一种包载碳酸氢钠的微球及制备方法

摘要

本发明提供一种包载碳酸氢钠的微球，主要由碳酸氢钠、乙基纤维素组成，各组分质量百分比如下：碳酸氢钠1.42％‑2.93％，乙基纤维素97.07％‑98.58％。先将碳酸氢钠水溶液分散于乙基纤维素的乙腈溶液中，制得内油相(S/O)，然后将内油相注入到含有司班80的大豆油中，形成S/O/O的乳液，然后挥发乙腈，内油相中的乙基纤维素析出形成微球。本发明采用乙基纤维素微球包载碳酸氢钠，利用微球对于碳酸氢钠的有效包封，可实现碳酸氢钠的缓慢释放。

权利要求

1.一种包载碳酸氢钠的微球，其特征在于，主要由碳酸氢钠、乙基纤维素组成，各组分质量百分比如下：碳酸氢钠1.42%-2.93%，乙基纤维素97.07%-98.58%；所述包载碳酸氢钠的微球的通过以下制备方法实现：（1）将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液；

（2）将乙基纤维素和稳定剂分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液；

（3）将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相；

（4）将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液，继续搅拌至乙腈挥发完全；

（5）将上述乳液离心，去上清液，收集微球，微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及稳定剂，然后自然干燥。

2.根据权利要求1所述的一种包载碳酸氢钠的微球，其特征在于，所述制备方法中稳定剂选用吐温20、吐温60、吐温80、普朗尼克F-68或PEG400中的一种。

说明书

一种包载碳酸氢钠的微球及制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于微球制备方法领域，涉及一种包载碳酸氢钠的微球及制备方法，具体涉及一种包载热敏、水溶性小分子药物例如碳酸氢钠，并且具有缓释作用的微球及其制备方法。

背景技术

[0002] 热敏、水溶性小分子药物的缓释是药剂学中的一个难题。水难溶性材料微球常用于包封水溶性药物，以实现水溶性药物的缓慢释放。利用喷雾干燥法制备微球，操作简单且经济实惠(G.F.Palmieri,G.Bonacucina,P.Di Martino and S.Martelli,DRUG DEV IND PHARM,2001,27,195-204.)，但是在微球的制备过程中，需要在高温环境下挥发含有微球材料与药物的溶剂，所以它不适用于那些热敏性药物。因此，乳化溶剂蒸发法被广泛用于热敏性药物的包载，因为它的制备过程能在常温下进行(T.Niwa,H.Takeuchi,T.Hino,N.Kunou and Y.Kawashima,J Pharm Sci,1994,83,727-732.)。传统的乳化溶剂挥发法为：制备水包油(O/W)的乳剂，然后挥发内油相溶剂，使溶解在内油相中的微球材料析出，形成微球。在制备过程中，水溶性的小分子药物可能会扩散到外水相中，造成所制得的微球载药量较低，并且难以实现药物的缓释。因此，将外水相替换成一种有机溶剂，制备油包油(O/O)的乳剂，更有利于水溶性小分子药物的包载。因为水溶性的小分子药物在外油相中溶解性较低，药物不易扩散至外油相，所得微球能有更高的载药量和更好的缓释效果。在此基础上，有学者将药物以颗粒的形态分散到含有微球材料的内油相中，再将内油相分散到与之不溶的有机溶剂中，构建油包油包固体(S/O/O)的乳剂，然后挥发内油相溶剂，形成微球(Q.Lin,Y.Cai,M.Yuan,L.Ma,M.Qiu and J.Su,ONCOL REP,2014,32,2405-2410.)。由于药物以颗粒的形态包埋于微球中，所得的微球有很好的缓释效果。

[0003] 在微球的制备中，乙基纤维素由于其热稳定性、水不溶性，价格低廉，可塑形性强等优点，被广泛用作微球材料以实现药物的缓慢释放(W.J.Lin  and T.L.Wu,J MICROENCAPSUL,1999,16,639-646；X.W.Li and T.F.Yang,KOREAN J CHEM ENG,2008,25,1201-1204.)。碳酸氢钠能中和肿瘤部位的乳酸，增强抗肿瘤的疗效(M.Chao,H.Wu,K.Jin,B.Li,J.Wu,G.Zhang,G.Yang and X.Hu,ELIFE,2016,5.)。但是碳酸氢钠有很高的水溶性，
20℃时溶解度为9.7g/100mL，并且几乎不溶于有机溶剂，此外，碳酸氢钠受热易分解，是一种热敏、水溶性小分子化合物。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种包载碳酸氢钠的微球，是一种包载热敏、水溶性小分子药物例如碳酸氢钠的微球，主要由碳酸氢钠、乙基纤维素组成，各组分质量百分比如下：碳酸氢钠1.42％-2.93％，乙基纤维素97.07％-98.58％。

[0005] 本发明的另一个目的是提供所述的包载碳酸氢钠的微球的制备方法，通过以下制备步骤实现：

[0006] (1)将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液；

[0007] (2)将乙基纤维素和稳定剂分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液；稳定剂选用吐温20、吐温60、吐温80、普朗尼克F-68或PEG400中的一种；

[0008] (3)将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相；

[0009] (4)将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液，继续搅拌至乙腈挥发完全；

[0010] (5)将上述乳液离心，去上清液，收集微球，微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及稳定剂，然后自然干燥。

[0011] 本发明采用乙基纤维素微球包载碳酸氢钠，可实现碳酸氢钠的缓慢释放。

[0012] 本发明采用新型S/O/O乳化溶剂挥发法制备包载碳酸氢钠的乙基纤维素微球。在制备过程中，先将碳酸氢钠水溶液分散于乙基纤维素的乙腈溶液中，制得内油相(S/O)，然后将内油相注入到含有司班80的大豆油中，形成S/O/O的乳液，然后挥发乙腈，内油相中的乙基纤维素析出形成微球。所得包载碳酸氢钠的乙基纤维素微球，水溶性的碳酸氢钠微球是以纳米颗粒的形式分散于乙基纤维素微球中，有利于水溶性碳酸氢钠的包封和实现碳酸氢钠的缓释。

附图说明

[0013] 图1是微球中碳酸氢钠的体外释放行为。

具体实施方式

[0014] 本发明结合附图和以下实施例予以解释，这些实施例的目的只是为了解释而不是以任何方式限制本发明。

[0015] 实施例1包载碳酸氢钠的微球的制备

[0016] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表一所示：

[0017] 表一

[0018]

[0019] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0020] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0021] 将乙基纤维素分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0022] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0023] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0024] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油和司班80，然后自然干燥。

[0025] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0026] 将收集到的微球称重，测得回收率为89.8％。

[0027] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.42％。

[0028] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为403μm。

[0029] 实施例2包载碳酸氢钠的微球的制备

[0030] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表二所示：

[0031] 表二

[0032]

[0033] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0034] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0035] 将乙基纤维素和吐温20分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0036] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0037] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0038] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及吐温20，然后自然干燥。

[0039] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0040] 将收集到的微球称重，测得回收率为72.0％。

[0041] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.46％。

[0042] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为158μm。

[0043] 实施例3包载碳酸氢钠的微球的制备

[0044] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表三所示：

[0045] 表三

[0046]

[0047] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0048] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0049] 将乙基纤维素和吐温60分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0050] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0051] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0052] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及吐温60，然后自然干燥。

[0053] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0054] 将收集到的微球称重，测得回收率为73.6％。

[0055] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.51％。

[0056] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为254μm。

[0057] 实施例4包载碳酸氢钠的微球的制备

[0058] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表四所示：

[0059] 表四

[0060]

[0061] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0062] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0063] 将乙基纤维素和吐温80分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0064] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0065] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0066] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及吐温80，然后自然干燥。

[0067] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0068] 将收集到的微球称重，测得回收率为80.6％。

[0069] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.68％。

[0070] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为333μm。

[0071] 实施例5包载碳酸氢钠的微球的制备

[0072] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表五所示：

[0073] 表五

[0074]

[0075] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0076] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0077] 将乙基纤维素和PEG400分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0078] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0079] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0080] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及PEG400，然后自然干燥。

[0081] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0082] 将收集到的微球称重，测得回收率为87.2％。

[0083] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.12％。

[0084] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为218μm。

[0085] 实施例6包载碳酸氢钠的微球的制备

[0086] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表六所示：

[0087] 表六

[0088]

[0089] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0090] 将碳酸氢钠充分溶解于去离子水中，制得碳酸氢钠水溶液。

[0091] 将乙基纤维素和普朗尼克F-68分散于乙腈中，水浴超声溶解，制得乙基纤维素溶液。

[0092] 将上述碳酸氢钠水溶液注入到快速搅拌的乙基纤维素溶液中，制备得到碳酸氢钠混悬液，碳酸氢钠混悬液进一步进行探头超声，制得内油相。

[0093] 将上述内油相加入到快速搅拌的含有司班80的大豆油中，形成S/O/O乳液；在处方规定的温度下，继续搅拌至乙腈挥发完全。

[0094] 将上述乳液离心，去上清液，收集微球。微球用正己烷洗涤3遍，洗去残余的大豆油，司班80及普朗尼克F-68，然后自然干燥。

[0095] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0096] 将收集到的微球称重，测得回收率为74.8％。

[0097] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.05％。

[0098] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为210μm。

[0099] 实施例7包载碳酸氢钠的微球的制备

[0100] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表七所示：

[0101] 表七

[0102]

[0103] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0104] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例1相同。

[0105] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0106] 将收集到的微球称重，测得回收率为78.1％。

[0107] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.76％。

[0108] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为424μm。

[0109] 实施例8包载碳酸氢钠的微球的制备

[0110] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表八所示：

[0111] 表八

[0112]

[0113] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0114] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例2相同。

[0115] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0116] 将收集到的微球称重，测得回收率为88.5％。

[0117] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.70％。

[0118] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为429μm。

[0119] 实施例9包载碳酸氢钠的微球的制备

[0120] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表九所示：

[0121] 表九

[0122]

[0123] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0124] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例3相同。

[0125] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0126] 将收集到的微球称重，测得回收率为74.3％。

[0127] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.76％。

[0128] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为280μm。

[0129] 实施例10包载碳酸氢钠的微球的制备

[0130] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表十所示：

[0131] 表十

[0132]

[0133] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0134] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例4相同。

[0135] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0136] 将收集到的微球称重，测得回收率为89.6％。

[0137] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为1.96％。

[0138] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为449μm。

[0139] 实施例11包载碳酸氢钠的微球的制备

[0140] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表十一所示：

[0141] 表十一

[0142]

[0143] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0144] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例4相同。

[0145] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0146] 将收集到的微球称重，测得回收率为87.0％。

[0147] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.93％。

[0148] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为345μm。

[0149] 实施例12包载碳酸氢钠的微球的制备

[0150] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表十二所示：

[0151] 表十二

[0152]

[0153] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0154] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例4相同。

[0155] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0156] 将收集到的微球称重，测得回收率为86.4％。

[0157] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.45％。

[0158] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为282μm。

[0159] 实施例13包载碳酸氢钠的微球的制备

[0160] (1)包载碳酸氢钠的微球的处方如表十三所示：

[0161] 表十三

[0162]

[0163] (2)包载碳酸氢钠的微球的制备

[0164] 包载碳酸氢钠的微球的制备方法与实施例4相同。

[0165] (3)回收率、载药量和数均粒径的测定

[0166] 将收集到的微球称重，测得回收率为88.3％。

[0167] 取50mg微球，加二氯甲烷破坏，使包载的碳酸氢钠游离，然后用去离子水萃取碳酸氢钠，用酸碱滴定法测得微球的载药量为2.31％。

[0168] 通过扫描电子显微镜测得微球的数均粒径为300μm。

[0169] 实施例14微球缓释效果评价

[0170] 通过体外释放实验来评价微球对于碳酸氢钠的缓释效果。取实施例1，实施例2，实施例10，实施例13所制得的微球各50mg，分别加入到4mL去离子水中，在不同的时间点取样，每次取1mL样品，并且补充1mL去离子水。用酸碱滴定法测定样品中的碳酸氢钠含量，测得微球中碳酸氢钠的体外释放情况。由图1可知，通过微球包载后，碳酸氢钠能缓慢从微球中释放，并且持续释放达到48h。因此，微球能有效延缓碳酸氢钠的释放。