并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙
酯(1.1g,3.45mmol,78%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z 318[M+1]+。
(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(792mg,18.86mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混
合物浓缩,将残余物用1,4-二噁烷中的10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×
30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-氯-4-(三
氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸和粗品(800mg,2.75mmol,44%产率),后者为棕色半固体,
其不经任何纯化用于下一步。
二酮盐酸盐(250mg,0.809mmol)和2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(234mg,
0.970mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(0.4mL,2.42mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(614mg,1.61mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)
稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并在
真空下浓缩干燥。使用甲酸水溶液(0.1%)中的60%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化
产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-
(2-羟乙氧基)苯基)乙酰胺(35mg,0.064mmol,8%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
546.26[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,)δ10.98(s,1H),9.75(br t,J=5.9Hz,1H),7.92-
7.90(m,1H),7.82-7.64(m,3H),7.47-7.34(m,2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.51-
4.24(m,4H),2.99-2.84(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
16.59mmol),并在室温下搅拌30分钟。在0℃下向此反应物料中添加甲基碘(671mg,
10.78mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×200mL)萃
取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。100%己烷
为洗脱液,通过柱色谱法(硅胶100-200)纯化所得残余物,得到1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲
基)苯(1.2g,4.72mmol,57%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 254.1[M]+。
亚铜(150mg,0.786mmol),接着添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(168mg,
1.18mmol),并在微波中在110℃下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3
×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得
到1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(800g,2.65mmol,68%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z
302.0[M]+。
乙酸乙酯(0.62mL,3.97mmol)、铜(438g,6.89mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐
水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙
酸乙酯(600mg,2.01mmol,76%)为棕色液体。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(253mg,6.03mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合
物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并
的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟
甲基)苯基)乙酸(450mg,1.66mmol,83%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 269.30[M-1]+。
酸(314mg,1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.7mL,2.91mmol)
并在0-5℃下搅拌30分钟。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二
酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(35mg,0.07mmol,7%
产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z526.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(br s,1H),9.59(br t,J=5.87Hz,1H),7.81–7.60(m,2H),7.56–7.20(m,4H),5.11(br dd,J=
13.39,4.95Hz,1H),4.56–4.14(m,4H),3.89(s,3H),3.02–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),
2.46–2.30(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
161.2mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙
酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩,得到(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,33.61mmol,42%产率),为无色液体。
硅烷(3.89g,16.36mmol)、叔丁基碘化铵(1g 2.72mmol)和碳酸钾(4.69g 34mmol),并在80
℃下搅拌16h。将反应混合物用水(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到叔丁基(2-(2-碘苯氧基)乙
氧基)二甲基硅烷(2.5g,6.613mmol,49%产率),为无色液体。
乙酸乙酯(2.41g 11.90mmol)、铜粉(1.3.g,20.63mmol),并在50℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、
盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-(2-羟乙氧基)苯基)乙酸乙酯
(900mg,3.406mmol,45%),为棕色液体。
添加一水合氢氧化锂(404mg,9.62mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将所得残
余物用1,4-二噁烷(10mL)中的10%盐酸水溶液中和,并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并
的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-(2-羟乙氧基)苯
基)乙酸(650mg,2.82mmol,65%产率),为棕色半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.1Hz,7.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),6.91(d,J=
8.4Hz,1H),6.38(brs,1H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.99(t,J=3.9Hz,2H)。
盐酸盐(300mg,0.970mmol)和2,2-二氟-2-(2-(2-羟乙氧基)苯基)乙酸(225mg,0.970mmol)
在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.91mmol),接
着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(737mg,1.94mmol),并在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×
40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并在真空下浓缩干燥。通过
Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中60%乙腈)纯化产物,得到N-((2-(2,6-二氧代
哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羟乙氧基)苯基)乙酰胺
(40mg,0.082mmol,8%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 488.12。1H NMR(300MHz,DMSO-
d6):δ=10.98(s,1H),9.29(t,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.39(m,4H),
7.16(br d,J=8.1Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),5.11(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),4.72(t,J=
5.5Hz,1H),4.51-4.27(m,4H),3.98(t,J=5.3Hz,1H),3.60(q,J=5.3Hz,1H),3.00-2.82
(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
(4.87g,35.29mmol),并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用乙酸乙酯
(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮(1.7g,8.58mmol,73%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 199.41[M+1]+。
并在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(15mL)洗涤。在0℃下
将氯甲酸乙酯(3.4mL)添加到滤液中并在室温下搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭并用二
氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠
干燥,过滤并浓缩,得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g,4.68mmol,54%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 256.1[M]+。
室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(100-200硅
胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸
乙酯(570mg,2.05mmol,52%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.4Hz,
1H),7.03(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.31(q,J=7.6Hz,2H),4.05(q,J=6.8Hz,
2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
合氢氧化锂(213mg,5.07mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下除去挥发物,将获得的粗品溶
于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(260mg,1.04mmol,61%产率),为半固体化合物。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.09(q,J
=7.2Hz,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。
吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.18mL,1.94mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将
3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(200mg,0.64mmol)添加到反
应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3
×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余
物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到2-(4-
氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟乙酰胺(58mg,0.11mmol,18%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 506.1[M+1]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J
=8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J=7.8,1.8Hz,
1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.46(d,J=17.2Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),4.31
(d,J=17.4,1H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.43–2.30
(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。
(1.63g,20.45mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水(30mL)淬灭并用二氯甲烷
(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到1-碘-2-(甲氧基
甲氧基)苯(2.5g,9.61mmol,72%产率)为棕色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J=
8.0,1.6Hz,1H),7.28(ddd,J=8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.76
(ddd,J=8.8,7.2,0.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.52(s,3H)。
酯(2.67g,13.18mmol),接着添加铜粉(1.31g,20.6mmol)并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用冰水(30mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并将合并的有
机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗产物通过快速
色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯纯化,得到2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
(1.3g,5.0mmol,62%产率)为无色液体。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
拌溶液中添加一水合氢氧化锂(970mg,23.07mmol),并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发
物,将获得的粗品用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。将水层用硫酸氢钾水溶液
酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(1.2g,4.87mmol,63%产率),为+
棕色半固体。MS(ESI)m/z 246.3[M]。
啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-
(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应
混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-
(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羟苯基)乙酰胺
(33mg,0.07mmol,8%产率)为白色固体。MS(ESI)m/z 444.35[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.24(bs,1H),9.38(bs,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.47–
7.44(m,2H),7.34(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),6.91–6.87(m,2H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,
1H),4.48(d,J=4.5Hz,2H),4.46(d,J=18.0Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H),2.96–2.86
(m,1H),2.58–2.49(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.07–1.98(m,1H)。
拌3h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水
(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-碘苯基氨基甲酸苄酯(3g,
8.49mmol,62%产率),为无色液体。
着添加碘甲烷(0.9g,6.37mmol),并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙
酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
并浓缩。使用石油醚中的30%乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化获得的粗品,得到2-碘苯基
(甲基)氨基甲酸苄酯(1.2g,3.26mmol,80%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 368.01[M+1]+[1330] C.2-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下向2-碘苯
基(甲基)氨基甲酸苄酯(1g,2.72mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-2,
2-二氟乙酸乙酯(0.83g,4.08mmol),接着添加铜(0.45g,7.08mmol),并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用冰水淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取并将合并
的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快
速色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯纯化,得到2-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-
二氟乙酸乙酯(0.72g,1.98mmol,73%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 363.1[M]+。
(15mL,1:1:1)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(242mg,5.78mmol)并在室温下
搅拌4h。在减压下除去挥发物并将获得的残余物溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗
涤。将水层用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到为半固体的2-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨
基)苯基)-2,2-二氟乙酸(620mg,1.85mmol,97%产率)。MS(ESI)m/z 336.4[M+1]+。
2-二氟乙酸(325mg,0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,
2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱
和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸
水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-
5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基(甲基)氨基甲酸苄酯(150mg,0.25mmol,26%
产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 591.62[M+1]+。
吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.1g,
0.169mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加10%氢氧化钯(10mg)在甲醇中的浆料,并在
60psi氢压力及室温下搅拌6h。将氢气氛抽空,将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩滤
液。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯
化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-
(甲基氨基)苯基)乙酰胺(62mg,0.13mmol,80%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 457.23[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,
1H),7.42(s,1H),7.39–7.28(m,3H),6.70–6.65(m,2H),5.43(q,J=4.2Hz,1H),5.10(dd,J
=13.5,5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),4.42(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.1Hz,
1H),2.91–2.85(m,1H),2.74(d,J=4.8Hz,3H),2.62–2.50(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.01–
1.99(m,1H)。
着添加异丙基碘(3.1mL,31.24mmol),并在80℃下搅拌4h。将反应混合物过滤,添加水
(50mL)并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩。使用己烷中的0-10%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得
到1-溴-4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3.5g,12.41mmol,59%产率)。LCMS(ESI)m/z 284.38
[M+2]+。
37.23mmol)、碘化亚铜(471mg,2.48mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(529mg,
3.72mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯
(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,
得到1-碘-4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3g,9.09mmol,73%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z 331.0[M]+。
(1.5g,23.63mmol)和2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(2.005mL,13.63mmol),并在55℃下搅拌2h。
将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙
氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(2.5g,7.66mmol,84%)。GCMS(ESI)m/z 326.2。
中的冷(0℃)搅拌溶液中添加氢氧化锂(1.6g,38.34mmol)并在室温下搅拌6h。将反应混合
物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-(三氟甲
基)苯基)乙酸(1.8g,6.04mmol,78%产率),为棕色液体。将粗品不经进一步纯化带到下一
步。
基)乙酸(380mg,1.165mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加POCl3(0.27mL,2.91mmol)
并在0-5℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸
盐(300mg,0.968mmol)并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液
中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40-60%乙腈将所得残余
物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(48mg,
0.086mmol,10%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z554.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J=5.6Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,
1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),5.00–4.25
(m,4H),3.00–2.85(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.44–2.35(m,J=2.0Hz,1H),2.05–1.95(m,
1H),1.35–1.25(m,6H)。
0.89mmol),接着添加活化锌粉(0.75g,11.6mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.13mL,
11.6mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃
取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中30%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(1-羟基-4-甲基环己
基)乙酸乙酯(0.9g,3.81mmol,41%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.33(d,J=13.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),2.37(dt,J=13.3,7.8Hz,1H),2.18–2.13(m,1H),
1.94–1.86(m,1H),1.78–1.70(m,4H),1.48–1.39(m,2H),1.26(t,J=7.3Hz,3H),0.91(dt,J
=18.8,5.6Hz,3H)。
(9mL,76.27mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释,用碳酸氢钠水溶液
碱化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并浓缩。使用石油醚中20%乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化获得的粗产物,得
到2,2-二氟-2-(4-甲基环己-1-烯基)乙酸乙酯(1g,4.23mmol,62%产率)为无色液体。MS
(ESI)m/z218.2[M]+。
化钯(200mg)在乙酸乙酯中的浆料,并在氢气球压力和室温下搅拌4h。将氢气氛抽空并将反
应混合物通过硅藻土垫过滤,将滤液浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-甲基环己基)乙酸乙酯
(500mg,1.3mmol,37%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z220.2[M]+。
氢氧化锂(286mg,6.81mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物,将获得的残余物溶
于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,得到2,2-二氟-
2-(4-甲基环己基)乙酸(280mg,1.45mmol,64%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.26(brs,1H),2.04–2.02(m,1H),1.85-1.78(m,3H),1.60–1.52(m,2H),1.36–1.24(m,2H),1.01–0.87(m,2H),0.90(d,J=6.3Hz,3H)。
(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-
(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)添加到反应混
合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-
(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基环己基)乙酰
胺(45mg,0.1mmol,10%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 448.19[M+1]+。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.35(t,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.41
(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J=16.5Hz,1H),4.44(d,J=
6.6Hz,2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.92–2.87(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.41–2.36(m,
1H),2.02–1.98(m,2H),1.68–1.65(m,3H),1.48–1.42(m,3H),1.24–1.15(m,2H),0.99–0.86(m,1H),0.87(dd,J=6.9,6.3Hz,3H)。
酸二异丙酯(373mg,1.85mmol),接着添加三苯基膦(485mg,1.85mmol)和2-异丙氧基乙醇
(96.2mg,0.92mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(3-(2-异丙氧
基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg,0.33mmol,36%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z 302.6[M]+。
的冰冷搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(87mg,2.086mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除
去挥发物并将获得的残余物溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×6mL)洗涤。将水层用硫酸氢钾
水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤并浓缩,得到为半固体的2,2-二氟-2-(3-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)乙酸(180mg,
0.65mmol,95%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.18(d,J=
7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),4.11(t,J=5.4Hz,2H),3.82(t,J=5.1Hz,
2H),3.75(sep,J=6.0Hz,1H),1.23(d,J=5.7Hz,6H)。
(221mg,0.81mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg,2.47mmol)并在0-5
℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(250mg,0.81mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠
水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-
55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-
二氟-2-(3-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(62mg,0.116mmol,15%产率)为白色固体。MS
(ESI)m/z 529.9[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.60(t,J=6.0Hz,1H),
7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.15–
7.12(m,3H),5.10(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=18.0Hz,
1H),4.27(d,J=17.4Hz,1H),4.08(t,J=4.5Hz,2H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.62(sep,J=
5.7Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.66–2.56(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),
1.09(d,J=6.3Hz,6H)。
醚(0.5mL,6.81mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(2×
100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g,3.78mmol,83%产率)。GCMS(m/z)264.0[M]+。
(738mg,3.97mmol),接着添加铜(501mg,7.88mmol)并在55℃下搅拌5h。将反应混合物用氯
化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗
涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
+
(700mg,2.69mmol,89%产率)。GCMS(m/z)260.2[M]。
溶液中添加一水合氢氧化锂(339mg,8.07mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水
(50mL)稀释,用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸
(400mg,1.72mmol,64%产率)。LCMS(ESI)m/z 231.31[M-1]-。
1.29mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL,3.87mmol)并在0-5℃
下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(400mg,
1.29mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用
乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-
(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酰胺(250mg,0.51mmol,40%产率)。LCMS(ESI)m/z488.39[M+1]+。
二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酰胺(250mg,0.51mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的冷(0
℃)搅拌溶液中滴加1,4-二噁烷.HCl(2.0mL)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸
氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈
将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-
基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羟苯基)乙酰胺(75mg,0.16mmol,
33.0%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 444.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,dmso)δ=10.98(s,1H),9.87(s,1H),9.62-9.53(m,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),7.02-
6.68(m,3H),5.10(br dd,J=5.0,13.4Hz,1H),4.50-4.22(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.68-
2.54(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
56.03mmol)并在55℃下搅拌4h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×
100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到
2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(3.5g,15.35mmol,71%)。GCMS(m/z)228.2。
(878mg,8.77mmol)、乙酸(526mg,8.77mmol),并在0℃下搅拌1h。然后向此反应混合物中添加氰基硼氢化钠(551mg,8.77mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并
用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(1.0g,
3.20mmol,74%产率)。LCMS(ESI)m/z 313.53[M+1]+
1,30mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(403mg,5.01mmol)并在室温下搅拌
2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×
50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-
(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(750mg,2.64mmol,82%产率)。LCMS(ESI)m/z
+
284.9[M+1]。
苯基)乙酸(350mg,1.23mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL,
3.69mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,
6-二酮盐酸盐(381mg,1.23mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液
中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(40mg,0.26mmol,
6%产率),为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/z 540.40[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99
(s,1H),9.67(t,J=5.8Hz,1H),7.87(br s,2H),7.67-7.55(m,3H),7.45-7.33(m,2H),5.10
(dd,J=4.9,13.3Hz,1H),4.48-4.24(m,6H),3.65-3.03(m,8H),3.01-2.82(m,4H),2.66-
2.54(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.29-1.82(m,1H)。
亚铜(40mg,0.20mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(66mg,0.46mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合
并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-碘-4-甲基-2-
(三氟甲基)苯(900mg,3.14mmol,75%产率)。GCMS(m/z)286。
乙酯(1.3g,6.29mmol)、铜(520mg,8.18mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙
酯(800mg,2.83mmol,90%)。GCMS(m/z)282.1。
搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(357mg,8.51mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓
缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯
基)乙酸(400mg,1.57mmol,56%产率)。LCMS(ESI)m/z 253.32[M-1]-。
(400mg,1.57mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL,4.72mmol)并
在0-5℃下搅拌1h。向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,
6-二酮盐酸盐(487mg,1.57mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液
中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水
(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈将所得残余
物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异
吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.09mmol,
6.0%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 510.28[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=
10.98(s,1H),9.62(br t,J=6.1Hz,1H),7.78-7.60(m,4H),7.75(s,1H),7.41(d,J=
7.6Hz,1H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.51-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.54
(m,1H),2.47-2.31(m,4H),2.04-1.96(m,1H)。
醚(0.5mL,6.81mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用冰水淬灭并用二氯甲烷(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g,3.78mmol,83%产率)。MS(ESI)m/z 264.0[M]+。
(738mg,3.97mmol),接着添加铜(501mg,7.88mmol)并在55℃下搅拌5h。将反应混合物用氯
化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗
涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
(700mg,2.69mmol,89%产率)。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
(5mL)并在室温下搅拌3h。在减压下除去挥发物并将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油醚
中20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-羟苯基)乙酸乙酯(0.7g,3.24mmol,84%产率)
为无色液体。MS(ESI)m/z 216.1[M]+。
加偶氮二甲酸二异丙酯(1.87g,9.26mmol)、三苯基膦(2.42g,9.26mmol)和2-(2-甲氧基乙
氧基)乙醇(0.55g,4.63mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙
酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-
(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.5g,1.57mmol,34%产率),为无色液体。
GCMS(ESI)m/z 318.6[M]+。
物(15mL,1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氢氧化锂(198mg,4.71mmol)并在室温下搅拌
4h。在减压下除去挥发物并将获得的粗产物溶于水(10mL),用乙酸乙酯(2×8mL)洗涤。然
后,将水层用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到为半固体的2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙
+
氧基)乙氧基)苯基)乙酸(300mg,0.65mmol,84%产率)。MS(ESI)m/z 289.36[M-1]。
乙氧基)苯基)乙酸(375mg,1.29mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(593mg,
3.88mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮盐酸盐(400mg,1.29mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱
和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸
水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(46mg,0.08mmol,
7%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z546.06[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(bs,
1H),9.60(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,7.8Hz,1H),7.40(s,
1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.16–7.12(m,3H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J=
5.7Hz,2H),4.41(d,J=18.2Hz,1H),4.27(d,J=17.7Hz,1H),4.11(t,J=4.2Hz,2H),3.73
(t,J=4.5Hz,2H),3.58(t,J=4.5Hz,2H),3.45(t,J=5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.98–2.83
(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.05–1.94(m,1H)。
36.36mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)
萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。100%己
烷为洗脱液,通过柱色谱法(硅胶100-200)纯化所得残余物,得到2-(3-碘苯氧基)-N,N-二
甲基乙胺(1.5g,5.22mmol,57%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z 291[M]+。
氟乙酸乙酯(1.36mL,10.45mmol),接着添加铜(0.86g,13.58mmol)并在50℃下搅拌16h。将
反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水
(2×100mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)
苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g粗品),为棕色液体。MS(ESI)m/z 288.4[M]+。
中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(438.4mg,10.44mmol)并在室温下搅拌2h。将
反应混合物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(3-(2-(二甲基氨基)
乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg),为棕色半固体,其不经进一步纯化带到下一步。
(252mg,1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(446.4mg,2.91mmol)
并在0-5℃下搅拌30分钟,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的45-50%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,
6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺盐酸盐(50mg,
0.07mmol,7.5%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 515.13[M+11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),10.31(br s,1H),9.68(br t,J=5.9Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),
7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.26-7.13(m,3H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,
1H),4.50-4.34(m,4H),4.33-4.23(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.83-2.70(br s,2H),2.67-
2.55(m,1H),2.45-2.25(m,7H),2.05-1.94(m,1H)。
钟。然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.21g,
30.51mmol),接着添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.47mg,2.014mmol),
伴随搅拌脱气10分钟并加热到100℃达2h。将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土垫过滤。
向滤液中添加冷水并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中的40%乙酸乙酯通过硅胶(100-200目)柱色谱法
纯化所得残余物,得到5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.5g,18.65mmol,91%产率),为棕色
+
固体。MS(ESI)m/z 135.18[M+1]。
混合物通过硅藻土垫过滤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到5-异丙基吡啶-2-胺(2g,14.70mmol,+
79%产率)为棕色液体。MS(ESI)m/z 137.15[M+1]。
在相同温度下搅拌30分钟。在-5℃下向此反应混合物中滴加溴(2.27mL,44.1mmol)并在室
温下搅拌4h。将反应混合物用氢氧化钠水溶液中和并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的
有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-
溴-5-异丙基吡啶(1.8g,9.04mmol,62%产率),为棕色液体。MS(ESI)(m/z)200.23[M+1]+。
85℃下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合
并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)、盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥并浓缩。使
用石油醚中的5%乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化所得残余物,得到
2-溴-5-异丙基吡啶(850mg,3.44mmol,39%产率)。MS(ESI)(m/z)248.24[M+1]+。
4.845mmol),接着添加铜(534g,8.39mmol),并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-异丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯(650mg,
2.67mmol,82%),为棕色液体。MS(ESI)m/z 244.28[M+1]+。
拌溶液中添加一水合氢氧化锂(310mg,7.40mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,
将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机
层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到乙基2,2-二氟-2-(5-异丙基吡啶-2-基)
乙酸(450mg,2.09mmol,85%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 216.30[M-1]+。
1.54mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL,3.87mmol)并在0-5℃
下搅拌30分钟。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(400mg,1.29mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩。使用二氯甲烷中的3-4%甲醇为洗脱液通过柱色谱法纯化所得残余物,得到
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-异丙基吡
啶-2-基)乙酰胺(65mg,0.138mmol,11%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 471.10[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),9.61(br t,J=6.05Hz,1H),8.62(s,1H),7.91
(dd,J=8.07,1.83Hz,1H),7.71(d,J=8.07Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(br d,J=7.70Hz,
1H),5.11(br dd,J=13.57,5.14Hz,1H),4.55–4.27(m,4H),3.10–3.00(m,1H),2.95–2.85
(m,1H),2.75–2.67–2.54(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.30–1.20(m,6H)。
苯基膦(11.9g,45.45mmol)和2-(甲硫基)乙醇(1.97mL,22.72mmol),并在室温下搅拌3h。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、
盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(石油醚中1%乙酸乙酯)纯
化获得的粗品,得到(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(2.5g,8.503mmol,37%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33–7.24(m,1H),7.04–6.95(m,1H),6.90–6.83(m,1H),4.12(t,J=6.8Hz,1H),2.87(t,J=6.8Hz,1H),2.21(s,1H)。
25.5mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用NaHCO3水溶液(200mL)碱化并用二氯甲烷(3
×50mL)萃取,用盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥,将有机相浓缩。使用己烷中的5%乙酸乙
酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化获得的残余物,得到1-碘-3-(2-(甲基磺酰基)乙
+
氧基)苯(1.2g,3.68mmol,43%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 349.26[M+Na]。
(708mg,11.04mmol)和2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1g,4.42mmol),并在室温下搅拌16h。向
反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-(甲
基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(720mg,2.23mmol,61%产率)。MS(ESI)m/z 345.4[M+Na]+。
搅拌溶液中添加4M盐酸水溶液(15mL)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(3×
50mL)萃取,用盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥,将有机相浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-
(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸(550mg,1.87mmol,84%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
293.21[M+H]+。
基)乙酸(250mg,0.85mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.2mL,
2.55mmol)并在0℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-
二酮盐酸盐(394mg,1.02mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中
和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酰胺(50mg,0.091mmol,
11%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 549.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.63(br t,J=5.9Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.41–7.34
(m,2H),7.23–7.13(m,3H),5.10(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.45(br d,J=6.4Hz,2H),4.40–
4.22(m,4H),3.64(t,J=5.4Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.44–2.33(m,
1H),2.04–1.95(m,1H)。
25.86mmol),接着添加铜粉(2.84g,44.82mmol)并在60℃下搅拌5h。将反应混合物用饱和碳
酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)
洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,并将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油醚中
20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(2.3g,8.27mmol,58%)为
+
无色液体。MS(ESI)m/z228.1[M]。
2.49mmol),并在相同的温度下搅拌30分钟。然后,在-78℃下将2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯
基)乙酸乙酯(0.5g,2.27mmol)添加到反应混合物中并在0℃下搅拌3h。将反应混合物用饱
和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并将溶剂浓缩,并将获得的粗品通过快速柱色谱法(石油
醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯(0.32g,1.41mmol,
64%产率),为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.53–7.48(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),6.73(dd,J=17.6,10.4Hz,1H),5.81(d,J=17.6Hz,1H),5.33(d,J=10.8Hz,
1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机
层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色
谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到3-(甲基磺酰基)丙-1-烯(2.5g,20.83mmol,36%
产率)为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98(ddt,J=17.2,14.8,7.2Hz,1H),5.48(dd,J
=17.2,1.2Hz,2H),3.74(d,J=7.6Hz,2H),2.88(s,3H)。
中添加3-(甲基磺酰基)丙-1-烯(265mg,2.21mmol),接着添加格鲁布斯II代催化剂(19mg,
0.02mmol),并在40℃下回流16h。在减压下除去挥发物并将获得的残余物通过快速柱色谱
法(石油醚中30%乙酸乙酯)纯化,得到(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙-1-烯基)
苯基)乙酸乙酯(60mg,0.18mmol,42%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(s,
1H),7.59–7.42(m,3H),6.76(d,J=16.2Hz,1H),6.41–6.31(m,1H),4.31(q,J=6.9Hz,2H),
3.91(d,J=7.2Hz,2H),2.92(s,3H),1.31(t,J=6.9Hz,3H)。
(10mL)中的搅拌溶液中添加10%氢氧化钯(50mg)在乙酸乙酯中的浆料。将反应混合物在氢
气球压力及室温下搅拌16h。将氢气氛抽空并将反应混合物通过硅藻土垫过滤,将过滤并浓
缩获得的残余物通过快速柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(3-
(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸乙酯(120mg,0.37mmol,54%产率),为无色液体。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.32(dd,J=
8.1,7.9Hz,1H),4.31(q,J=6.9Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.66(t,J=
7.5Hz,2H),2.23–2.15(m,2H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。
1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(59mg,1.41mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除
去挥发物并将获得的粗产物溶于水(15mL),用乙酸乙酯(2×6mL)洗涤。将水层用1N盐酸水
溶液酸化并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤,经硫酸钠干燥,
过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸(130mg,0.44mmol,
94%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.41(m,4H),3.32(brs,1H),
3.12–3.09(m,2H),3.04(s,3H),2.78(t,J=7.8Hz,2H),2.04–1.96(m,2H)。
2,6-二酮盐酸盐(180mg,0.58mmol)和2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸
(136mg,0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(0.3mL,1.74mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(442mg,1.16mmol),并在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(15mL)
稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
滤并浓缩。通过Reveleris C-18反相柱(0.1%甲酸水溶液中50%乙腈)纯化获得的粗产物,
得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-
(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酰胺(40mg,0.07mmol,12%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
472.11[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.63(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=
7.8Hz,1H),7.44-7.36(m,6H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.1Hz,2H),4.42
(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.7,1H),3.11(t,J=8.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.91-2.85
(m,1H),2.76(t,J=7.8Hz,2H),2.67–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.06–1.92(m,3H)。
基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-羟基丙-2-基)乙酰胺(170mg,0.35mmol)在二氯甲烷(20mL)
中的冷(0℃)搅拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(0.06mL,0.52mmol)并在室温下搅拌2h。
将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的65%乙腈通过
Reveleris C-18反相柱纯化产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-
5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙酰胺(70mg,0.16mmol,41%产率),为
+ 1
灰白色固体。MS(ESI)m/z 486.23[M+1]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.65(br
t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.40–7.38(m,4H),7.37-7.32
(d,J=8.3Hz,2H),5.10(br dd,J=5.1,13.4Hz,1H),4.54-4.38(m,3H),4.31-4.23(m,1H),
2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.69(s,3H),
1.63(s,3H)。
基溴(2.95mL,24.88mmol),并在70℃下搅拌4h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙
酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷中
30%乙酸乙酯为洗脱液通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到1-苄基-5-
碘吡啶-2(1H)-酮(4.5g,14.46mmol,64%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 311.98[M+1]+。
19.29mmol),接着添加3M碳酸钾水溶液(2.4mL,11.57mmol),添加Pd(OAc)2(400mg,
0.192mmol),接着添加1,3-双(二苯基膦基)丙烷(477mg,1.157mmol),并在80℃下搅拌3h。
将反应混合物冷却至室温,添加1N盐酸水溶液(12mL)并在40℃下搅拌2h。将反应混合物冷
却至室温,添加水(40mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取,用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤并
经硫酸钠干燥,将有机相浓缩。使用己烷中的30%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化
硅)纯化获得的残余物,得到5-乙酰基-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(700mg,3.08mmol,80%产
率),为黄色糖浆状物。MS(ESI)m/z 228.24[M+H]+。
7.709mmol)并在100℃下搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷(14mL)稀释并通过硅藻土垫过
滤。在0℃下向滤液中添加氯甲酸乙酯(2.1mL)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用1N盐酸
水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐
水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氧
代乙酸乙酯(500mg,1.75mmol,57%产率),为黄色糖浆状物。MS(ESI)m/z 286.12[M+H]+。
三氟化硫(1.5mL)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg,
1.46mmol,84%产率)。MS(ESI)m/z265.07[M+1]+。
物(10mL,1:1:1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(112mg,3.906mmol)并在室温下搅拌
2h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱和硫酸氢钾(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(1-苄基-6-氧代-1,
6-二氢吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸(350mg,1.254mmol,96%产率)。MS(ESI)m/z 280.32[M+
+
1]。
2,2-二氟乙酸(279mg,1.294mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯
(0.36mL,3.894mmol)并在0℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)
哌啶-2,6-二酮盐酸盐(400mg,1.294mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢
钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、
盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的50-55%乙腈将所得
残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到2-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-
基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
(80mg,0.148mmol,11%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 535.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.62(br t,J=5.9Hz,1H),8.18(br s,1H),7.68(d,J=
7.8Hz,1H),7.56(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.40–7.24(m,6H),5.16(s,1H),5.10
(br dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.46(br d,J=5.9Hz,1H),4.41(br d,J=17.6Hz,1H),4.27
(br d,J=17.6Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(150mg,1.16mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。
将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-碘-5-甲氧基吡啶(1.1g,4.46mmol,
47%产率),为棕色液体。GCMS(m/z)235.0[M]+。
8.65mmol)、铜(0.73g,11.20mmol),并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶
液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(700mg,3.03mmol,
71%),为棕色液体。GCMS(m/z)231.1。
液中添加一水合氢氧化锂(327mg,7.79mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残
余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用
盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸
(450mg,2.21mmol,85%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 204.23[M+1]+。
1.47mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(360mg,
1.18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(0.8mL,2.20mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(670mg,4.41mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(70mL)
稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的57%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化所得残余物,得
到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基
吡啶-2-基)乙酰胺(58mg,0.12mmol,8%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 459.20[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.61-9.53(m,1H),8.41(br d,J=2.9Hz,1H),7.72
(dd,J=8.3,11.2Hz,2H),7.57(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(br d,J=8.3Hz,
1H),5.11(br dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),3.89(s,3H)2.98-2.85(m,1H),
2.69-2.56(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H)。
67.87mmol)、N,O-二甲基羟胺HCl(5.29g,67.87mmol)、N,N-二异丙基乙胺(31.55mL,
180.99mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×
500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用5%甲醇:二氯
甲烷通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到6-羟基-N-甲氧基-N-甲基烟
酰胺(8g,43.95mmol,96%产率)。LCMS(ESI)m/z 183.0[M+1]+。
(3.01mL,48.35mmol)、碳酸钾(18.19g,131.86mmol)并搅拌3h。将反应混合物用水(100mL)
稀释并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩。使用4%甲醇:二氯甲烷通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到N-甲
氧基-N,1-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(6g,30.61mmol,69%产率)。LCMS(ESI)
m/z197.29[M+1]+。
(2.67mL)中的甲基锂1.6M达3h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×
500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用7-10%甲醇:
二氯甲烷通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到5-乙酰基-1-甲基吡啶-2
(1H)-酮(4g,26.49mmol,86%产率)。MS(ESI)m/z 152.14[M+1]+。
66.22mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并通过硅藻土垫过
滤。在0℃下向滤液中添加氯甲酸乙酯(12mL)并搅拌2h。向所得反应混合物中添加水(30mL)
并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中15-20%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所
得残余物,得到2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2g,9.56mmol,
36%产率)。LCMS(ESI)m/z 210.29[M+1]+。
三氟化硫(3.2mL,23.92mmol)并搅拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到
pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩,得到为液体的2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酸
+
乙酯(1g,4.32mmol,45%)。LCMS(ESI)m/z 232.33[M+1]。
(30mL,1:1:1)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加氢氧化锂(0.909g,21.64mmol)并在室温下搅拌
6h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(1-甲基-
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酸(500g,2.46mmol,56%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)
m/z 204.35[M+1]+。
吡啶-3-基)乙酸(196.6mg,0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯
(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h。向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代
异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应
混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有
机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的
40-60%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相Grace柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,
6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二
氢吡啶-3-基)乙酰胺(60mg,0.131mmol,13%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 459.16[M++ 1
1]。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.58(br t,J=5.85Hz,1H),8.05(s,1H),
7.70(d,J=7.68Hz,1H),7.58-7.35(m,3H),6.49(d,J=9.50Hz,1H),5.11(dd,J=13.16,
5.12Hz,1H),4.5-4.35(m,3H),4.35-4.25(d,1H),3.53-3.45(s,3H),2.98-2.82(m,1H),
2.67-2.52(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
(35mL,151.19mmol),接着添加4-二甲基氨基吡啶(1.4g,11.63mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水
(200mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。用石油醚中5%乙酸乙酯为洗脱液通过柱色谱法纯化
所得残余物,得到5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(25.0g,91.91mmol,79%产率)。LCMS
(ESI)m/z219.08[M+1]+。
(362mL,735.29mmol)并搅拌1h。在-78℃下向此反应混合物中添加5-溴吡啶-2-基氨基甲酸
叔丁酯(25.0g,91.91mmol),搅拌2h并将其在室温下搅拌16h。将反应混合物用氯化铵水溶
液淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩。用石油醚中10%乙酸乙酯洗脱液通过柱色谱法纯化所得残余物,得到
5-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.0g,60.00mmol,65%产率)。LCMS(ESI)m/z 251.48
[M+1]+。
135.2mmol)并搅拌15分钟。向此反应混合物中添加液溴(8.0mL,156.00mmol)并在室温下搅
拌4h。将反应混合物用氢氧化钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机
层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。用石油醚中5%乙酸乙酯洗脱液
通过柱色谱法纯化所得残余物,得到2-溴-5-叔丁基吡啶(3.2g,15.02mmol,29%产率)。
LCMS(ESI)m/z 214.11[M+1]+。
0.75mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(235mg,1.65mmol),并于密封管中在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到5-叔丁基-2-碘吡啶(3.5g,
13.40mmol,89%产率)。GCMS(m/z)261.0。
26.81mmol),接着添加铜(2.2g,34.86mmol)并在55℃下搅拌5h。将反应混合物用氯化铵水
溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.8g,
10.89mmol,81%产率)。LCMS(ESI)m/z 258.17[M+1]+。
加一水合氢氧化锂(1.4g,32.68mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释,
用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤浓缩,得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(2.0g,8.73mmol,
80%产率)。LCMS(ESI)m/z 230.32[M+1]+。
(300mg,1.31mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL,3.87mmol)并
在0-5℃下搅拌1h,然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(404mg,1.31mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-
8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸
钠干燥并浓缩,得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲
哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(75mg,0.15mmol,12%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)+ 1
m/z 485.17[M+1]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(br s,1H),9.62(br t,J=6.1Hz,
1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.71(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),
7.52(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),
2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.35(s,9H)。
(12.25g,57.80mmol)、三环己基膦(794mg,2.89mmol)并继续脱气10分钟。然后,添加乙酸钯(II)(650mg,2.89mmol),再脱气10分钟并在110℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温并通
过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水(100mL)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机
层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到5-环丙基吡啶-2-胺
(3.0g,22.39mmol,77%产率)。GCMS(m/z)134.1[M]+。
下搅拌30分钟。然后向此反应混合物中添加溴(10.75g,67.16mmol)并在室温下搅拌2h。将
反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚中15-20%乙酸乙酯通过组合柱色谱法纯
+
化所得残余物,得到2-溴-5-环丙基吡啶(1.2g,6.09mmol,27%产率)。GCMS(m/z)197.0[M]。
0.30mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(95mg,0.67mmol),并在110℃下搅拌16h。
将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到5-环丙基-2-碘吡啶(1.2g,
4.90mmol,81%)。GCMS(m/z)245.0[M]+。
2,2-二氟乙酸乙酯(1.48g,7.35mmol),并在55℃下搅拌2h。向反应混合物中添加饱和氯化
铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水
(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(5-环丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
(1.0g,4.15mmol,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(br s,1H),7.61(br s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),4.42–4.30(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.40–1.24(m,3H),1.12–1.09(m,2H),
0.84–0.77(m,2H)。
一水合氢氧化锂(523mg,12.45mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩,将残余物用饱
和硫酸氢钾(25mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(5-环丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg,2.35mmol,50%
产率)。MS(ESI)m/z 214.3[M-1]-ve。
在吡啶(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(646mg,4.22mmol)并在0-5℃下搅拌30
分钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
盐酸盐(435mg,1.41mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和
(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的60-65%乙腈将所得残余物通过
Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到2-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌
啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(140mg,0.30mmol,21%产率),为
+ 1
灰白色固体。MS(ESI)m/z 469.06[M+1]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J
=6.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.46(d,
J=8.3Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.56-4.28(m,4H),3.08-2.85(m,1H),2.67-
2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.13-1.03(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。
80℃下搅拌6h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水
(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-溴-5-异丙氧基吡啶(1.4g,
6.48mmol,58%),为淡黄色固体。MS(ESI)m/z216.20
(61mg,0.32mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(101mg,0.71mmol),并在110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水
(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-碘-5-异丙氧基吡啶(1g,
3.83mmol,58%产率),为棕色固体。GCMS(m/z)263.0。
7.60mmol)、铜(0.6g,10.09mmol)并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液
中和并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg,2.30mmol,
60%),为棕色液体。MS(m/z)259.1。
溶液中添加一水合氢氧化锂(280mg,6.91mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将
残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,浓缩,得到2,2-二氟-2-(5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酸
(350mg,1.51mmol,79%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 232.24
2,6-二酮盐酸盐(400mg,1.29mmol)和2,2-二氟-2-(5-异丙氧基吡啶-2-基)乙酸(300mg,
1.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(0.7mL,3.86mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(735mg,1.93mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(70mL)
稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩。使用甲酸水溶液(0.1%)中的58%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化所得残余物,得
到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-异丙氧
基吡啶-2-基)乙酰胺(70mg,0.14mmol,11%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 487.20[M+
1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.55(br t,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=2.6Hz,
1H),7.76-7.66(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=4.8,
13.2Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),4.65-4.26(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.75-2.54(m,1H),
2.46-2.305(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.31(m,6H)。
15.84mmol),接着添加铜粉(1.74g,27.46mmol),并在55℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和
碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中20%乙酸乙酯)纯化获得
的粗品,得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g,5.35mmol,60%),为无色液体。
MS(ESI)m/z 280.2[M+1]+。
氧化锂(677mg,16.13mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物并将所得粗产物溶于
水(15mL),用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×
15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(5-溴吡啶-
2-基)-2,2-二氟乙酸(900mg,3.57mmol,69%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 252.2[M+H]+。
(6mL)中的冷溶液中滴加氧氯化磷(1.8mL,2.9mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,添加3-(5-
(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅
拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机
层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到2-(5-溴吡啶-2-基)-N-
((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(33mg,
0.065mmol,7%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 507.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
10.99(s,1H),9.68(t,J=4.5Hz,1H),8.89(d,J=1.6Hz,1H),8.31(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),
7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),5.11
(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.50(d,J=6.4Hz,2H),4.46(d,J=17.9Hz,1H),4.32(d,J=
17.6Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.05–1.96(m,1H)。
添加仲丁基锂(在环己烷中1.4M,8mL)并搅拌2h。在-78℃下向此反应混合物中添加三甲基
氯硅烷(1.81g,16.66mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用乙
醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得
到(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(1.8g,7.14mmol,64%产率)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ(ppm)7.35(dt,J=6.6,8.2Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.92(t,J=8.3Hz,1H),
0.41–0.33(m,9H)。
(正己烷中2.5M,2.5mL,6.34mmol),接着添加四氢呋喃(5mL)中的(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯
基)三甲基硅烷(1.6g,6.34mmol),并在相同温度下搅拌2h。在-78℃下将无水四氢呋喃
(10mL)中的碘(2.4g,9.52mmol)添加到此反应混合物中并将其在0℃下搅拌1h。将反应混合
物用氯化铵水溶液淬灭并用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(2.0g,
5.29mmol,84%产率)。GCMS(m/z)378.1。
中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.1g,10.58mmol),接着添加铜(874mg,13.76mmol)并在55
℃下搅拌16h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的
有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-
氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g,4.96mmol,94%产率)。GCMS(m/z)302.1。
拌溶液中添加一水合氢氧化锂(1.4g,14.90mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水
(50mL)稀释,用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸
(1.0g,3.64mmol,73%产率)。LCMS(ESI)m/z 273.26[M-1]-。
(300mg,1.09mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL,3.28mmol)并
在0-5℃下搅拌1h。将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(338mg,1.09mmol)添加到此反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢
钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、
盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲
哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(37mg,0.06mmol,6%
产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 530.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.78(br t,J=5.9Hz,1H),7.82(t,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.63(br
d,J=11.4Hz,1H),7.51–7.38(m,3H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56–4.40(m,3H),
4.31(d,J=17.6Hz,1H),3.00–2.83(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.08–
1.93(m,1H)。
并在室温下搅拌48h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(100-200
硅胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
+
(6.5g,41mmol,54%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 158.1[M]。
的浆料。在氢气氛下将反应混合物室温搅拌4h。将氢气氛抽空并将反应混合物通过硅藻土
垫过滤,将滤液浓缩,得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(500mg,1.3mmol,37%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 160.1[M]+。
物用水(10mL)稀释,用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层
用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到4-氟环己酮(1.2g,10.34mmol,
48%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 116.1[M]+
接着添加锌(1.07g,16.55mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.35g,16.55mmol),并在室温
下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱法(石油醚中30%乙酸乙酯)
纯化获得的粗产物,得到2,2-二氟-2-(4-氟-1-羟基环己基)乙酸乙酯(1.1g,4.58mmol,
34%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60(s,1H),4.83(dt,J=49.2,2.7Hz,
1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),1.82–1.64(m,8H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。
(3.72g,31.25mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释,用碳酸氢钠水溶
液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫
酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚中5%乙酸乙酯)纯化获得的粗品,得到
2,2-二氟-2-(4-氟环己-1-烯基)乙酸乙酯(0.3g,1.35mmol,43%产率),为无色液体。MS
(ESI)m/z 221.9[M]+。
10%氧化铂(20mg)的浆料。将反应混合物在60psi氢压力下室温搅拌16h。将氢气氛抽空并
将反应混合物通过硅藻土垫过滤,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟环己基)乙酸乙酯
(100mg,0.44mmol,50%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.83(dt,J=49.2,
2.7Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),2.16–1.98(m,4H),1.70–1.57(m,4H),1.51–1.41(m,
1H),1.26(t,J=6.6Hz,3H)。
氢氧化锂(56mg,1.34mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物并将获得的粗品溶于
水(5mL),用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将水层用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-氟环己基)乙酸(50mg,0.255mmol,59%产率),为半固体化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.82(dt,J=42.2,6.6Hz,1H),2.18–1.20(m,10H)。
的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(445mg,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲
基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐添加到反应混合物中并在室温下搅拌
2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机
层用盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相
柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中的50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟环己基)乙酰胺(33mg,0.073mmol,7%产
率),为白色固体。MS(ESI)m/z 452.15[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J
=13.2,5.4Hz,1H),4.84(d,J=48.6Hz,1H),4.45(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=6.3Hz,
2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.96–2.72(m,1H),2.62–2.51(m,1H),2.40–2.21(m,2H),
2.07–1.90(m,4H),1.62–1.41(m,6H)。
0.42mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(133mg,0.93mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层
用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-碘-3-(甲基磺酰基)苯
(1.8g,6.38mmol,75%产率),为棕色固体。LCMS(ESI)m/z 283.16[M+H]+。
(0.32mL,2.313mmol)、铜(107mg,1.68mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(100-200目,己烷中20%乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(250mg,0.899mmol,50%),为灰白色固
体。MS(ESI)m/z 279.26[M+1]+。
中添加一水合氢氧化锂(75mg,0.798mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余
物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐
水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸
(180mg,0.72mmol,80%产率),为胶状固体。MS(ESI)m/z 249.26[M-1]+。
0.776mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.18mL,1.94mmol)并在0-5
℃下搅拌30分钟。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸
盐(200mg,0.64mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到
pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经
硫酸钠干燥并浓缩。使用0.1%甲酸水溶液中52%ACN为洗脱液通过grace柱色谱法纯化所
得残余物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(70mg,0.138mmol,21%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z
506.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.78(br t,J=6.1Hz,1H),8.11(d,
J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),5.10(dd,
J=4.9,13.2Hz,1H),4.53–4.37(m,3H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.98–2.87
(m,1H),2.68–2.55(m,1H),2.46–2.31(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
0.425mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(90mg,0.63mmol),并于密封管中在110℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层
用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-碘-3-(甲基磺酰基)苯
+
(900g,3.19mmol,75%产率),为棕色固体。LCMS(ESI)m/z 282.85[M+H]。
(0.56mL,4.147mmol)、铜(527mg,8.29mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶(100-200目,己烷中12%乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(850mg,3.05mmol,95%),为灰白色固
体。MS(ESI)m/z 320.32[M+1]+(ACN(+41)加合物)
中添加一水合氢氧化锂(361mg,8.61mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余
物用10%硫酸氢钾水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐
水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸
(650mg,1.74mmol,70%产率),为胶状固体。MS(ESI)m/z 251.07[M+1]+。
1.16mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL,2.91mmol)并在0-5
℃下搅拌30分钟。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌
啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠
水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐
水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用52%的ACN-0.1%甲酸水溶液为洗脱液通过
grace柱色谱法纯化所得残余物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-
基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(72mg,0.142mmol,15%产率),为灰
白色固体。MS(ESI)m/z 506.01[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H)9.80(br t,J=5.85Hz,1H),8.12–8.09(m,2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.90–7.80(m,1H),7.67(d,J
=7.68Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),5.10(dd,J=13.16,5.12Hz,1H),4.54-
4.20(m,4H),3.30(d,J=8.04Hz,3H),3.01-2.79(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.47–2.30(m,
1H),2.06–1.92(m,1H)。
11.76mmol)反应,并在50℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙
酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩,得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg,2.76mmol,61%),为棕色液体。
GCMS(m/z)217.1。
水合氢氧化锂(290mg,6.91mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%
硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)
洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸(300mg,1.58mmol,
69%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 190.22.[M+1]+。
3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(915mg,2.96mmol)在N,N-二
甲基甲酰胺(30mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,12.69mmol),接
着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(2.4g,6.34mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(70mL)稀释且用乙酸乙酯(2×
20mL)萃取,并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用甲
酸水溶液(0.1%)中的40%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化产物,得到2-(2-氨基嘧
啶-5-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
(45mg,1.01mmol,15%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 445.44[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.59(br t,J=5.8Hz,1H),8.36(s,2H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),
7.43(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,2H),5.10(dd,J=5.2,13.4Hz,1H),4.65-4.24
(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.01-1.95(m,1H)。
二甲基氨基吡啶(0.99g,8.09mmol)、三乙胺(0.99g,8.09mmol),并在室温下搅拌6h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(5%乙酸乙酯/石油醚)纯化获得的粗品,得
到6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(6g,22.05mmol,54%产率),为无色液体。MS(ESI)m/
+
z273.22[M+1]。
2,2-二氟乙酸乙酯(4.89mL,24.12mmol),接着添加铜粉(2.65g,41.73mmol)并在60℃下搅
拌6h。将反应混合物用水稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并将
合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(5%乙酸
乙酯/石油醚)纯化获得的粗品,得到2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸
乙酯(4g,12.65mmol,57%产率),为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=2.1Hz,
1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),6.67(bs,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),
1.53(s,9H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
温下搅拌30分钟。然后,在-5℃下将亚硝酸钠(0.87g,12.65mmol)添加到反应混合物中,接
着添加硫氰酸铜(I)(0.77g,6.32mmol)、硫氰酸钾(0.99g,8.09mmol),并在室温下搅拌1h。
将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层
用盐水(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(5%乙酸乙酯/石油醚)
纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(5-氰硫基吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.7g,2.71mmol,21%
产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 259.23[M+1]+。
三氟甲基三甲基硅烷(770mg,5.42mmol),接着添加四正丁基氟化铵(1.08mL,1.08mmol),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将
合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色
谱法(100-200硅胶,2%乙酸乙酯/石油醚)纯化,得到2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-
2-基)乙酸乙酯(170mg,0.56mmol,21%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 302.27[M+1]+。
液中添加一水合氢氧化锂(71mg,1.69mmol)并在室温下搅拌4h。在减压下除去挥发物,将获
得的粗品溶于水(5mL)并用乙酸乙酯(2×4mL)洗涤。将水层用硫酸氢钾水溶液酸化并用乙
酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到
2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸(140mg,0.51mmol,91%产率),为半固体化
合物。MS(ESI)m/z 274.18[M+1]+。
(220mg,0.81mmol)在吡啶(5mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg,2.42mmol)并在0-5
℃下搅拌1h。然后,将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(250mg,0.81mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠
水溶液中和并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(50-55%乙腈/0.1%甲
酸水溶液)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-
二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-yl)乙酰胺(45mg,0.08mmol,10%产率),为灰白色固体。
MS(ESI)m/z 529.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.77(t,J=5.4Hz,
1H),9.01(s,1H),8.44(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,
1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),5.11(dd,J=12.9,5.1Hz,1H),4.51(d,J=6.3Hz,
2H),4.46(d,J=17.9Hz,1H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),2.92–2.88(m,1H),2.63–2.57(m,
1H),2.41–2.36(m,1H),2.02–2.00(m,1H)。
添加2-羟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.43g 13.88mmol)、N,N-偶氮二甲酸二异丙酯
(1.87g 9.25mmol),接着添加三苯基膦(2.4g,9.25mmol)并在50-55℃下搅拌16h。将反应物
料直接浓缩。30%乙酸乙酯-己烷为洗脱液,通过柱色谱法(硅胶100-200)纯化所得残余物,
得到2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g,4.0mmol,
29%产率),为棕色液体。MS(ESI)m/z 274.2[M-100]+。
呋喃/水(15mL,1:1:1)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(224.5mg,5.64mmol)
并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(10mL)中和并用
乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到
乙基2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg,1.73mmol,
65%产率),为棕色半固体。MS(ESI)m/z 343.8[M-1]+。
氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(447.8mg,1.44mmol)在N,N-二甲基甲酰
胺(20mL)中的溶液中添加(3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(500mg,1.44mmol),随后添加二异丙基乙胺(561.8mg,4.34mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚
甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(825.9g,2.17mmol),将反应
继续至室温达2h。将反应混合物倒入冰冷水(40mL)中观察到灰白色固体。使用甲酸水溶液
(0.1%)中的45-50%乙腈通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化所得残余物,得到2-(3-
(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙
基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.33mmol,20%产率),为灰白色固体。MS
(ESI)m/z 501[M-100]+(De Boc质量)。
1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔
丁酯(160mg,0.26mmol)中添加二噁烷(5mL)中的4M盐酸并在室温下搅拌4h。将溶液在减压
下蒸出并用乙醚洗涤,得到3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
(60mg,0.11mmol,42%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 501.59[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),9.87–9.58(m,1H),8.98(br s,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),
7.53–7.46(m,1H),7.44–7.40(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.46–7.32(m,1H),7.24–7.16(m,
3H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.48–4.39(m,3H),4.33–4.24(m,3H),3.40–3.25(m,
2H),2.97–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,4H),2.39(dq,J=4.4,13.2Hz,4H),2.05–1.94(m,
1H)。
物在10℃下搅拌1h,然后将其升至室温。然后在25℃下向反应物中分批添加3,6-二氯哒嗪
(20g,135.13mmol)并回流2小时。将反应混合物用冰冷水(500mL)稀释,用乙酸乙酯(5×
500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用6%EtoAc:己
烯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸1-叔
丁酯3-乙酯(16g,53.33mmol,39%产率)。LCMS(ESI)m/z 301.31[M+1。
(2.31g,58.133mmol)并搅拌15分钟。在0℃下经20分钟的时段滴加SelectFluor(20.5g,
58.13mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混浊溶液,然后将反应物在室温下搅拌
2h。将反应物用氯化铵(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用5%EtoAc:己烯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)
纯化所得残余物,得到2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(11g,34.59mmol,
64%产率)。LCMS(ESI)m/z 219.27[M+1]+。
拌2h,然后经旋转蒸发器浓缩至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100mL),用饱和碳酸氢钠
水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并然后浓缩至干,得到2-(6-氯哒嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯(6g,
+
27.52mmol 79%产率),LCMS(ESI)m/z 219.06[M+1] 。将该物质不经进一步纯化带到下一
步。
℃下搅拌16h。将反应混合物用冰冷水(500mL)稀释,用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。将合并的
有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷中的30%乙酸乙酯通过柱色谱
法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-氟-2-(6-羟基哒嗪-3-基)乙酸乙酯(4g,
20.00mmol,72%产率)。LCMS(ESI)m/z201.22[M+1]+。
添加甲基碘(1.86mL,30.00mmol)、碳酸钾(8.28g,60.00mmol)并搅拌3h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠
干燥并浓缩。使用己烷中的40%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余
物,得到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙酸乙酯(3g,14.01mmol,70%产
率)。LCMS(ESI)m/z215.66[M+1]+。
(30mL)中的溶液中滴加六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(14mL,16.82mmol)并搅拌15分钟。经10
分钟的时段向此中滴加SelectFluor(5.9g,16.8mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中
的悬浮液。添加完成后,经30分钟的时段将反应物升至室温。将反应物饱和氯化铵(50mL)淬
灭并蒸出有机级分。将获得的残余物用冰冷水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷中的42%乙酸乙酯通
过Combi-Flash柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2,2-二氟-2-(1-甲基-
6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙酸乙酯(1.2g,5.17mmol,36%产率)。LCMS(ESI)m/z 233.33
[M+1]+。
(30mL,1:1:1)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(1.08g,25.86mmol)并在室温
下搅拌6h。将反应混合物浓缩,将残余物用10%盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(1-甲基-
6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)乙酸(700mg,3.43mmol,66%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)+
m/z 205.31[M+1]。
哒嗪-3-基)乙酸(197.6mg,0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯
(0.27mL,2.906mmol)并在0-5℃下搅拌1h。向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代
异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并在室温下继续搅拌30分钟。将
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并
的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)
中的40-60%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-
二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-3-基)乙酰胺(70mg,0.152mmol,15%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 460.52[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.68(br t,J=5.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),
7.51(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=9.5Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.3Hz,1H),
4.58-4.27(m,4H),3.66(s,3H),2.99-2.83(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),
2.08-1.93(m,1H)。
心地用碳酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)、
盐水(150mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到4-碘嘧啶-2-胺(1.55g,7.01mmol,18%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 222[M+H]+。
接着添加铜粉(3.7g,58.75mmol)并在50℃下搅拌4h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中
和并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫
酸钠干燥并浓缩,得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.4mg,6.45mmol,28%)
为棕色液体。MS(ESI)m/z 218[M+H]+。
12h。将反应混合物浓缩并将获得的残余物与甲苯共蒸馏,得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-
二氟乙酸(550mg,2.91mmol,82%产率),为白色固体。MS(ESI)m/z 188[M-H]+。
二酮·盐酸盐(683mg,2.21mmol)和2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸(500mg,
2.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(1.15mL,6.63mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1g,2.65mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(70mL)稀释
并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。
使用甲酸水溶液(0.1%)中的58%乙腈通过Reveleris C-18反相柱纯化所得残余物,得到
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,
2-二氟乙酰胺(52mg,11.6mmol,5%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.57(t,J=6.0Hz,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J
=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(d,J=4.8Hz,1H),
5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.48(d,J=5.2Hz,2H),4.46(d,J=16.9Hz,1H),4.31(d,J=
17.2Hz,1H),2.93–2.89(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.40–2.33(m,1H),2.01–1.98(m,1H)。
(8mL,62.2mmol),接着添加铜粉(5.93g,93.4mmol),并在60℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水
(40mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且将溶剂浓缩,并使用石油醚中20%乙酸乙酯通过硅胶柱
色谱法纯化获得的粗品,得到2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(3g,12.00mmol,
38%),为无色液体。MS(ESI)m/z 249.66[M+1]+。
Pd/C(622mg),然后在室温下搅拌5h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将合并的有机层用
盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法(100-200硅
胶,石油醚中10%乙酸乙酯)纯化,得到2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(800mg,
3.96mmol,36%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 203.65[M+1]+。
(624mg,14.85mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下除去挥发物,将获得的粗品溶于水
(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩至2,2-二氟-2-(嘧啶-
4-基)乙酸(800mg,4.59mmol,92%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 175[M+1]+。
的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL,2.91mmol)并在0-5℃下搅拌1h,然后添加3-(6-(氨甲
基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.97mmol)并在室温下搅拌30分
钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机
层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法(0.1%甲酸水溶液中50-55%乙腈)纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-
3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(55mg,0.12mmol,
12%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 430.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,
1H),9.81(t,J=6.0Hz,1H),9.41(s,1H),9.12(d,J=5.1Hz,1H)7.95(dd,J=5.1,1.5Hz,
1H)7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,
1H),4.51(d,J=6.3Hz,2H),4.47(d,J=17.6Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H)2.96–2.88(m,
1H),2.63–2.57(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.07–1.98(m,1H)。
(65mL)并在室温下搅拌5h。将反应混合物用水(200mL)淬灭并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。
将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-
2-(3-羟苯基)乙酸甲酯(8.0g,37.03mmol,74%产率)。GCMS(m/z)216.1。
用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水
(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到1-(2-氯乙基)哌啶(1.8g,12.24mmol,40%产率)。
GCMS(m/z)147.1。
(885mg,6.01mmol)、碳酸钾(1.9g,13.88mmol),并在55℃下搅拌4h。将反应混合物用硅藻土床)过滤并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将滤液经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-
(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.4g,4.28mmol,93%产率)。LCMS(ESI)m/z
328.0。
1)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(539mg,12.84mmol)并在室温下搅拌2h。将
反应混合物浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-(哌
啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸(700mg,2.34mmol,55%产率)。LCMS(ESI)m/z 300.0。
基)乙酸(300mg,1.00mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸
盐(310mg,1.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙
基乙胺(389mg,3.01mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(572mg,1.50mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用水
(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,浓缩并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40%乙腈通过Reveleris C-18反相
柱纯化产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺(56mg,0.09mmol,9%产率),为灰白色固体。
LCMS(ESI)m/z 555.23[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.66(br t,J
=5.9Hz,1H),9.47(br s,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),
7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.27–7.12(m,3H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56–4.21(m,
6H),3.61–3.45(m,4H),3.10–2.83(m,3H),2.68–2.55(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.08–1.91(m,1H),1.90–1.60(m,5H),1.50–1.30(m,1H)。
(2.23g,12.03mmol)、碳酸钾(3.83g27.77mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合物用水
(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(30mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g,
4.55mmol,49%产率),为棕色液体。LCMS(ESI)m/z 330.0[M+1]+。
℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(382mg,9.11mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物
浓缩,将残余物用10%硫酸氢钾水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的
有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(吗啉代乙氧基)苯
基)乙酸(600mg,1.99mmol,44%产率),为棕色固体。LCMS(ESI)m/z 302.0[M+1]+。
1.66mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(500mg,
1.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺
(643.8mg,4.98mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(946.4mg,2.49mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用水
(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干
燥,浓缩并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1%)中的40%乙腈通过Reveleris C-18反相
柱纯化产物,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二
氟-2-(3-(吗啉代乙氧基)苯基)乙酰胺盐酸盐(40mg,0.07mmol,4.4%产率),为灰白色固
体。LCMS(ESI)m/z 557.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),10.17(br s,
1H),9.66(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.42(s,
1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.25–7.15(m,3H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.48–4.37
(m,5H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.98(br d,J=12.2Hz,2H),3.73(br t,J=11.7Hz,2H),
3.64–3.49(m,5H),3.48–3.22(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.45–2.31(m,
1H),2.05–1.95(m,1H)。
乙胺(6.51mL,48.19mmol),接着添加四丁基碘化铵(2.2g,6.024mmol),并将其在相同温度
下搅拌16h。将反应物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.5g,7.2mmol,
60%产率),为无色液体。GCMS(ESI)m/z 207[M]+。
室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃,用硅藻土/硫酸钠·水合物(4:1)淬灭并在室温下
搅拌1h。将白色浆料通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷(60mL)彻底洗涤。将滤液经硫酸钠干
燥并浓缩,得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(1g,6.06mmol,62%产率),为无色液体。1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.45(bs,1H),3.50(t,J=5.6Hz,2H),2.54-2.43(m,6H),2.00–1.87
(m,4H)。
混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到甲磺酸2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯(800mg,
3.27mmol,54%产率),为无色液体。将粗化合物不经进一步纯化用于下一步。
并在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水(15mL)中并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合
并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到叔丁基(3-碘苯氧基)二甲
基硅烷(10g,17.96mmol,80%产率),为半固体化合物,其不经进一步纯化带到下一步。
着添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.3mL 33.49mmol),并在55℃下搅拌16h。将反应混合物倒
入水(20mL)中并通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并将合并的有机层
用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-羟苯基)乙酸乙酯
(3.5g,16.20mmol,54%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 215.34[M-1]+。
磺酸2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯(619mg,2.86mmol),接着添加碳酸钾(1.59g,
11.47mmol)、四丁基碘化铵(30mg),并将其在110℃下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水中并
用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓
缩,得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg,
1.65mmol,60%产率),为无色液体。MS(ESI)m/z 364.14[M+1]+。
(15mL,1:1:1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(348mg,8.26mmol)并在室温下搅拌3h。
在减压下除去挥发物,将获得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用
1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸
钠干燥,过滤并浓缩,得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸
(800mg,2.38mmol,86%产率),为半固体化合物。MS(ESI)m/z 334.04[M]+。
2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(276mg,0.895mmol)和2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)
苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg,0.895mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶
液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,1.79mmol),接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-
1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(408mg,1.074mmol),并在室温下搅拌
2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过Reveleris C-18反相柱(60%乙腈/
0.1%甲酸水溶液)纯化,得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-
二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(45mg,0.076mmol,8%
产率)为灰白色固体。MS(ESI)m/z591.17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.61(t,J=5.6Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J
=7.6Hz,1H),7.16–7.11(m,3H),5.10(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),
4.42(d,J=17.8Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),4.09(t,J=5.6Hz,2H),2.95–2.87(m,
1H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.65–2.59(m,5H),2.45–2.35(m,1H),2.03–1.88(m,5H)。
(18.9g,0.133mol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤,向滤液中添加水(100mL)并用乙
酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并
浓缩。使用己烷中的10-20%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,
得到4,5-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(15g,0.0837mol,69%产率)。MS(ESI)m/z 179.03[M+
1]+。
添加饱和硫代硫酸钠水溶液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×
50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷中的30-40%乙酸乙酯通过柱色谱
法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到5-碘-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(8.5g,
36.016mmol,43%产率)。MS(ESI)m/z 237.22[M+1]+。
37.45mmol),并伴随搅拌经1h将其升至25℃。然后在25℃下分批添加5-碘-2-甲基哒嗪-3
(2H)-酮(8.5g,36.016mmol)并回流2h。将反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯
(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使
用己烷中的20-30%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-
(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(7g,23.64mmol,65%产率)。
MS(ESI)m/z 296.97[M+1]+。
溶液中添加氢化钠(1.2g,25.77mmol)。将反应物搅拌15分钟。在0℃下经10分钟的时段滴加
SelectFluor(9.12g,25.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(无水20mL)中的混浊溶液,并将其在
室温下搅拌2h。将反应物用氯化铵(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机
层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷中的25-35%乙酸乙酯通
过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(5g,15.92mmol,67%产率)。LCMS(ESI)m/z 315.40[M+
1]+。
乙酸/二氯甲烷(1:1)中的溶液搅拌4h。向此反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙
酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓
缩。使用己烷中的25-35%乙酸乙酯通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化所得残余物,得
到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙酸乙酯(3g,32.71mmol,88%产率)。
LCMS(ESI)m/z 215.13[M+1]+。
无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(16.8mL,39.25mmol)。在
相同温度下搅拌15分钟后,经10分钟的时段滴加SelectFluor(5.9g,16.8mmol)在无水N,N-
二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加完成后,伴随搅拌将反应物升至室温达30分钟,并用饱
和氯化铵(50mL)淬灭。旋转蒸发器蒸发有机级分后,将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并
用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩。使用己烷中的20-30%乙酸乙酯通过CombiFlash柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化
所得残余物,得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙酸乙酯(1.2g,
5.17mmol,36%产率)。LCMS(ESI)m/z 233.39[M+1]+。
中的冷(0℃)搅拌溶液中添加3N盐酸水溶液(24mL),并在室温下搅拌16h。将反应混合物用
水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗
涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙酸
(700mg,3.43mmol,66%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 205.02[M+1]+。
哒嗪-4-基)乙酸(197.6mg,0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)搅拌溶液中滴加磷酰氯
(0.27mL,2.906mmol),并在0-5℃下搅拌1h。然后向此反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-
氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(300mg,0.968mmol)并在室温下搅拌30分钟。将
反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并
的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。使用甲酸水溶液(0.1%)
中的40-60%乙腈将所得残余物通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化,得到N-((2-(2,6-
二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-4-基)乙酰胺(70mg,0.152mmol,15%产率),为灰白色固体。MS(ESI)m/z 459.16[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H)9.80(br t,J=5.66Hz,1H)8.06(d,J=2.19Hz,
1H)7.70(d,J=7.68Hz,1H)7.47(s,1H)7.40(d,J=8.04Hz,1H)7.15(s,1H)5.11(dd,J=
13.16,5.12Hz,1H)4.55–4.23(m,4H)3.69(s,1H)3.01–2.82(m,1H)2.68-2.45(m,1H)2.46–
2.31(m,1H)2.06–1.93(m,1H)。
(1mL),并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩,向此所得残余物中添加甲醇(250mL)并在室
温下搅拌1h。将反应物料浓缩,将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)淬灭并用乙酸
乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(200mL)洗涤,经硫酸钠干燥
并浓缩,得到2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g,87.71mmol,76%产率)为无色液体。LCMS(ESI)m/z 270.29[M+42]+。(ACN加合物)。
(40g,122.79mmol)并脱气30分钟。然后向此反应混合物中添加2,2'-双(二苯基膦基)-1,
1'-联萘(818mg,1.31mmol)、乙酸钯(II)(590mg,0.877mmol),并在110℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤,将滤液浓缩,用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。
将合并的有机层用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤,经硫酸钠干燥,将有机层在减压下浓缩,
得到粗残余物,使用二氯甲烷中的21-24%甲醇将其通过CombiFlash柱色谱法(100-200二
氧化硅)纯化,得到2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(4.0g,16.12mmol,19%产率),+
为棕色固体。LCMS(ESI)m/z249.26[M+1]。
基二硅酰胺锂(1M,于四氢呋喃中)(24mL,24.18mmol)并搅拌15分钟。经10分钟的时段向此
中滴加N-氟代二苯磺酰亚胺(7.6g,24.18mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。添加完成
后,经30分钟的时段将反应物升至室温,并在室温下搅拌1h。将反应物用饱和氯化铵(50mL)
淬灭,用冰冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙
酯(2.2g,8.87mmol),为浅棕色固体。LCMS(ESI)m/z285.40[M+1]+。
冷(0℃)搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(504mg,21.12mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混
合物浓缩,将残余物用水(50mL)稀释并用乙醚(2×50mL)洗涤。将水层用10%硫酸氢钾水溶
液(15mL)中和并放置冷冻干燥,得到2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(1.2g,
4.44mmol)。LCMS(ESI)m/z270.11[M+1]+。
基)乙酸(524mg,1.94mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)搅拌溶液中添加磷酰氯(0.45mL,
4.83mmol),并在相同温度下搅拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌
啶-2,6-二酮盐酸盐(500mg,1.61mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩。将所得残余
物通过PREP-HPLC((Atlantis-T3柱),使用乙腈-水中0.1%的碳酸氢铵)纯化。冷冻干燥后,
LCMS指示观察到84%的所需m/z、16%的开环m/z,使用二氯甲烷中的6-7%甲醇通过
CombiFlash柱色谱法将其进一步纯化,得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚
啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(35mg,
+ 1
0.067mmol,4%产率),为灰白色固体。LCMS(ESI)m/z 526.39[M+1] 。H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ=11.00(s,1H),9.59(br t,J=6.1Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),
7.11(br d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(br d,J=7.7Hz,1H),5.11(br dd,J=5.1,
13.2Hz,1H),4.53–4.34(m,3H),4.33–4.21(m,1H),3.42-3.26(m,4H),3.14(br s,4H),
3.00–2.84(m,1H),2.66–2.66(m,1H),2.42–2.33(br dd,J=4.2,13.0Hz,1H),2.27(br s,
3H),2.06–1.92(m,1H)。
中的测定线性度。
保持二甲基亚砜(DMSO)浓度恒定。在测试之前,将KG-1细胞在具有10%FBS(胎牛血清:
HyClone)的RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培养基中生长,并在培
养瓶中扩增以提供足够量的起始材料。然后将细胞以50μL体积稀释至每孔5000个细胞,并
直接添加到化合物点样的384孔板中。使细胞在37℃下在5%CO2中生长72小时。在当细胞暴
露于化合物开始之时(t0),通过定量由存活细胞中存在的腺苷-5'-三磷酸(ATP)产生的发
光水平,根据制造商的说明书(Promega Corporation,Madison,WI)以1体积:2体积比例经
由细胞滴定- 发光细胞活力测定法评估初始存活细胞数目。72小时后,经由细胞滴定
评估经t处理的细胞的细胞活力并读取发光。表1中提供了示例性化合物的IC50值。
本发明的范围内,并且被所附权利要求所涵盖。