一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法

摘要

本发明提供了一种6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法。本发明通过将6‑(2‑氯‑4‑碘苯基氨基)‑N‑(2‑羟基乙氧基)‑5‑甲基‑4‑氧代‑4，5‑二氢呋喃并[3，2‑c]吡啶‑7‑甲酰胺溶于非质子极性溶剂中，再加入第二种溶剂析晶，得到一种结晶。结晶方法操作简便，有利于工业化生产；制得的结晶纯度高、稳定性好，有利于药品生产与贮存。

权利要求

1.一种式(Ⅰ)化合物的结晶，

其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、19.09°、21.80°、23.87°、26.00°、

28.12°处有衍射峰。

2.权利要求1所述的结晶，其X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、9.32°、13.25°、

15.06°、19.09°、21.80°、22.46°、22.81°、23.87°、26.00°、28.12°、28.59°处有衍射峰。

3.权利要求2所述的结晶，其X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、9.32°、13.25°、

15.06°、17.89°、19.09°、20.73°、21.80°、22.46°、22.81°、23.87°、24.55°、26.00°、27.29°、

28.12°、28.59°、29.32°、30.15°处有衍射峰。

4.一种结晶组合物，其中权利要求1～3任一项所述的式(Ⅰ)化合物的结晶占结晶组合物重量50％以上。

5.权利要求4所述的结晶组合物，其中权利要求1～3任一项所述的式(Ⅰ)化合物的结晶占结晶组合物重量80％以上。

6.权利要求5所述的结晶组合物，其中权利要求1～3任一项所述的式(Ⅰ)化合物的结晶占结晶组合物重量90％以上。

7.权利要求6所述的结晶组合物，其中权利要求1～3任一项所述的式(Ⅰ)化合物的结晶占结晶组合物重量95％以上。

8.权利要求1～7任一项所述的式(Ⅰ)化合物的结晶、结晶组合物在制备用于治疗或预防MEK介导的病症或疾病的药物中的应用。

9.权利要求8所述的用途，其中所述MEK介导的病症或疾病为炎症性疾病或癌症。

10.一种制备权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶或权利要求4所述的结晶组合物的方法，其包括如下步骤：将式(Ⅰ)化合物的粗品溶于温度为80℃～120℃的非质子极性溶剂中，降温，加入第二种溶剂，析晶，过滤，干燥；

其中非质子极性溶剂选自DMF、DMSO或上述溶剂的混合溶剂，第二种溶剂选自乙醇、水或上述两种溶剂的混合物。

11.权利要求10所述的方法，其中非质子溶剂为DMSO。

12.权利要求10所述的方法，其中第二种溶剂与非质子极性溶剂的体积比为0.25：1～

5：1。

13.权利要求12所述的方法，其中第二种溶剂与非质子极性溶剂的体积比为0.5：1～3：

1。

14.权利要求13所述的方法，其中第二种溶剂与非质子极性溶剂的体积比为1：1～2：1。

15.权利要求10所述的方法，其中式(Ⅰ)化合物的粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为10g：5mL～10g：25mL。

16.权利要求15所述的方法，其中式(Ⅰ)化合物的粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为10g：10mL～10g：20mL。

17.权利要求16所述的方法，其中式(Ⅰ)化合物的粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为10g：10mL～10g：15mL。

说明书

一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] CN102020651A公开了一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，化学名为6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺，结构式如式(I)所示。式(I)化合物是一种MEK抑制剂，可用于治疗哺乳动物(包括人)受MEK介导的病状或病症的方法，如炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、非癌症的过度增殖性疾病和肿瘤等疾病。

[0003]

[0004] CN102020651A公开了式(I)化合物的制备方法，且通过硅胶快速柱层析获得产物；而药物的形态对于改善药品特性、获得较为理想的加工性能均具有至关重要的作用。因此，研究式(I)化合物的多晶型对于生产具有重要的意义。

发明内容

[0005] 本发明提供了一种式(I)化合物的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、19.09°、21.80°、23.87°、26.00°、28.12°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、9.32°、13.25°、15.06°、19.09°、21.80°、22.46°、22.81°、23.87°、26.00°、28.12°、28.59°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在7.86°、
9.32°、13.25°、15.06°、17.89°、19.09°、20.73°、21.80°、22.46°、22.81°、23.87°、24.55°、
26.00°、27.29°、28.12°、28.59°、29.32°、30.15°处有衍射峰。

[0006] 作为本发明的一个实施方式，本发明的式(I)化合物的结晶，其X-射线粉末衍射谱图中衍射峰的峰位置及强度由下表表示：

[0007]编号 衍射峰(°) 相对强度(％)
1 7.86 100
2 9.32 33
3 13.25 41
4 15.06 42
5 17.89 18
6 19.09 67
7 20.73 27
8 21.80 44
9 22.46 37
10 22.81 39
11 23.87 95
12 24.55 21
13 26.00 65
14 27.29 19
15 28.12 43
16 28.59 40
17 29.32 18
18 30.15 20

[0008] 在本发明的一个具体实施例中，式(I)化合物的结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱。

[0009] 非限制性地，本发明提供的式(I)化合物的结晶的一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约202.2℃处有吸收峰。

[0010] 在本发明的一个具体实施例中，式(I)化合物的结晶具有如图2所示的DSC图谱。

[0011] 本发明的另一方面提供了一种结晶组合物，其中上述式(I)化合物的结晶占结晶组合物重量50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

[0012] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式(I)化合物的结晶或上述结晶组合物。

[0013] 本发明的另一方面提供了上述式(I)化合物的结晶、上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。

[0014] 本发明的另一方面提供了上述式(I)化合物的结晶、上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于治疗或预防MEK介导的病症或疾病的药物组合物中的应用；所述的MEK介导的病症或疾病优选MEK介导的增殖性疾病；所述的MEK介导的增殖性疾病优选炎症性疾病或癌症。

[0015] 本发明的另一方面提供了一种制备上述式(I)化合物的结晶或上述结晶组合物的方法，其包括如下步骤：将式(I)化合物的粗品溶于温度为80℃～120℃的非质子极性溶剂中，降温，加入第二种溶剂，析晶，过滤，干燥。

[0016] 上述步骤中，非质子极性溶剂可以选自DMF、DMSO或上述溶剂的混合溶剂，优选DMSO。

[0017] 上述步骤中，第二种溶剂选自水、醇类或上述溶剂的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、水或上述两种溶剂的混合物，更进一步优选乙醇。

[0018] 上述步骤中，式(I)化合物的粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为10g∶5mL～10g∶25mL，优选10g∶10mL～10g∶20mL，更进一步优选10g∶10mL～10g∶15mL。

[0019] 上述步骤中，非质子极性溶剂的温度优选90℃～110℃，进一步优选100℃～110℃。

[0020] 上述步骤中，第二种溶剂与非质子极性溶剂的体积比为0.25∶1～5∶1，优选0.5∶1～3∶1，更进一步优选1∶1～2∶1。

[0021] 上述步骤中，降温可以是降温到30℃～60℃，进一步优选35℃～45℃。降温可以是自然冷却降温。

[0022] 上述步骤中，干燥优选减压干燥，进一步优选40℃下真空干燥。

[0023] 上述步骤中，式(I)化合物的粗品溶于温度为80℃～120℃的非质子极性溶剂中，可以任选将式(I)化合物的粗品与非质子极性溶剂先混合，再加热至80℃～120℃；或将非质子极性溶剂先加热至80℃～120℃，再与式(I)化合物混合。

[0024] 本发明中，式(I)化合物的粗品可以按照CN 102020651A或本发明实施例中所述的制备方法制备得到。

[0025] 本发明中，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲基亚砜。

[0026] 本发明中，依据中国药典2010版附录VIII Q，DSC谱图在下述条件下测定，检测仪器：Mettler Toledo DSC1；测试条件：10℃/分钟的速度从80℃加热至300℃；检测；检测环境条件：室温：21℃，湿度：50％。

[0027] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱(XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的，判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。

[0028] DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种结晶，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同结晶的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

[0029] 本发明提供的式(I)化合物的结晶具有纯度高、稳定性好，有利于药品生产与贮存的优点。本发明提供的式(I)化合物的结晶的制备方法具有操作简便，有利于工业化生产的优点。

附图说明

[0030] 图1实施例4的式(I)化合物的结晶的X-射线粉末衍射光谱。

[0031] 图2实施例4的式(I)化合物的结晶的DSC图谱。

具体实施方式

[0032] 以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。

[0033] 实施例1式(I)化合物粗品的制备

[0034] 室温下，称取化合物6-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(2-乙烯氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-酰胺5g，溶于50mL无水四氢呋喃，将反应温度降至-10℃，缓慢滴加6N HCl约20mL，滴加结束后维持在5～10℃反应约2h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，蒸除有机相溶剂，所得固体用乙醇打浆，过滤，得淡黄色固体。

[0035] 实施例2式(I)化合物的结晶的制备

[0036] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入5ml DMSO，升温至110℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至45℃，加入水25ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0037] 实施例3式(I)化合物的结晶的制备

[0038] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入10ml DMF，升温至100℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至45℃，加入异丙醇30ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0039] 实施例4式(I)化合物的结晶的制备

[0040] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入10mlDMSO，升温至100℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至50℃，加入乙醇15ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0041] 实施例5式(I)化合物的结晶的制备

[0042] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入10ml DMSO，升温至120℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至50℃，加入甲醇20ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0043] 实施例6式(I)化合物的结晶的制备

[0044] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入15ml DMSO，升温至110℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至60℃，加入水15ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0045] 实施例7式(I)化合物的结晶的制备

[0046] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入20ml DMF，升温至90℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至30℃，加入乙醇5ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0047] 实施例8式(I)化合物的结晶的制备

[0048] 取实施例1制得的式(I)化合物粗品10g，加入25ml DMF，升温至80℃左右，溶清，自然冷却，待温度降至35℃，加入甲醇12.5ml，继续搅拌，有大量类白色固体析出，过滤，50℃下真空干燥，得白色或类白色结晶。

[0049] 实施例9式(I)化合物的结晶的纯度测定

[0050] 参照中国药典2010年版二部附录V D，采用高效液相色谱法测定式(I)化合物的结晶的纯度。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[推荐用柱：Eclipse XDB-C18(4.6×150mm，5μm)或性能与之相当的色谱柱]；以水(0.01％三氟乙酸溶液)为流动相A，以乙腈(0.01％三氟乙酸溶液)为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按表1进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为244nm。理论板数按式(I)化合物计算不低于2000。

[0051] 表1 HPLC的测试条件

[0052]

[0053] 测定时，取实施例4制得的式(I)化合物的结晶适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取式(I)化合物对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

[0054] HPLC测得实施例4制备得的式(I)化合物结晶的纯度为99.4％。

[0055] 实施例10稳定性试验

[0056] 参照中国药典2010年版(二部)的附录XIX C中原料药影响因素试验的方法，将实施例4制备得到的式(I)化合物的结晶分别进行高温试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)和强光照射试验(4500lx±500lx)。考察时间为10天，分别于第0天和第10天取样检测杂质总量，以考察其稳定性，试验结果如表2所示。

[0057] 表2稳定性试验结果

[0058]