吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物

摘要

一种缀合物，其包含从连接两个PBD单元的系链连接的PBD二聚体，其中所述接头具有式(A1)：(式(A1))其中RN1选自H和C1‑4烷基；L是连接至细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n为在0至48范围内选择的整数；Q是：(式(Q))，其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基。

权利要求

1.一种具有式(A)的缀合物：其中：

D代表基团D1或D2：

虚线指示C2与C3之间任选存在双键；

当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；

(ib)C1-5饱和的脂族烷基；

(ic)C3-6饱和的环烷基；

(id) 其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R2基团中碳原子的总数目不超过5；

(ie) 其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；以及(if) 其中R34选自：H；C1-3饱和的烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；

(ig)卤素；

当C2与C3之间存在单键时，R2是 其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；

Z是N或CH；

D’代表基团D’1或D'2：其中虚线指示C2’与C3’之间任选存在双键；

R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；

R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；

Y具有式A1：

N1

R 选自H和C1-4烷基；

L是连接至细胞结合剂的接头；

CBA是所述细胞结合剂；

n为在0至48范围内选择的整数；

Q是：

其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；

而且

(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或者(b)R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；

R和R’各自独立地选自任选地取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，并且任选地就基团NRR’而言，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4、5、6或7元杂环；

其中R16、R17、R19、R20、R21以及R22分别如针对R6、R7、R9、R10、R11以及R2所定义的；

其中T和T’独立地选自单键或C1-9亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S、N(H)和NMe，前提条件是在X与X'之间的最短原子链中的原子数为3至12个原子；并且X和X’独立地选自O、S和N(H)。

2.根据权利要求1所述的缀合物，其中R9是H。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R6是H。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R7是OR7A，其中R7A是任选取代的C1-4烷基。

5.根据权利要求4所述的缀合物，其中R7A是Me。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中X是O。

7.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中T选自单键、C1和C2亚烷基。

8.根据权利要求7所述的缀合物，其中T是C1亚烷基。

9.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D2。

10.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C5-7芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基。

11.根据权利要求10所述的缀合物，其中R2是苯基。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C8-10芳基。

13.根据权利要求10所述的缀合物，其中R2具有一至三个取代基。

14.根据权利要求10所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。

15.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C1-5饱和的脂族烷基。

16.根据权利要求15所述的缀合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。

17.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是C3-6饱和的环烷基。

18.根据权利要求17所述的缀合物，其中R2是环丙基。

19.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：2

20.根据权利要求19所述的缀合物，其中R基团中碳原子的总数目不超过4。

21.根据权利要求20所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数目不超过3。

22.根据权利要求19所述的缀合物，其中R31、R32和R33中的一个是H，并且另外两个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。

31 32 33

23.根据权利要求19所述的缀合物，其中R 、R 和R 中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。

24.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：

25.根据权利要求24所述的缀合物，其中R2是以下基团：

26.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在双键，并且R2是具有以下式的基团：

27.根据权利要求26所述的缀合物，其中R34选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。

28.根据权利要求27所述的缀合物，其中R34选自H和甲基。

29.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中D是D1，并且C2与C3之间存在单键，并且R2是：

30.根据权利要求29所述的缀合物，其中R36a和R36b均是H。

31.根据权利要求29所述的缀合物，其中R36a和R36b均是甲基。

36a 36b

32.根据权利要求29所述的缀合物，其中R 和R 中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代。

33.根据权利要求29所述的缀合物，其中不是H的R36a和R36b的基团选自甲基和乙基。

10 11

34.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R 是H，并且R 是OH。

35.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。

36.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中R16、R17、R19、R20、R21、D’、X’以及T’分别与R6、R7、R9、R10、R11、D、X以及T相同。

37.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中Q是氨基酸残基。

38.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中Q是二肽残基。

39.根据权利要求38所述的缀合物，其中所述二肽残基选自：NH-Phe-Lys-C＝O、NHVal-Ala-C＝O、NHVal-Lys-C＝O、NHAla-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O、NH-Phe-Cit-C＝O、NH-Leu-Cit-C＝O、NH-Ile-Cit-C＝O、NH-Phe-Arg-C＝O以及NH-Trp-Cit-C＝O。

40.根据权利要求39所述的缀合物，其中Q选自NH-Phe-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O或NH-Val-C＝OAla- 。

41.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中n是0与16之间的整数。

42.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中n是0与8之间的整数。

43.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中n是8。

44.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中基团L包含衍生自亲电子官能团的部分，所述亲电子官能团选自(i)马来酰亚胺基团；(ii)活化的二硫化物；(iii)NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯及酸性卤化物；(iv)卤代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基。

45.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中L具有式:-LA-(CH2)m-   (L1)其中m是0至6；并且

LA选自：

其中Ar表示C5-6亚芳基。

46.根据权利要求45所述的缀合物，其中LA选自LA1-1和LA3-2。

47.根据权利要求45所述的缀合物，其中m是2、3或5。

48.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中L具有式：-LA-(CH2)m-O-   (L2)其中m是0至6；并且

A

L选自权利要求45中所定义的基团。

49.根据权利要求48所述的缀合物，其中LA是LA3-2。

50.根据权利要求48所述的缀合物，其中m是1。

51.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中L具有式：A

-L-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p-  (L3)其中q是1至3，并且p是1至3；并且LA选自权利要求45中所定义的基团。

52.根据权利要求51所述的缀合物，其中LA选自LA7、LA8-1和LA8-2。

53.根据权利要求51所述的缀合物，其中q是1。

54.根据权利要求51所述的缀合物，其中p是2。

55.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物，其中所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。

56.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是用于肿瘤-相关的抗原的抗体或抗体片段。

57.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是结合至一个或多个肿瘤相关抗原或细胞-表面受体的抗体，所述一个或多个肿瘤相关抗原或细胞-表面受体选自(1)-(88):(1)BMPR1B；

(2)E16；

(3)STEAP1；

(4)0772P；

(5)MPF；

(6)Napi3b；

(7)Sema 5b；

(8)PSCA hlg；

(9)ETBR；

(10)MSG783；

(11)STEAP2；

(12)TrpM4；

(13)CRIPTO；

(14)CD21；

(15)CD79b；

(16)FcRH2；

(17)HER2；

(18)NCA；

(19)MDP；

(20)IL20R-α；

(21)短小蛋白聚糖；

(22)EphB2R；

(23)ASLG659；

(24)PSCA；

(25)GEDA；

(26)BAFF-R；

(27)CD22；

(28)CD79a；

(29)CXCR5；

(30)HLA-DOB；

(31)P2X5；

(32)CD72；

(33)LY64；

(34)FcRH1；

(35)IRTA2；

(36)TENB2；

(37)PSMA–FOLH1；

(38)SST；

(38.1)SSTR2；

(38.2)SSTR5；

(38.3)SSTR1；

(38.4)SSTR3；

(38.5)SSTR4；

(39)ITGAV；

(40)ITGB6；

(41)CEACAM5；

(42)MET；

(43)MUC1；

(44)CA9；

(45)EGFRvIII；

(46)CD33；

(47)CD19；

(48)IL2RA；

(49)AXL；

(50)CD30-TNFRSF8；

(51)BCMA-TNFRSF17；

(52)CT Ags–CTA；

(53)CD174(Lewis Y)-FUT3；

(54)CLEC14A；

(55)GRP78–HSPA5；

(56)CD70；

(57)干细胞特异性抗原；

(58)ASG-5；

(59)ENPP3；

(60)PRR4；

(61)GCC–GUCY2C；

(62)Liv-1–SLC39A6；

(63)5T4；

(64)CD56–NCMA1；

(65)CanAg；

(66)FOLR1；

(67)GPNMB；

(68)TIM-1–HAVCR1；

(69)RG-1/前列腺肿瘤靶Mindin–Mindin/RG-1；

(70)B7-H4–VTCN1；

(71)PTK7；

(72)CD37；

(73)CD138–SDC1；

(74)CD74；

(75)紧密连接蛋白–CL；

(76)EGFR；

(77)Her3；

(78)RON-MST1R；

(79)EPHA2；

(80)CD20–MS4A1；

(81)腱生蛋白C–TNC；

(82)FAP；

(83)DKK-1；

(84)CD52；

(85)CS1-SLAMF7；

(86)内皮糖蛋白–ENG；

(87)膜联蛋白A1–ANXA1；

(88)V-CAM(CD106)-VCAM1。

58.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是半胱氨酸工程化的抗体。

59.根据权利要求55所述的缀合物，其中药物(D)对抗体(Ab)的药物负载量(p)是1至8的整数。

60.根据权利要求59所述的缀合物，其中p是1、2、3或4。

61.一种包含根据权利要求55所述的缀合物的混合物的组合物，其中抗体-药物缀合物化合物的所述混合物中的平均药物负载量/抗体是1至8。

62.一种药物组合物，其包含权利要求1或权利要求2所述的缀合物、药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。

63.根据权利要求1或权利要求2所述的缀合物在制造用于治疗增殖性疾病的药物的方法中的用途。

64.一种化合物，其具有式(B)：其中：

D、D’、R6、R7、R9、R10、R11、R16、R17、R19、R20、R21、Z、T、T’、X以及X’是在权利要求1至36中任一项中所定义的；

YL具有式B1：

G是用于连接至细胞结合剂的反应基团其中Q、RN1以及n是在权利要求1至43任一项中所定义的。

65.根据权利要求64所述的化合物，其中基团G包含亲电子基团，所述亲电子基团选自(i)马来酰亚胺基团；(ii)活化的二硫化物；(iii)NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯及酸性卤化物；(iv)卤代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基。

66.根据权利要求64或权利要求65所述的化合物，其中G具有式：GA-(CH2)m-   (G1)其中m是0至6；并且

GA选自：

其中Ar表示C5-6亚芳基。

67.根据权利要求66所述的化合物，其中GA选自GA1-1和GA3-3。

68.根据权利要求66所述的化合物，其中m是2、3或5。

69.根据权利要求64或权利要求65所述的化合物，其中G具有式：GA-(CH2)m-O-    (G2)其中m是0至6；并且

GA是在权利要求66中所定义的。

70.根据权利要求69所述的化合物，其中GA是GA3-2。

71.根据权利要求69所述的化合物，其中m是1。

72.根据权利要求64或权利要求65所述的化合物，其中G具有式：GA-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p-   (G3)其中q是1至3，并且p是1至3；并且GA是在权利要求66中所定义的。

A A7 A8

73.根据权利要求72所述的化合物，其中G选自G 和G 。

74.根据权利要求72所述的化合物，其中q是1。

75.根据权利要求72所述的化合物，其中p是2。

76.一种化合物，其具有式(C)：其中：

D、D’、R6、R7、R9、R16、R17、R19、Z、T、T’、X以及X’是在权利要求1至36任一项中所定义的；

YC具有式C1:

N1

其中Q、R 和n是在权利要求1至43任一项中所定义的；

而且

(a)R30是H，并且R31是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或者(b)R30和R31在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者

30 31

(c)R 是H并且R 是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；或者(d)R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团；并且R40和R41分别如针对R30和R31所定义的。

77.根据权利要求76所述的化合物，其中R30是H，并且R31是OH。

78.根据权利要求76所述的化合物，其中R30和R41在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。

79.根据权利要求76所述的化合物，其中R30是氮保护基团，并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。

80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述氮保护基团是Alloc。

81.根据权利要求79或权利要求80所述的化合物，其中所述羟基保护基团是TBS。

82.一种合成根据权利要求1所述的缀合物的方法，其包括使根据权利要求64所述的化合物与细胞-结合剂缀合的步骤。

说明书

吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物

技术领域

[0001] 本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，特别是涉及具有连接至细胞结合剂的接头基团的吡咯并苯并二氮杂卓。

[0002] 发明背景

[0003] 吡咯并苯并二氮杂卓

[0004] 一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素安曲霉素发现于1965年(Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793
(1965))。从那时起，已报道了许多天然存在的PBD，并且对于各种类似物，已发开了超过10种合成路线(Thurston等,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski等,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(Konishi等,J.Antibiotics,37,200-206
(1984))、DC-81(日本专利58-180 487；Thurston等,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等,J.Antibiotics,33,
665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、泊罗霉素(porothramycin)(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉卡素
(prothracarcin)(Shimizu等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara等,
J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber等,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(Arima等,
J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：

[0005]

[0006] 它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的三维形状以用于具有B型DNA的小沟的等螺旋性，从而导致在粘合位点处的紧密贴合(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag，New York，第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。

[0007] 特别有利的吡咯并苯并二氮杂卓化合物由Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)描述为化合物1，并且由Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述为化合物
4a。也已知为SJG-136的这种化合物如下示出：

[0008]

[0009] 已经公开了其他二聚PBD化合物，诸如WO 2005/085251中具有C2芳基取代基的那些,一个实例是：

[0010]

[0011] 这些化合物已被证明是高度有用的细胞毒性剂。

[0012] 抗体-药物缀合物

[0013] 已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫和血管生成病症的患者(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6：343-357)。使用用于细胞毒性或细胞抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的局部递送的抗体-药物缀合物(ADC)
(即免疫缀合物)，靶向药物部分到肿瘤的递送，以及在其中的细胞内积累，而这些未缀合药剂的系统性施用可导致对正常细胞以及所试图消除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie
等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3)：281-291；Kovtun等(2006)Cancer Res.66(6)：
3214-3121；Law等(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337；Wu等(2005)Nature Biotech.23(9)：1137-1145；Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5：543-549；Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9)：1087-1103；Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:
207-212；Trail等(2003)Cancer Immunol.Immunother.52：328-337；Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research 19：605-614)。

[0014] 由此试图以最低的毒性达到最大的功效。设计和改进ADC的努力集中在单克隆抗体(mAb)的选择性以及药物作用机制、药物连接、药物/抗体比(负载量)和药物释放特性
(Junutula等,2008b Nature Biotech.,26(8)：925-932；Dornan等(2009)Blood 114(13)：
2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)Protein 
Eng.Design&Sel.19(7)：299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17：114-124；Erickson等(2006)Cancer Res.66(8)：1-8；Sanderson等(2005)Clin.Cancer Res.11：843-852；
Jeffrey等(2005)J.Med.Chem.48：1344-1358；Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10：
7063-7070)。药物部分可通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制的机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。一些细胞毒性药物在缀合至大型抗体或蛋白质受体配体时倾向于失活或活性减小。

[0015] 在ADC中的PBD

[0016] 二聚PBD已作为药物缀合物中的药物被公开。例如，在WO 2011/130598中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物并且通常通过接头基团上的酶的作用切割，其中接头基团连接至可用N10位置中的一个。

[0017] 相比之下，在WO 2011/130613和WO 2011/130616中，公开了具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物并且通常通过接头基团上的酶的作用切割，其中接头基团通过C2位置中的一个处的芳基连接。这种抗体药物缀合物在Flygare,J.等,Chem.Biol.Drug Des.81:113-121(2013)中也有所描述，其还描述了其他类型的抗体药物缀合物。

[0018] 另一种方法在WO 2007/085930中有所描述，其中托马霉素样二聚体具有用于连接至细胞结合剂(诸如抗体)的接头基团并且通常通过接头基团上的酶的作用切割，其中接头基团连接至托马霉素单元之间的系链。

[0019] 本发明人已经开发了用来与细胞结合剂形成PBD缀合物，以及特别是PBD抗体缀合物的新方法。

发明内容

[0020] 在一般的方面，本发明提供了一种缀合物，其包含具有用于连接至细胞结合剂的接头的PBD二聚体化合物，其中接头以可切割的方式连接至亚炔丙基，所述亚炔丙基本身连接至连接两个PBD单体的桥中的亚苯基或亚吡啶基(pyriydylene)。细胞结合剂优选地是抗体。

[0021] 在第一方面，本发明提供具有式(A)的新型缀合物化合物：

[0022]

[0023] 其中：

[0024] D代表基团D1或D2：

[0025]

[0026] 虚线指示C2与C3之间任选存在双键；

[0027] 当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：

[0028] (ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；

[0029] (ib)C1-5饱和的脂族烷基；

[0030] (ic)C3-6饱和的环烷基；

[0031] (id) 其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和的烷基、C2-32
烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R基团中碳原子的总数目不超过5；

[0032] (ie) 其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；以及

[0033] (if) 其中R34选自：H；C1-3饱和的烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；

[0034] (ig)卤素；

[0035] 当C2与C3之间存在单键时，

[0036] R2是 其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；

[0037] Z是N或CH；

[0038] D’代表基团D’1或D’2：

[0039]

[0040] 其中虚线指示C2’与C3’之间任选存在双键；

[0041] R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；

[0042] R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；

[0043] Y具有式A1：

[0044]

[0045] L是连接至细胞结合剂的接头；

[0046] RN1选自H和C1-4烷基；

[0047] CBA是细胞结合剂；

[0048] n为在0至48范围内选择的整数；

[0049] Q是：

[0050] 其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；

[0051] 而且

[0052] (a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或

[0053] (b)R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者

[0054] (c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；

[0055] R和R’各自独立地选自任选地取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，并且任选地就所述基团NRR’而言，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4、5、6或7元杂环；

[0056] 其中R16、R17、R19、R20、R21以及R22分别如针对R6、R7、R9、R10、R11以及R2所定义的；

[0057] 其中T和T”独立地选自单键或C1-9亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子例如O、S、N(H)、NMe，前提条件是在X与X'之间的最短原子链中的原子数为3至12个原子；

[0058] X和X’独立地选自O、S和N(H)。

[0059] 因此，式A具有式A-I：

[0060]

[0061] 本发明的第二方面提供了具有式(B)的新型药物-接头化合物：

[0062]

[0063] 其中所有基团如本发明的第一方面中所定义；并且

[0064] YL具有式B1：

[0065]

[0066] 其中G是用于连接至细胞结合剂的反应基团。

[0067] 本发明的第三方面提供了具有式(C)的化合物，其可用在本发明的化合物和缀合物化合物的制备中：

[0068]

[0069] 其中YC具有式C1：

[0070]

[0071] 而且

[0072] (a)R30是H，并且R31是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或者

[0073] (b)R30和R31在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或者

[0074] (c)R30是H并且R31是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；或者

[0075] (d)R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团；以及

[0076] R40和R41分别如针对R30和R31所定义的；并且

[0077] 所有剩余基团如本发明的第一方面中所定义。

[0078] 本发明的第四方面提供了本发明的第一方面的化合物在医学治疗的方法中的用途。第四方面还提供一种药物组合物，其包含第一方面的化合物和药学上可接受的赋形剂。

[0079] 本发明的第五方面提供在治疗增殖性疾病的方法中使用的本发明的第一方面的化合物或本发明的第四方面的药物组合物。第五方面还提供了第一方面的化合物在制造用于治疗增殖性疾病的药物的方法中的用途，和治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物或第四方面的药物组合物。

[0080] 本发明的第六方面提供一种合成本发明的第一方面的化合物的方法，所述方法包括使第二方面的药物-接头与细胞-结合剂缀合的步骤。

[0081] 本发明还提供由本发明的第三方面的化合物通过使其与合适的试剂反应对本发明的第二方面的化合物的合成。

[0082] 本发明的另外的方面提供具有式D的化合物：

[0083]

[0084] 其中YD具有式D1：

[0085]

[0086] RN2是C1-4烷基；

[0087] 所有剩余基团如本发明的第一方面或第三方面中所定义。

具体实施方式

[0088] 本发明提供一种缀合物，其包含PBD二聚体，所述PBD二聚体通过二聚体桥连部分通过指定接头连接至细胞结合剂。

[0089] 本发明适用于将PBD缀合物提供至受试者中优选的位点。

[0090] 氮保护基团

[0091] 氮保护基团在本领域中是熟知的。用于本发明中的优选的氮保护基团是氨基甲酸酯保护基团，其具有通式：

[0092]

[0093] 其中R’30是任选取代的烷基(例如C1-20烷基)、芳基(例如C5-20芳基)或杂芳基(例如C3-20杂环基)基团。

[0094] 大量可能的氨基甲酸酯氮保护基团列于Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，John Wiley&Sons公司2007(ISBN 978-0-471-69754-1)的第
706至772页，所述文献以引用的方式并入本文。

[0095] 特别优选的保护基团包括Alloc、Troc、Teoc、BOC、TcBOC、Fmoc、1-Adoc以及2-Adoc。

[0096] 羟基保护基团

[0097] 羟基保护基团在本领域中是熟知的。大量可能的合适基团在Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，John Wiley&Sons公司，2007(ISBN 
978-0-471-69754-1)的第24至298页上有所描述，所述文献以引用的方式并入本文。

[0098] 特别感兴趣的类别包括甲硅烷基醚、甲基醚、烷基醚、苄基醚、酯、苯甲酸酯、碳酸酯以及磺酸酯。特别优选的羟基保护基团包括THP和TBS。

[0099] 优选项

[0100] 以下优选项可应用于如上所述的本发明的所有方面，或者可以涉及单个方面。优选项可以任何组合被组合在一起。

[0101] D

[0102] 在一些实施方案中，D是D1。

[0103] 在一些实施方案中，D是D2。

[0104] RN1

[0105] 在一些实施方案中，RN1是H。

[0106] 在一些实施方案中，RN1是RN2，即C1-4烷基(例如甲基)。

[0107] R2

[0108] 当R2是C5-10芳基时，在一些实施方案中，它可以是C5-7芳基。C5-7芳基可以是苯基或C5-7杂芳基，例如呋喃基、苯硫基和吡啶基。在一些实施方案中，R2可以是苯基。在其他实施方案中，R2可以是苯硫基，例如噻吩-2-基和噻吩-3-基。

[0109] 当R2是C5-10芳基时，在一些实施方案中，它可以是C8-10芳基，例如喹啉基或异喹啉基。喹啉基或异喹啉基可通过任何可用环位置结合PBD核心。例如，喹啉基可为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基以及喹啉-8-基。在这类喹啉基中，喹啉-3-基和喹啉-6-基可为优选的。异喹啉基可为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基以及异喹啉-8-基。在这类异喹啉基中，异喹啉-3-基和异喹啉-6-基可为优选的。

[0110] 当R2是C5-10芳基时，它可具有任何数目的取代基。在一些实施方案中，它可具有1至3个取代基。在一些实施方案中，它可具有1或2个取代基。在一些实施方案中，它可具有单个取代基。取代基可以是任何位置。

[0111] 在R2是C5-7芳基的情况下，在一些实施方案中，单个取代基可以在不与化合物的其余部分的键相邻的环原子上，即它可以β或γ于化合物的剩余部分的键。因此，在C5-7芳基是苯基的实施方案中，取代基可以在间位或对位，或者可以在对位。

[0112] 在R2是C8-10芳基例如喹啉基或异喹啉基的情况下，在一些实施方案中，在喹啉或异喹啉环的任何位置处可存在任何数目的取代基。在一些实施方案中，它具有一个、两个或三个取代基，并且这些取代基可以在近侧环或远侧环或两者(如果多于一个取代基)上。

[0113] R2取代基，当R2是C5-10芳基时

[0114] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是卤素的实施方案中，它可以是F或Cl，并且在这些实施方案中的一些中是Cl。

[0115] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是醚的实施方案中，在一些实施方案中，它可以是烷氧基，例如C1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或在一些实施方案中，它可以是C5-7芳氧基(例如，苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基)。烷氧基本身可进一步被取代，例如被氨基(例如二甲氨基)取代。

[0116] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是C1-7烷基的实施方案中，它可以是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)。

[0117] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是C3-7杂环基的实施方案中，它可以是C6含氮的杂环基，例如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基。这些基团可以通过氮原子结合PBD部分的其余部分。这些基团可被例如C1-4烷基进一步取代。如果C6含氮杂环基是哌嗪基，则所述另外的取代基可在第二氮环原子上。

[0118] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是双-氧基-C1-3亚烷基的实施方案中，这可以是双-氧基-亚甲基或双-氧基-亚乙基。

[0119] 在当R2是C5-10芳基时，R2上的取代基是酯的实施方案中，这优选地是甲酯或乙酯。

[0120] 在一些实施方案中，当R2是C5-10芳基时，取代基可包括甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代、甲基-苯硫基、二甲氨基丙氧基以及羧基。

[0121] 在一些实施方案中，R2可选自4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟代-苯基、4-氯代-苯基、3,4-二氧基亚甲基-苯基、4-甲基苯硫基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基、萘基、4-硝基苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基以及3,4-二氧基亚甲基-苯基。

[0122] 当R2是C1-5饱和的脂族烷基时，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方案中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或异丙基)。在这些实施方案的一些中，它可以是甲基。在其他实施方案中，它可以是丁基或戊基，其可以是直链或支链的。

[0123] 当R2是C3-6饱和的环烷基时，它可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，它可以是环丙基。

[0124] 当R2是 时，在一些实施方案中，R2基团中的碳原子的总数目不超过4或不超过3。

[0125] 在一些实施方案中，R31、R32和R33中的一个是H，并且其他两个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。

[0126] 在其他实施方案中，R31、R32和R33中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。

[0127] 在一些实施方案中，不是H的基团选自甲基和乙基。在这些实施方案的一些中，不是H的基团是甲基。

[0128] 在一些实施方案中，R31是H。

[0129] 在一些实施方案中，R32是H。

[0130] 在一些实施方案中，R33是H。

[0131] 在一些实施方案中，R31和R32是H。

[0132] 在一些实施方案中，R31和R33是H。

[0133] 在一些实施方案中，R32和R33是H。

[0134] 特别感兴趣的R2基团是：

[0135] 当R2是 时，在一些实施方案中，不是H的基团(R35a或R35b)是任选取代的苯基。如果苯基任选的取代基是卤素，则它可以是氟代。在一些实施方案中，苯基是未取代的。

[0136] 当R2是 时，在一些实施方案中，其中R34是苯基，它是未取代的。在其他实施方案中，苯基带有单个氟取代基。在其他实施方案中，R14选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。在这些实施方案的一些中，R14选自H和甲基。

[0137] 当R2是卤素时，在一些实施方案中，它是氟代。

[0138] 当C2与C3之间存在单键时，R2是

[0139] 在一些实施方案中，R36a和R36b均是H。

[0140] 在其他实施方案中，R36a和R36b均是甲基。

[0141] 在其他实施方案中，R36a和R36b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基是任选取代的。在这些另外的实施方案的一些中，不是H的基团可选自甲基和乙基。

[0142] R22

[0143] 当C2’与C3’之间存在双键时，对于当C2与C3之间存在双键时的R2的以上优选项同22
样适用于R 。

[0144] 当C2’与C3’之间存在单键时，对于当C2与C3之间存在单键时的R2的以上优选项同样适用于R22。

[0145] 如上所述，C2与C3之间和C2'与C3'之间不可均存在双键。

[0146] R6

[0147] 在一个实施方案中，R6独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-以及卤素。

[0148] 在一个实施方案中，R6独立地选自H、OH、OR、SH、NH2、NO2以及卤素。

[0149] 在一个实施方案中，R6独立地选自H和卤素。

[0150] 在一个实施方案中，R6独立地是H。

[0151] 在一个实施方案中，R6和R7一起形成基团-O-(CH2)p-O-，其中p是1或2。

[0152] 这些实施方案也适用于R16。

[0153] R7

[0154] R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素。

[0155] 在一个实施方案中，R7独立地是OR。

[0156] 在一个实施方案中，R7独立地是OR7A，其中R7A独立地是任选取代的C1-6烷基。

[0157] 在一个实施方案中，R7A独立地是任选取代的饱和的C1-6烷基。

[0158] 在一个实施方案中，R7A独立地是任选取代的C2-4烯基。

[0159] 在一个实施方案中，R7A独立地是Me。

[0160] 在一个实施方案中，R7A独立地是CH2Ph。

[0161] 在一个实施方案中，R7A独立地是烯丙基。

[0162] 这些实施方案也适用于R17。

[0163] R9

[0164] 在一个实施方案中，R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-以及卤素。

[0165] 在一个实施方案中，R9独立地是H。

[0166] 在一个实施方案中，R9独立地是R或OR。

[0167] 这些实施方案也适用于R19。

[0168] N10-C11

[0169] 在一些实施方案中，R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基。在这些实施方案的一些中，R11是OH。在这些实施方案的其他中，R11是ORA，其中RA是C1-4烷基。在这些实施方案的一些中，RA是甲基。

[0170] 在一些实施方案中，R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。

[0171] 在一些实施方案中，R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子。在这些实施方案的一些中，M是单价的药学上可接受的阳离子，并且可以是Na+。此外，在一些实施方案中，z是3。

[0172] 以上优先项同样地适用于R20和R21。

[0173] 在一些实施方案中，R30是H，并且R31是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基。在这些实施方案的一些中，R31是OH。在这些实施方案的其他中，R31是ORA，其中RA是C1-4烷基。在这些实施方案的一些中，RA是甲基。

[0174] 在一些实施方案中，R30和R31在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键。

[0175] 在一些实施方案中，R30是H并且R31是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子。在这些实施方案的一些中，M是单价的药学上可接受的阳离子，并且可以是Na+。此外，在一些实施方案中，z是3。

[0176] 在一些实施方案中，R30是氮保护基团并且R31是OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。

[0177] 在这些实施方案的一些中，氮保护基团可选自Alloc、Troc、Teoc、BOC、TcBOC、Fmoc、1-Adoc和2-Adoc，并且更优选地是Boc。

[0178] 在这些实施方案的一些中，氮保护基团可以是THP。

[0179] 以上优先项同样地适用于R40和R41。

[0180] T和T’

[0181] T和T’中的每一个独立地选自单键或C1-9亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子例如O、S、N(H)和/或NMe，前提条件是在X与X'之间的最短原子链中的原子数为3至12个原子。

[0182] 在一个实施方案中，T和T’的每个亚烷基任选地插入有一个或多个杂原子，所述一个或多个杂原子选自O、S和NMe。

[0183] 在一个实施方案中，T和T”中的每一个独立地选自单键和C1-9亚烷基。

[0184] 在一个实施方案中，T选自单键、C1、C2、C3以及C4亚烷基，并且T’选自单键、C1、C2、C3以及C4亚烷基。

[0185] 在一个实施方案中，T选自单键、C1和C2亚烷基，并且T’选自单键、C1和C2亚烷基。

[0186] 在一个实施方案中，T选自单键和C1亚烷基，并且T’选自单键和C1亚烷基。

[0187] 在一个实施方案中，T是单键并且T’是单键。

[0188] 在一个实施方案中，T是C1亚烷基，并且T’是C1亚烷基。

[0189] 在一些实施方案中，T和T’相同。

[0190] 以上列出的亚烷基可任选地插入有一个或多个杂原子。

[0191] 以上列出的亚烷基可以是未取代的直链的脂族亚烷基。

[0192] X

[0193] 在一个实施方案中，X选自O、S或N(H)。

[0194] 优选地，X是O。

[0195] 以上优选项同样适用于X’。在一些实施方案中，X和X’相同。

[0196] 二聚体

[0197] 在一些实施方案中，基团R22、R16、R17、R19、R20以及R21分别与基团R2、R6、R9、R7、R10以及R11相同。在这些实施方案中，PBD单体单元具有相同的取代基。

[0198] 本发明的第一方面的特别优选的化合物可具有式Ia：

[0199]

[0200] 其中

[0201] R10、R11、R20、R21以及Y如以上所定义；

[0202] t1和t2独立地选自0、1和2；

[0203] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基；

[0204] R2a和R22a独立地选自：

[0205] (a)

[0206] (b)

[0207] (c)

[0208] (d)

[0209] (e)

[0210] (f)

[0211] (g) 以及

[0212] (h)

[0213] 这些化合物可优选是对称的。

[0214] 本发明的第一方面的特别优选的化合物可具有式Ib：

[0215]

[0216] 其中

[0217] R10、R11、R20、R21以及Y如以上所定义；

[0218] t1和t2独立地选自0、1和2；并且

[0219] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。

[0220] 这些化合物可优选是对称的。

[0221] 本发明的第二方面的特别优选的化合物可具有式IIa：

[0222]

[0223] 其中

[0224] R10、R11、R20、R21以及YL如以上所定义；

[0225] t1和t2独立地选自0、1和2；

[0226] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基；

[0227] R2a和R22a独立地选自：

[0228] (a)

[0229] (b)

[0230] (c)

[0231] (d)

[0232] (e)

[0233] (f)

[0234] (g) 以及

[0235] (h)

[0236] 这些化合物可优选是对称的。

[0237] 本发明的第二方面的特别优选的化合物可具有式IIb：

[0238]

[0239] 其中

[0240] R10、R11、R20、R21以及YL如以上所定义；

[0241] t1和t2独立地选自0、1和2；并且

[0242] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。

[0243] 这些化合物可优选是对称的。

[0244] 本发明的第三方面的特别优选的化合物可具有式IIIa：

[0245]

[0246] 其中

[0247] R10、R11、R20、R21以及YC如以上所定义；

[0248] t1和t2独立地选自0、1和2；

[0249] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基；

[0250] R2a和R22a独立地选自：

[0251] (a)

[0252] (b)

[0253] (c)

[0254] (d)

[0255] (e)

[0256] (f)

[0257] (g) 以及

[0258] (h)

[0259] 这些化合物可优选是对称的。

[0260] 本发明的第三方面的特别优选的化合物可具有式IIIb：

[0261]

[0262] 其中

[0263] R10、R11、R20、R21以及YC如以上所定义；

[0264] t1和t2独立地选自0、1和2；以及

[0265] R7a和R17a独立地选自甲基和苯基。

[0266] 这些化合物可优选是对称的。

[0267] n(Y、YL)

[0268] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是0与24之间的整数。

[0269] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是0与12之间的整数。

[0270] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是0与8之间的整数。

[0271] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是0与6之间的整数。

[0272] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是0。

[0273] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是1。

[0274] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是2。

[0275] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是3。

[0276] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是4。

[0277] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是5。

[0278] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是6。

[0279] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是7。

[0280] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是8。

[0281] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是9。

[0282] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是10。

[0283] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是11。

[0284] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是12。

[0285] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是13。

[0286] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是14。

[0287] 在一些实施方案中，n(Y或YL中)是15。

[0288] Q

[0289] 在一个实施方案中，Q是氨基酸残基。氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。

[0290] 在一个实施方案中，Q选自：Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg以及Trp，其中Cit是瓜氨酸。

[0291] 在一个实施方案中，Q包括二肽残基。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何组合。在一些实施方案中，二肽包含天然氨基酸。在接头是组织蛋白酶不稳定接头的情况下，二肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。则二肽是组织蛋白酶的识别位点。

[0292] 在一个实施方案中，Q选自：

[0293] NH-Phe-Lys-C＝O、

[0294] NHVal-Ala-C＝O、

[0295] NHVal-Lys-C＝O、

[0296] NHAla-Lys-C＝O、

[0297] NH-Val-Cit-C＝O、

[0298] NH-Phe-Cit-C＝O、

[0299] NH-Leu-Cit-C＝O、

[0300] NH-Ile-Cit-C＝O、

[0301] NH-Phe-Arg-C＝O以及

[0302] NH-Trp-Cit-C＝O；

[0303] 其中Cit是瓜氨酸。

[0304] 优选地，Q选自：

[0305] NH-Phe-Lys-C＝O、

[0306] NH-Val-Ala-C＝O、

[0307] NH-Val-Lys-C＝O、

[0308] NH-Ala-Lys-C＝O以及

[0309] NH-Val-Cit-C＝O。

[0310] 最优选地，Q选自NH-Phe-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O或NH-Val-Ala-C＝O。

[0311] 感兴趣的其他二肽组合包括：

[0312] NH-Gly-Gly-C＝O、

[0313] NH-Pro-Pro-C＝O和

[0314] NH-Val-Glu-C＝O。

[0315] 可使用其他二肽组合，包括由Dubowchik等,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855-869描述的那些，所述文献以引用的方式并入本文。

[0316] 在一些实施方案中，Q是三肽残基。三肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何组合。在一些实施方案中，三肽包含天然氨基酸。当接头是组织蛋白酶不稳定接头时，三肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。则三肽是组织蛋白酶的识别位点。

[0317] 在一个实施方案中，在适当时，氨基酸侧链被化学保护。侧链保护基团可以是以上论述的基团。受保护的氨基酸序列可被酶切割。例如，包含Boc侧链保护的Lys残基的二肽序列可被组织蛋白切割。

[0318] 氨基酸侧链的保护基团是本领域熟知的，并且描述于Novabiochem目录中并且如上所述。

[0319] L和G

[0320] L是连接至缀合物化合物(conmpound)中的细胞结合剂的接头。G是反应基团，其用于将PBD二聚体连接至细胞结合剂以形成缀合物化合物。

[0321] 优选地，接头/反应基团包含用于与细胞结合剂上的亲核官能团反应的亲电子官能团。抗体上的亲核基团包括但不限于：(i)N端氨基，(ii)侧链氨基，例如赖氨酸，(iii)侧链硫醇基，例如半胱氨酸，及(iv)糖羟基或氨基，其中抗体被糖基化。氨基、硫醇基及羟基具有亲核性且能够与接头部分及接头试剂上的亲电子基团反应形成共价键，所述亲电子基团包括：(i)马来酰亚胺基团(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯，诸如NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯及酸性卤化物；(iv)烷基及苄基卤化物，诸如卤代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基，并且其中一些示例如下：

[0322]

[0323] 某些抗体具有可还原的链间二硫化物，即半胱氨酸桥。可通过用诸如DTT(二硫苏糖醇)的还原剂处理以使抗体具有反应性以供与接头试剂缀合。各半胱氨酸桥因此将在理论上形成两个反应性硫醇亲核体。其他亲核基团可通过使赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(特劳特氏试剂(Traut’s reagent))反应，从而使胺转化成硫醇，而引入抗体中。反应性硫醇基可通过引入一个、两个、三个、四个或四个以上半胱氨酸残基而引入抗体(或其片段)中(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变抗体)。US 7521541教导了通过引入反应性半胱氨酸氨基酸来工程化抗体。在一些实施方案中，接头具有与存在于抗体上的亲电子基团反应的反应性亲核基团。抗体上可用的亲电子基团包括但不限于醛及酮羰基。接头的亲核基团的杂原子可与抗体上的亲电子基团反应且与抗体单元形成共价键。
接头上的可用亲核基团包括但不限于酰肼、肟、氨基、羟基、肼、缩氨基硫脲、肼羧酸酯及芳基酰肼。抗体上的亲电子基团为连接至接头提供了方便位点。

[0324] 在一个实施方案中，基团L是：

[0325]

[0326] 其中星号表示与基团Y的其余部分的连接点，波浪线表示与细胞结合剂的连接点，并且m是选自0至6范围的整数。在一个实施方案中，m选自2、3、4以及5。

[0327] 在一个实施方案中，细胞结合剂与L之间的连接是通过细胞结合剂的硫醇残基和L的马来酰亚胺基团。

[0328] 在一个实施方案中，细胞结合剂与L之间的连接是：

[0329]

[0330] 其中星号表示与L基团的剩余部分或Y基团的剩余部分的连接点，并且波浪线表示与细胞结合剂的剩余部分的连接点。在此实施方案中，S原子通常衍生自细胞结合剂。

[0331] 在上述实施方案的每一个中，可以使用替代官能团代替如下所示的马来酰亚胺衍生的基团：

[0332]

[0333] 其中波浪线表示如前所述的与细胞结合剂的连接点，并且星号表示与L基团的剩余部分或Y基团的剩余部分的键。

[0334] 在一个实施方案中，马来酰亚胺衍生的基团被以下基团取代：

[0335]

[0336] 其中波浪线表示与细胞结合剂的连接点，并且星号表示与L基团的剩余部分或Y基团的剩余部分的键。

[0337] 在一个实施方案中，用一基团替代马来酰亚胺衍生的基团，所述基团任选地与细胞结合剂一起进行替代，所述基团选自：

[0338] -C(＝O)NH-、

[0339] -C(＝O)O-、

[0340] -NHC(＝O)-、

[0341] -OC(＝O)-、

[0342] -OC(＝O)O-、

[0343] -NHC(＝O)O-、

[0344] -OC(＝O)NH-、

[0345] -NHC(＝O)NH-、

[0346] -NHC(＝O)NH、

[0347] -C(＝O)NHC(＝O)-、

[0348] -S-、

[0349] -S-S-、

[0350] CH2C(＝O)-

[0351] C(＝O)CH2-、

[0352] ＝N-NH-以及

[0353] -NH-N＝。

[0354] 在一个实施方案中，用一基团替代马来酰亚胺衍生的基团，所述基团任选地与细胞结合剂一起进行替代，所述基团选自：

[0355]

[0356] 其中波浪线表示与细胞结合剂的连接点或与L基团的剩余部分或Y基团的剩余部分的键，并且星号表示其他的与细胞结合剂的连接点或与L基团的剩余部分或Y基团的剩余部分的键。

[0357] 可用作用于将Y基团的剩余部分连接至细胞结合剂的L的其他基团在WO 2005/082023中有所描述。

[0358] 因此，在本发明的实施方案中，L具有式：

[0359] -LA-(CH2)m-

[0360] 其中m是0至6；并且

[0361] LA选自：

[0362]

[0363]

[0364] 其中Ar代表C5-6亚芳基，例如亚苯基。

[0365] 在L是L1的一些实施方案中，其中m可以是2、3或5。

[0366] 在L是L1的一些实施方案中，LA可以是LA1-1。

[0367] 在本发明的实施方案中，L具有式：

[0368] -LA-(CH2)m-O-   (L2)

[0369] 其中m是0至6；并且

[0370] LA选自以上基团。

[0371] 不希望受理论的束缚，这样的基团可以从抗体切割，使得氨基甲酸酯基团产生末端胺。

[0372] 在L是L2的一些实施方案中，LA可以是LA3-2。

[0373] 在L是L2的一些实施方案中，m可以是1。

[0374] 在本发明的实施方案中，L具有式：

[0375] -LA-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p-   (L3)

[0376] 其中q是1至3，并且p是1至3；并且

[0377] LA选自以上基团。

[0378] 不希望受理论的束缚，这样的基团可以从抗体切割，使得氨基甲酸酯基团产生基团：H2N-(CH2)p-   (L3’)。

[0379] 在L是L3的一些实施方案中，q可以是1，并且p可以是2。

[0380] 在L是L3的一些实施方案中，LA可选自LA7、LA8-1和LA8-2。

[0381] 因此，在本发明的实施方案中，G具有式：

[0382] GA-(CH2)m-

[0383] 其中m是0至6；并且

[0384] GA选自：

[0385]

[0386]

[0387] 其中Ar代表C5-6亚芳基，例如亚苯基。

[0388] 在G是G1的一些实施方案中，m可以是2、3或5。

[0389] 在G是G1的一些实施方案中，GA可以是GA1-1。

[0390] 在本发明的实施方案中，G具有式：

[0391] GA-(CH2)m-O-   (G2)

[0392] 其中m是0至6；并且

[0393] GA选自以上基团。

[0394] 在G是G2的一些实施方案中，GA可以是GA3-2。

[0395] 在G是G2的一些实施方案中，m可以是1。

[0396] 在本发明的实施方案中，G具有式：

[0397] GA-(CH2)q-O-C(＝O)-NH-(CH2)p-   (L3)

[0398] 其中q是1至3，并且p是1至3；并且

[0399] GA选自以上基团。

[0400] 在G是G3的一些实施方案中，q可以是1，并且p可以是2。

[0401] 在G是G3的一些实施方案中，GA可选自GA7和GA8。

[0402] R和R’

[0403] 在一个实施方案中，R独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基。这些基团各自在下面的取代基章节中定义。

[0404] 在一个实施方案中，R独立地是任选取代的C1-12烷基。

[0405] 在一个实施方案中，R独立地是任选取代的C3-20杂环基。

[0406] 在一个实施方案中，R独立地是任选取代的C5-20芳基。

[0407] 在一个实施方案中，R独立地是任选取代的C1-12烷基。

[0408] 针对R的优选项也适用于R'。

[0409] 在本发明的一些实施方案中，提供具有取代基-NRR’的化合物。在一个实施方案中，R和R’与它们所连接至的氮原子一起形成任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环。所述环可包含另外的杂原子，例如N、O或S。

[0410] 在一个实施方案中，杂环本身被基团R取代。在另外的N杂原子存在的情况下，取代基可以在N杂原子上。

[0411] 细胞结合剂

[0412] 细胞结合剂可以是任何种类并且包括肽和非肽。这些细胞结合剂可包括包含至少一个结合位点、淋巴因子、激素、激素模拟物、维生素、生长因子、营养物转运分子或任何其他细胞结合分子或物质的抗体或抗体片段。

[0413] 肽

[0414] 在一个实施方案中，细胞结合剂是直链的或环状肽，其包含4-30个，优选地6-20个连续的氨基酸残基。在此实施方案中，优选的是一种细胞结合剂连接至一种单体或二聚体吡咯并苯并二氮杂卓化合物。

[0415] 在一个实施方案中，细胞结合剂包含结合整联蛋白ανβ6的肽。相对于XYS，肽可以对于ανβ6是选择性的。

[0416] 在一个实施方案中，细胞结合剂包含A20FMDV-Cys多肽。A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。另选地，可以使用A20FMDV-Cys序列的变体，其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代。此外，多肽可具有序列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC。

[0417] 抗体

[0418] 本文的术语“抗体”以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展现出所需生物活性(Miller等(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠类的、人的、人源化的、嵌合的或衍生自其他物种。抗体是由免疫系统生成的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质。(Janeway,C、Travers,P,Walport,M,Shlomchik(2001)Immuno Biology，第5版，Garland Publishing，New York)。靶抗原通常具有多个结合位点，也称作表位，其由多种抗体上的CDR识别。特异性结合不同表位的每一抗体具有不同结构。因此，一种抗原可具有不止一种的对应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性地结合所感兴趣的靶标抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这些靶标包括但不限于癌细胞或产生与自体免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亚类。免疫球蛋白可以衍生自任何物种，包括人、鼠类或兔源。

[0419] “抗体片段”包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和scFv片段；双抗体；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段、抗独特型(抗-Id)抗体、CDR(互补决定区)以及免疫特异性地结合癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的任何上述的表位结合片段、单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异抗体。

[0420] 如本文所用的术语“单克隆抗体”是指自大致上均质抗体的群体获得的抗体，即除可以少量存在的可能天然存在的突变之外，构成所述群体的个别抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，从而针对单一抗原位点。此外，与包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子。除特异性外，单克隆抗体的优势还在于，其合成不会受到其他抗体的污染。修饰语“单克隆”指示抗体是从实质上均质的抗体群体获得的特性，且不应解释为需要通过任何特定方法来产生所述抗体。例如，待根据本发明使用的单克隆抗体可通过最初由Kohler等(1975)Nature 256:495描述的杂交瘤方法制备，或可通过重组DNA方法(参见US 4816567)制备。单克隆抗体还可以使用例如Clackson等(1991)Nature,352:624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中所
描述的技术分离自噬菌体抗体文库，或分离自携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠
(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)。

[0421] 本文中的单克隆抗体明确包括“嵌合”抗体，其中一部分重链和/或轻链与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源，而所述链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源；以及所述抗体的片段，只要其展现所需生物活性即可(US 4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括包含衍生自非人灵长类动物(例如旧世界猴(Old World Monkey)或猿(Ape))的可变域抗原结合序列和人恒定区序列的“灵长类化”抗体。

[0422] 本文中的“完整抗体”是包含VL域和VH域，以及轻链恒定域(CL)和重链恒定域CH1、CH2及CH3的抗体。恒定域可为天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列变体。完整抗体可具有一种或多种“效应子功能”，其指可归因于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及细胞表面受体(诸如B细胞受体和BCR)的下调。

[0423] 取决于其重链的恒定域的氨基酸序列，完整抗体可分成不同的“类别”。存在五种主要类别的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且这些类别中的几种可进一步划分成“亚类”(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA以及IgA2。对应于不同抗体类别的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ以及μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。

[0424] 人源化

[0425] 用于降低非人抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括称为“人源化”的那些。

[0426] “人源化抗体”是指包含人抗体的修饰可变区的至少一部分的多肽，其中可变区的一部分，优选地显著小于完整的人可变域的一部分被来自非人物种的对应的序列取代，并且其中修饰可变区连接至另一种蛋白质的至少另一部分，优选地人抗体的恒定区。措辞“人源化抗体”包括人抗体，其中一个或多个互补决定区("CDR")氨基酸残基和/或一个或多个框架区("FW"或"FR")氨基酸残基被来自啮齿动物或其他非人抗体中的类似位点的氨基酸残基取代。措辞“人源化抗体”还包括免疫球蛋白的氨基酸序列变体或其片段，所述免疫球蛋白的氨基酸序列变体或其片段包含基本具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的FR和基本具
有非人源免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。

[0427] “人源化”形式的非人(例如鼠类)抗体是含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。或者，以另一种方式看，人源化抗体是还包含来自非人(例如鼠类)抗体以代替人序列的选定序列的人抗体。人源化抗体可包括不显著改变其结合和/或生物学活性的保守氨基酸取代或来自相同或不同物种的非天然残基。此类抗体是包含衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。

[0428] 存在多种人源化技术，包括‘CDR移植’、‘定向选择’、‘去免疫化’、‘重铺(resurfacing)’(还被称为‘饰面(veneering)’)、‘复合抗体’、‘人字符串内容优化(Human String Content Optimisation)’以及框架混杂。

[0429] CDR移植

[0430] 在此技术中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体抗体的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)(诸如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊、或兔)的CDR的残基所替换，同时具有所需特性(实际上，非人CDR被‘移植’到人框架上)。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被对应的非人残基替换(当例如特定FR残基对抗原结合具有显着影响时，这可能会发生)。

[0431] 此外，人源化抗体可包含这样的残基，其既不存在于受体抗体也不存在于输入的CDR或框架序列中。进行这些修饰以进一步完善和最大化抗体性能。因此，一般来讲，人源化抗体将包含至少一个，并且在一个方面中两个可变域的全部，其中全部或全部的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些高变环且全部或基本全部的FR区为人免疫球蛋白序列的那些FR区。所述人源化抗体任选还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分或者人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。

[0432] 定向选择

[0433] 这种方法包括结合对于特定表位具有特异性的给定非人抗体的VH或VL域和人VH或VL文库，并且相对于感兴趣的抗原来选择特异性人V域。然后这种选择的人VH结合于VL文库以产生完全人VHxVL组合。所述方法描述于Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903。

[0434] 复合抗体

[0435] 在此方法中，在最终抗体分子内结合来自人抗体的氨基酸序列的两个或更多个节段。通过组合性地结合多个人VH和VL序列节段来构建它们，所述构建在最终复合抗体V区中限制或避免人T细胞表位。在需要的情况下，通过用避免T细胞表位的替代节段交换有助于或编码T细胞表位的V区节段来限制或避免T细胞表位。此方法描述于US 2008/0206239 A1中。

[0436] 去免疫化

[0437] 此方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的V区去除人(或其他第二物种)T细胞表位。通过，例如，与MHC结合基序的数据库(诸如“基序”数据库，位于www.wehi.edu.au)比较，来分析治疗性抗体V-区序列中MHC类II-结合基序的存在。另选地，可使用计算线程方法诸如由Altuvia等(J.Mol.Biol.249 244-250(1995))所设计的那些方法，来鉴定MHC类II-结合基序；在这些方法中，测试来自V区序列的连续重叠肽的与MHC II类蛋白的结合能。然后此数据可以结合于关于其他序列特征的信息，所述其他序列特征涉及成功呈现的肽，诸如两亲性、Rothbard基序和用于组织蛋白酶B和其他加工酶的切割位点。

[0438] 一旦已鉴定潜在的第二物种(例如人)T-细胞表位，则通过改变一个或多个氨基酸消除它们。修饰氨基酸通常是在T-细胞表位本身内，但就蛋白质的一级或二级结构而言，也可以是相邻于表位(并且因此，在一级结构中，可能并不是相邻的)。最通常地，改变是通过取代的方式，但在一些情况下，氨基酸添加或缺失将是更合适的。

[0439] 可以通过重组DNA技术来完成所有改变，使得使用良好建立的方法诸如定位诱变通过重组宿主的表达来制备最终分子。然而，也可以使用蛋白质化学或分子改变的任何其他方式。

[0440] 重铺

[0441] 此方法涉及：

[0442] (a)通过构建非人抗体可变区的三维模型确定非人(例如啮齿动物)抗体(或其片段)的可变区的构象结构；

[0443] (b)使用来自足够数量的非人和人抗体可变区重链和轻链的X射线晶体结构的相对可达性分布产生序列对比，以给予一组重链和轻链框架位置，其中在98％的足够数量的非人抗体重链和轻链中序列对比位置是相同的；

[0444] (c)使用在步骤(b)中产生的框架位置的组，将非人抗体定义为人源化的、一组重链和轻链的表面暴露的氨基酸残基；

[0445] (d)从人抗体氨基酸序列鉴定一组重链和轻链的表面暴露的氨基酸残基，其最密切相同于在步骤(c)中定义的表面暴露的氨基酸残基的组，其中来自人抗体的重链和轻链是或不是天然成对的；

[0446] (e)在待人源化的非人抗体的氨基酸序列中，用在步骤(d)中鉴定的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组替换在步骤(c)中定义的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组；

[0447] (f)构建产生自在步骤(e)中指定的取代的非人抗体的可变区的三维模型；

[0448] (g)通过比较在步骤(a)和(f)中构建的三维模型，并依据在步骤(c)或(d)中鉴定的组，鉴定在待人源化的非人抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内的任何氨基酸残基；以及

[0449] (h)将在步骤(g)中鉴定的任何残基从人改变到原始非人氨基酸残基，以从而定义表面暴露的氨基酸残基的非人抗体人源化组；前提条件是，无需首先进行步骤(a)，但必须在步骤(g)以前进行。

[0450] 超人源化

[0451] 所述方法比较非人序列与功能性人种系基因库。选择了编码相同或密切相关于非人序列的规范结构(canonical structures)的那些人基因。在CDR内具有最高同源性的那些选择的人基因被选作FR供体。最后，将非人CDR移植到这些人FR上。此方法描述于专利WO 2005/079479 A2中。

[0452] 人字符串内容优化

[0453] 这种方法比较了非人(例如小鼠)序列与人种系基因库并且差异被评定为人字符串内容(HSC)，所述人字符串内容以潜在的MHC/T-细胞表位的水平量化序列。然后通过最大化它的HSC而不是使用全局同一性措施来人源化靶序列以产生多种不同的人源化变体(描
述于Molecular Immunology,44,(2007)1986–1998中)。

[0454] 框架混杂

[0455] 将非人抗体的CDR框内融合于涵盖所有已知的重链和轻链人种系基因框架的cDNA池。然后通过例如淘选噬菌体展示抗体库来选择人源化抗体。这描述于Methods 36,43-60(2005)中。

[0456] 细胞结合剂的实例包括描述用于WO 2007/085930中的那些药剂，所述专利并入本文。

[0457] 以下列出用于本发明的实施方案中的肿瘤相关抗原和同源抗体。

[0458] 肿瘤相关抗原和同源抗体

[0459] (1)BMPR1B(骨形成蛋白受体型IB)

[0460] 核苷酸

[0461] 基因库登录号NM_001203

[0462] 基因库版本号NM_001203.2 GI:169790809

[0463] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:06PM

[0464] 多肽

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[0466] 基因库版本号NP_001194.1 GI:4502431

[0467] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:06PM

[0468] 交叉引用

[0469] ten Dijke,P.等Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14 10(11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/
134790-A1(第38-39页)；WO2002/102235(权利要求13；第296页)；WO2003/055443(第91-92页)；WO2002/99122(实施例2；第528-530页)；WO2003/029421(权利要求6)；WO2003/024392(权利要求2；图112)；WO2002/98358(权利要求1；第183页)；WO2002/54940(第100-101页)；
WO2002/59377(第349-350页)；WO2002/30268(权利要求27；第376页)；WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194骨形成蛋白受体型IB/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994[0470] (2)E16(LAT1,SLC7A5)

[0471] 核苷酸

[0472] 基因库登录号NM_003486

[0473] 基因库版本号NM_003486.5GI:71979931

[0474] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:06PM

[0475] 多肽

[0476] 基因库登录号NP_003477

[0477] 基因库版本号NP_003477.4 GI:71979932

[0478] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:06PM

[0479] 交叉引用

[0480] Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,et20al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)；WO2004/
048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/
016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/99074(权利要求19；第127-129页)；
WO2002/86443(权利要求27；第222、393页)；WO2003/003906(权利要求10；第293页)；
WO2002/64798(权利要求

[0481] 33；第93-95页)；WO2000/14228(权利要求5；第133-136页)；US2003/224454(图3)；25WO2003/025138(权利要求12；第150页)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运体，y+系统)，成员5/pid＝NP_003477.3-智人；MIM:600182；；NM_015923。

[0482] (3)STEAP1(前列腺的六跨膜上皮抗原)

[0483] 核苷酸

[0484] 基因库登录号NM_012449

[0485] 基因库版本号NM_012449.2 GI:22027487

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[0487] 多肽

[0488] 基因库登录号NP_036581

[0489] 基因库版本号NP_036581.1 GI:9558759

[0490] 基因库记录更新日期：2012年9月9日，02:57PM

[0491] 交叉引用

[0492] Cancer  Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要求6)；WO2004/
027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/157089(实施例5)；US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)；
WO2002/89747(实施例5；第618-619页)；WO2003/022995(实施例9；图13A,实施例53；第173页，实施例2；图2A)；前列腺的六跨膜上皮抗原；MIM:604415。

[0493] (4)0772P(CA125,MUC16)

[0494] 核苷酸

[0495] 基因库登录号AF361486

[0496] 基因库版本号AF361486.3 GI:34501466

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[0498] 多肽

[0499] 基因库登录号AAK74120

[0500] 基因库版本号AAK74120.3 GI:34501467

[0501] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，07:56AM

[0502] 交叉引用

[0503] J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001))；WO2004/045553(权利要求14)；WO2002/92836(权利要求6；图12)；WO2002/83866(权利要求15；第116-121页)；US2003/
124140(实施例16)；GI:34501467；

[0504] (5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核细胞增效因子(megakaryocyte potentiating factor)、间皮素)

[0505] 核苷酸

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[0507] 基因库版本号NM_005823.5GI:293651528

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[0509] 多肽

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[0512] 基因库记录更新日期：2012年9月2日，01:47PM

[0513] 交叉引用

[0514] Yamaguchi ,N .等Biol .Chem .269(2) ,805-808(1994) ,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 
10(1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(权利要求14)；(WO2002/102235(权利要求13；第287-288页)；WO2002/101075(权利要求4；第308-
309页)；WO2002/71928(第320-321页)；WO94/10312(第52-57页)；IM:601051。

[0515] (6)Napi3b(NAPI-3B,NPTIIb,SLC34A2，溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2，II型钠依赖性磷酸转运体3b)

[0516] 核苷酸

[0517] 基因库登录号NM_006424

[0518] 基因库版本号NM_006424.2 GI:110611905

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[0520] 多肽

[0521] 基因库登录号NP_006415

[0522] 基因库版本号NP_006415.2 GI:110611906

[0523] 基因库记录更新日期：2012年7月22日，03:39PM

[0524] 交叉引用

[0525] J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284(1999),Feild,J.A.等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)；WO2004/022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)；WO2002/102235(权利要求13；第20 326页)；EP0875569(权利要求1；第17-19页)；WO2001/57188(权利要求20；第329页)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2001/75177(权利要求24；第139-140页)；MIM:604217。

[0526] (7)Sema 5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG，脑信号蛋白(Semaphorin)5b Hlog，25sema域，七凝血栓蛋白重复(1型和1型样的)，跨膜域(TM)和短胞质域，(脑信号蛋白)5B)

[0527] 核苷酸

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[0529] 基因库版本号AB040878.1 GI:7959148

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[0531] 多肽

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[0533] 基因库版本号BAA95969.1 GI:7959149

[0534] 基因库记录更新日期：2006年8月2日，05:40PM

[0535] 交叉引用

[0536] Nagase T.等(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；第50页)；WO2001/88133(权利要求
1；第41-43、48-58页)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录号：30Q9P283；Genew；HGNC:10737

[0537] (8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12基因)

[0538] 核苷酸

[0539] 基因库登录号AY358628

[0540] 基因库版本号AY358628.1 GI:37182377

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[0542] 多肽

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[0546] 交叉引用

[0547] Ross等(2002)Cancer Res.62:2546-2553；US2003/129192(权利要求2)；US2004/044180(权利要求12)；US2004/044179 35(权利要求11)；US2003/096961(权利要求11)；
US2003/232056(实施例5)；WO2003/105758(权利要求12)；US2003/206918(实施例5)；
EP1347046(权利要求1)；WO2003/025148(权利要求20)；GI:37182378。

[0548] (9)ETBR(内皮素B型受体)

[0549] 核苷酸

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[0551] 基因库版本号AY275463.1 GI:30526094

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[0553] 多肽

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[0555] 基因库版本号AAP32295.1 GI:30526095

[0556] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，02:26AM

[0557] 交叉引用

[0558] Nakamuta M.等Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991；Ogawa Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991；Arai H.等Jpn.Circ.J.56,1303-1307,
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1992；Tsutsumi  M.等Gene  228,43-49,1999；Strausberg  R.L .等
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Attie T.等,Hum.Mol.Genet.4,2407-2409,1995；Auricchio A.等Hum.Mol.Genet.5:351-
354,1996；Amiel J.等Hum.Mol.Genet.5,355-357,1996；Hofstra R.M.W.等Nat.Genet.12,
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1)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/040000(权利要求151)；WO2003/087768(权利要求
1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/61087(图1)；
WO2003/016494(图6)；WO2003/025138(权利要求12；第144页)；WO2001/98351(权利要求1；
第124-125页)；EP0522868(权利要求8；图2)；WO2001/77172(权利要求1；第297-299页)；
US2003/109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；第31-34栏)；WO2004/001004.[0559] (10)MSG783(RNF124，假定蛋白FLJ20315)

[0560] 核苷酸

[0561] 基因库登录号NM_017763

[0562] 基因库版本号NM_017763.4 GI:167830482

[0563] 基因库记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM

[0564] 多肽

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[0567] 基因库记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM

[0568] 交叉引用

[0569] WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；第61页)；WO2003/018621(权利要求1)；WO2003/024392(权利要求2；图93)；WO2001/66689(实施例6)；LocusID:54894.

[0570] (11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2，STMP，前列腺癌相关基因1，前列腺癌相关蛋白1，前列腺的六跨膜上皮抗原2，六跨膜前列腺蛋白)

[0571] 核苷酸

[0572] 基因库登录号AF455138

[0573] 基因库版本号AF455138.1 GI:22655487

[0574] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:54AM

[0575] 多肽

[0576] 基因库登录号AAN04080

[0577] 基因库版本号AAN04080.1 GI:22655488

[0578] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:54AM

[0579] 交叉引用

[0580] Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO2001/72962(权利要求1；图4B)；WO2003/104270(权利要求11)；WO2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求
22)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)；WO2002/26822(权利要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)；GI:22655488.

[0581] (12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子5通道，亚家族M，成员4)

[0582] 核苷酸

[0583] 基因库登录号NM_017636

[0584] 基因库版本号NM_017636.3 GI:304766649

[0585] 基因库记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM

[0586] 多肽

[0587] 基因库登录号NP_060106

[0588] 基因库版本号NP_060106.2 GI:21314671

[0589] 基因库记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM

[0590] 交叉引用

[0591] Xu,X.Z.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell 109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))；US2003/143557(权利要求4)；WO2000/40614(权利要求14；第100-103页)；WO2002/10382(权利要求1；图9A)；
WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US2003/219806(权利要求4)；WO2001/62794(权利要求10 14；图1A-D)；MIM:606936。

[0592] (13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎癌衍生的生长因子)

[0593] 核苷酸

[0594] 基因库登录号NM_003212

[0595] 基因库版本号NM_003212.3 GI:292494881

[0596] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM

[0597] 多肽

[0598] 基因库登录号NP_003203

[0599] 基因库版本号NP_003203.1 GI:4507425

[0600] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM

[0601] 交叉引用

[0602] Ciccodicola,A.等EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2；第52-53页)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；
WO2002/16413(权利要求1；第94-95、105页)；WO2002/22808(权利要求2；图1)；US5854399(实施例2；第17-18栏)；US5792616(图2)；MIM:187395。

[0603] (14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/艾伯斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus)受体)或Hs.73792)

[0604] 核苷酸

[0605] 基因库登录号M26004

[0606] 基因库版本号M26004.1 GI:181939

[0607] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[0608] 多肽

[0609] 基因库登录号AAA35786

[0610] 基因库版本号AAA35786.1 GI:181940

[0611] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[0612] 交叉引用

[0613] Fujisaku等(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.等J.Exp.Med.167,1047-1066,1988；Moore M.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194-9198,
1987；Barel  M.等Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；Weis  J.J.等
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986；Sinha S.K.等(1993)J.Immunol.150,
5311-5320；WO2004/045520(实施例4)；US2004/005538(实施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520(实施例4)；WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录号：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1.

[0614] (15)CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫球蛋白相关β),B29)

[0615] 核苷酸

[0616] 基因库登录号NM_000626

[0617] 基因库版本号NM_000626.2 GI:90193589

[0618] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM

[0619] 多肽

[0620] 基因库登录号NP_000617

[0621] 基因库版本号NP_000617.1 GI:11038674

[0622] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM

[0623] 交叉引用

[0624] Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100(9):3068-3076,Muller等(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)；WO2004/016225(权利要求
2，图140)；WO2003/087768,US2004/101874(权利要求1,第102页)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求35 5，第15页)；US5644033；
WO2003/048202(权利要求1，第306和309页)；WO 99/58658,US6534482(权利要求13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，第1145-1146页)；MIM:147245

[0625] (16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(含SH2域的磷酸酶锚定蛋白5 1a)，SPAP1B，SPAP1C)

[0626] 核苷酸

[0627] 基因库登录号NM_030764

[0628] 基因库版本号NM_030764.3 GI:227430280

[0629] 基因库记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM

[0630] 多肽

[0631] 基因库登录号NP_110391

[0632] 基因库版本号NP_110391.2 GI:19923629

[0633] 基因库记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM

[0634] 交叉引用

[0635] AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54(2):87-95(2002),Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-
9777(2001),Xu,M.J.等(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/
016225(权利要求2)；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003/
097803(权利要求12)；WO2003/089624(权利要求25)；:MIM:606509。

[0636] (17)HER2(ErbB2)

[0637] 核苷酸

[0638] 基因库登录号M11730

[0639] 基因库版本号M11730.1 GI:183986

[0640] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[0641] 多肽

[0642] 基因库登录号AAA75493

[0643] 基因库版本号AAA75493.1 GI:306840

[0644] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[0645] 交叉引用

[0646] Coussens L.等Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.等Nature 319,230-234,1986；Semba K.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497-6501,1985；Swiercz J.M.等J.Cell Biol.165,869-15 880,2004；Kuhns J.J.等J.Biol.Chem.274,36422-
36427,1999；Cho H.-S.等Nature 421,756-760,2003；Ehsani A.等(1993)Genomics 15,
426-429；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622；WO2003/
081210；WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)；US2003/118592；
WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利要求29；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；WO2002/22636(实施例13；第95-107页)；WO2002/12341(权利要求68；图7)；
WO2002/13847(第71-74页)；WO2002/14503(第114-117页)；WO2001/53463(权利要求2；第
41-46页)；WO2001/41787(第15页)；WO2000/44899(权利要求52；图7)；WO2000/20579(权利要求3；图2)；US5869445(权利要求3；第31-38栏)；WO96/30514(权利要求2；第56-61页)；
EP1439393(权利要求7)；WO2004/043361(权利要求7)；WO2004/022709；WO2001/0024425(实施例3；图4)；登录号：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1[0647] 抗体

[0648] Abbott：US20110177095

[0649] 例如，一种抗体，其包含与具有氨基酸序列SEQ ID NO:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)和SEQ ID NO:8(CDR-L3)的CDR具有总体至少80％序列同一性的CDR，其中如相比于具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗体，抗-HER2抗体或抗-HER2结合片段具有降低的免疫原性。

[0650] Biogen：US20100119511

[0651] 例如，ATCC登录号：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA-10358

[0652] 例如，纯化的抗体分子，其结合至HER2，所述HER2包含来自抗体的所有六个CDR，所述抗体选自由BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17)；BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21)；BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39、41)以及BIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)组成的组，或相同于所述CDR或与所述CDR具有不超过两个的改变的CDR。

[0653] 赫赛汀(Genentech)-US6,054,297；ATCC登录号CRL-10463(Genentech)

[0654] 帕妥珠单抗(Genentech)

[0655] US20110117097

[0656] 例如，参见SEQ ID No.15和16、SEQ ID No.17和18、SEQ ID No.23和24以及ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。

[0657] US20090285837

[0658] US20090202546

[0659] 例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。

[0660] US20060088523

[0661] -例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216

[0662] -例如，抗体，其包含分别在SEQ ID No.3和4中的可变轻氨基酸序列和可变重氨基酸序列。

[0663] -例如，抗体，其包含选自SEQ ID No.15和23的轻链氨基酸序列和选自SEQ ID No.16和24的重链氨基酸序列

[0664] US20060018899

[0665] -例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。

[0666] -例如，抗体，其包含SEQ ID No.23中的氨基酸序列或其脱酰胺和/或氧化变体。

[0667] US2011/0159014

[0668] -例如，抗体，其具有包含SEQ ID NO:1”的高变区的轻链可变域。

[0669] -例如，抗体，其具有包含SEQ ID NO:2的高变区的重链可变域。

[0670] US20090187007

[0671] Glycotope：TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline

[0672] 例如，参见International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent：HMTI-Fc Ab-Gao J.等BMB Rep.2009年10月31日；42(10):636-41.

[0673] Symphogen：US20110217305

[0674] Union Stem Cell&Gene Engineering，中国-Liu HQ.等Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010年5月；26(5):456-8.

[0675] (18)NCA(CEACAM6)

[0676] 核苷酸

[0677] 基因库登录号M18728

[0678] 基因库版本号M18728.1 GI:189084

[0679] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[0680] 多肽

[0681] 基因库登录号AAA59907

[0682] 基因库版本号AAA59907.1 GI:189085

[0683] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[0684] 交叉引用

[0685] Barnett  T.等Genomics  3,59-66 ,1988；Tawaragi  Y .等Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988；Strausberg  R.L.等
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903,2002；WO2004/063709；EP1439393(权利要求
7)；WO2004/044178(实施例4)；WO2004/031238；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/
78524(实施例2)；WO2002/86443(权利要求27；第427页)；WO2002/60317(权利要求2)；登录号：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。EMBL；M18728。

[0686] (19)MDP(DPEP1)

[0687] 核苷酸

[0688] 基因库登录号BC017023

[0689] 基因库版本号BC017023.1 GI:16877538

[0690] 基因库记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM

[0691] 多肽

[0692] 基因库登录号AAH17023

[0693] 基因库版本号AAH17023.1 GI:16877539

[0694] 基因库记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM

[0695] 交叉引用

[0696] Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO99/46284(图9)；MIM:179780。

[0697] (20)IL20R-α(IL20Ra,ZCYTOR7)

[0698] 核苷酸

[0699] 基因库登录号AF184971

[0700] 基因库版本号AF184971.1 GI:6013324

[0701] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM

[0702] 多肽

[0703] 基因库登录号AAF01320

[0704] 基因库版本号AAF01320.1 GI:6013325

[0705] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM

[0706] 交叉引用

[0707] Clark H.F.等Genome Res.13,2265-2270,2003；Mungall A.J.等Nature 425,805-811,2003；Blumberg H.等Cell 104,9-19,2001；Dumoutier L.等J.Immunol.167,
3545-3549,2001；Parrish-Novak J.等J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；Pletnev S.等(2003)Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.等(2004)J.Immunol.172,2006-2010；
EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)；WO2003/029262(第74-75页)；WO2003/
002717(权利要求2；第63页)；WO2002/22153(第45-47页)；US2002/042366(第20-21页)；
WO2001/46261(第57-59页)；WO2001/46232(第63-65页)；WO98/37193(权利要求1；第55-59页)；登录号：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。

[0708] (21)短小蛋白聚糖(Brevican)(BCAN,BEHAB)

[0709] 核苷酸

[0710] 基因库登录号AF229053

[0711] 基因库版本号AF229053.1 GI:10798902

[0712] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM

[0713] 多肽

[0714] 基因库登录号AAG23135

[0715] 基因库版本号AAG23135.1 GI:10798903

[0716] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM

[0717] 交叉引用

[0718] Gary S.C.等Gene 256,139-147,2000；Clark H.F.等Genome Res.13,2265-2270,2003；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；US2003/
186372(权利要求11)；US2003/186373(权利要求11)；US2003/119131(权利要求1；图52)；
US2003/119122(权利要求1；图52)；US2003/119126(权利要求1)；US2003/119121(权利要求
1；图52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)；US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)

[0719] (22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)

[0720] 核苷酸

[0721] 基因库登录号NM_004442

[0722] 基因库版本号NM_004442.6 GI:111118979

[0723] 基因库记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM

[0724] 多肽

[0725] 基因库登录号NP_004433

[0726] 基因库版本号NP_004433.2 GI:21396504

[0727] 基因库记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM

[0728] 交叉引用

[0729] Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10(5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177-244
(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利要求1；第42页)；MIM:600997。

[0730] (23)ASLG659(B7h)

[0731] 核苷酸

[0732] 基因库登录号AX092328

[0733] 基因库版本号AX092328.1 GI:13444478

[0734] 基因库记录更新日期：2011年1月26日，07:37AM

[0735] 交叉引用

[0736] US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)；WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140(实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/
102235(权利要求13；第299页)；US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187(权利要求6；图
10)；WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求13；图1A-1B)；US2002/
034749(权利要求54；第45-46页)；WO2002/06317(实施例2；第320-321页，权利要求34；第
321-322页)；WO2002/71928(第468-469页)；WO2002/02587(实施例1；图1)；WO2001/40269(实施例3；第190-192页)；WO2000/36107(实施例2；第205-207页)；WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)；WO2002/71928(第233-234、452-453页)；WO 01/16318。

[0737] (24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体)

[0738] 核苷酸

[0739] 基因库登录号AJ297436

[0740] 基因库版本号AJ297436.1 GI:9367211

[0741] 基因库记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM

[0742] 多肽

[0743] 基因库登录号CAB97347

[0744] 基因库版本号CAB97347.1 GI:9367212

[0745] 基因库记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM

[0746] 交叉引用

[0747] Reiter R.E.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；Gu Z.等Oncogene 19,1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788；
WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553(权利要求17)；WO2003/008537(权利要求1)；WO2002/81646(权利要求1；第164页)；WO2003/003906(权利要求10；第288页)；
WO2001/40309(实施例1；图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)；WO2000/32752(权利要求
18；图1)；WO98/51805(权利要求17；第97页)；WO98/51824(权利要求10；第94页)；WO98/
40403(权利要求2；图1B)；登录号：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1

[0748] (25)GEDA

[0749] 核苷酸

[0750] 基因库登录号AY260763

[0751] 基因库版本号AY260763.1 GI:30102448

[0752] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM

[0753] 多肽

[0754] 基因库登录号AAP14954

[0755] 基因库版本号AAP14954.1 GI:30102449

[0756] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM

[0757] 交叉引用

[0758] AP14954脂瘤HMGIC融合伴侣样蛋白/pid＝AAP14954.1-智人(人)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842(权利要求1)；WO2003/023013(实施例3，权利要求20)；US2003/194704(权利要求45)；GI:30102449；

[0759] (26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BLyS受体3，BR3)

[0760] 核苷酸

[0761] 基因库登录号AF116456

[0762] 基因库版本号AF116456.1 GI:4585274

[0763] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM

[0764] 多肽

[0765] 基因库登录号AAD25356

[0766] 基因库版本号AAD25356.1 GI:4585275

[0767] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM

[0768] 交叉引用

[0769] BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人：Thompson,J.S.等Science 293(5537),2108-2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(实施例；第32-33页)；
WO2003/014294(权利要求35；图6B)；WO2003/035846(权利要求70；第615-616页)；WO2002/
94852(第136-137栏)；WO2002/38766 25(权利要求3；第133页)；WO2002/24909(实施例3；图
3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600

[0770] (27)CD22(B-细胞受体CD22-B同种型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814)[0771] 核苷酸

[0772] 基因库登录号AK026467

[0773] 基因库版本号AK026467.1 GI:10439337

[0774] 基因库记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM

[0775] 多肽

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[0777] 基因库版本号BAB15489.1 GI:10439338

[0778] 基因库记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM

[0779] 交叉引用

[0780] Wilson等(1991)J.Exp.Med.173:137-146；30WO2003/072036(权利要求1；图1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1.

[0781] (27a)CD22(CD22分子)

[0782] 核苷酸

[0783] 基因库登录号X52785

[0784] 基因库版本号X52785.1 GI:29778

[0785] 基因库记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM

[0786] 多肽

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[0788] 基因库版本号CAA36988.1 GI:29779

[0789] 基因库记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM

[0790] 交叉引用

[0791] Stamenkovic I.等,Nature 345(6270),74-77(1990)？？

[0792] 其他信息

[0793] 官方符号：CD22

[0794] 其他别名：SIGLEC-2,SIGLEC2

[0795] 其他名称：B-细胞受体CD22；B-淋巴细胞细胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗原；T-细胞表面抗原Leu-14；唾液酸结合Ig样凝集素2；唾液酸-结合Ig样凝集素2

[0796] 抗体

[0797] G5/44(伊珠单抗(Inotuzumab))：DiJoseph  JF.,等Cancer  Immunol Immunother.2005年1月；54(1):11-24。

[0798] 依帕珠单抗-Goldenberg DM.等Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341-53,2006。

[0799] (28)CD79a(CD79A，CD79α)，免疫球蛋白-相关的α、B细胞特异性蛋白，其共价相互作用于Igβ(CD79B)并与Ig M 35个分子在表面上形成复合物，转导涉及B细胞分化的信号),pI:4.84,MW:25028TM:2[P]基因染色体：19q13.2)。

[0800] 核苷酸

[0801] 基因库登录号NM_001783

[0802] 基因库版本号NM_001783.3 GI:90193587

[0803] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:48PM

[0804] 多肽

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[0807] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:48PM

[0808] 交叉引用

[0809] WO2003/088808,US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)；US2002/150573(权利要求4，第13-14页)；WO99/58658(权利要求13，图16)；WO92/07574(图1)；US5644033；
Ha等(1992)J.Immunol.148(5):1526-1531；Müller等(1992)Eur.J.Immunol..22:1621-
1625；Hashimoto等(1994)Immunogenetics 40(4):287-295；Preud’homme等(1992)
Clin.Exp.5Immunol.90(1):141-146；Yu等(1992)J.Immunol.148(2)633-637；Sakaguchi等(1988)EMBO J.7(11):3457-3464

[0810] (29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，G蛋白偶联受体，其被CXCL13趋化因子活化，在淋巴细胞迁移和体液性防御中起作用，在HIV-2感染中以及也许在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起10作用)；372aa,pI:8.54MW:41959TM:7[P]基因染色体：11q23.3,

[0811] 核苷酸

[0812] 基因库登录号NM_001716

[0813] 基因库版本号NM_001716.4 GI:342307092

[0814] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:49PM

[0815] 多肽

[0816] 基因库登录号NP_001707

[0817] 基因库版本号NP_001707.1 GI:4502415

[0818] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:49PM

[0819] 交叉引用

[0820] WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(实施例2)；US6555339(实施例2)；WO2002/61087(图1)；WO2001/57188(权利要求20，第269页)；WO2001/72830(第12-13页)；WO2000/22129(实施例1，第152-153页，15实施例2，第254-256页)；WO99/28468(权利要求1，第38页)；US5440021(实施例2，第49-52栏)；WO94/28931(第56-58页)；WO92/17497(权利要求7，图5)；Dobner等(1992)Eur.J.Immunol.22:2795-2799；Barella等(1995)
Biochem.J.309:773-779

[0821] (30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原)，其结合肽并20将它们呈递到CD4+T淋巴细胞)；273aa,pI:6.56,MW:30820.TM:1[P]基因染色体：6p21.3)

[0822] 核苷酸

[0823] 基因库登录号NM_002120

[0824] 基因库版本号NM_002120.3 GI:118402587

[0825] 基因库记录更新日期：2012年9月8日，04:46PM

[0826] 多肽

[0827] 基因库登录号NP_002111

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[0829] 基因库记录更新日期：2012年9月8日，04:46PM

[0830] 交叉引用

[0831] Tonnelle等(1985)EMBO J.4(11):2839-2847；Jonsson等(1989)Immunogenetics 29(6):411-413；Beck等(1992)J.Mol.Biol.228:433-441；Strausberg等(2002)
Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903；Servenius等(1987)J.Biol.Chem.262:8759-
8766；Beck等(1996)J.Mol.Biol.25 255:1-13；Naruse等(2002)Tissue Antigens 59:512-
519；WO99/58658(权利要求13，图15)；US6153408(Col35-38)；US5976551(第168-170栏)；
US6011146(第145-146栏)；Kasahara等(1989)Immunogenetics 30(1):66-68；Larhammar等(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119

[0832] (31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控离子通道5，由细胞外ATP门控的离子通道，可能涉及突触传递和神经发生，其缺陷可能有助于特发性逼尿肌不稳定的病理生理状况)；422aa),pI:7.63,MW:47206TM:1[P]基因染色体：17p13.3)。

[0833] 核苷酸

[0834] 基因库登录号NM_002561

[0835] 基因库版本号NM_002561.3 GI:325197202

[0836] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:41AM

[0837] 多肽

[0838] 基因库登录号NP_002552

[0839] 基因库版本号NP_002552.2 GI:28416933

[0840] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:41AM

[0841] 交叉引用

[0842] Le等(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199；WO2004/047749；WO2003/072035(权利要求10)；Touchman等(2000)Genome Res.10:165-173；WO2002/22660(权利要求20)；WO2003/093444(权利要求1)；WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/029277(第82页)

[0843] (32)CD72(B-细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359aa,pI:8.66,MW:40225,TM:15[P]基因染色体：9p13.3)。

[0844] 核苷酸

[0845] 基因库登录号NM_001782

[0846] 基因库版本号NM_001782.2 GI:194018444

[0847] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:43PM

[0848] 多肽

[0849] 基因库登录号NP_001773

[0850] 基因库版本号NP_001773.1 GI:4502683

[0851] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，01:43PM

[0852] 交叉引用

[0853] WO2004042346(权利要求65)；WO2003/026493(第51-52、57-58页)；WO2000/75655(第105-106页)；Von Hoegen等(1990)J.Immunol.144(12):4870-4877；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903。

[0854] (33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和细胞凋亡，功能的丧失与患有系统性红斑狼疮的患者的疾病活性增加相关)；661aa,pI:6.20,MW:74147TM:1[P]基因染色体：5q12)。

[0855] 核苷酸

[0856] 基因库登录号NM_005582

[0857] 基因库版本号NM_005582.2 GI:167555126

[0858] 基因库记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

[0859] 多肽

[0860] 基因库登录号NP_005573

[0861] 基因库版本号NP_005573.2 GI:167555127

[0862] 基因库记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

[0863] 交叉引用

[0864] US2002/193567；WO97/07198(权利要求11，第39-42页)；Miura等(1996)15Genomics 38(3):299-304；Miura等(1998)Blood 92:2815-2822；WO2003/083047；WO97/
44452(权利要求8，第57-61页)；WO2000/12130(第24-26页)。

[0865] (34)FcRH1(Fc受体样蛋白1，免疫球蛋白Fc域的推定受体，其包含C2型Ig样和ITAM域，在B-淋巴细胞20分化中可以具有作用)；429aa,pI:5.28,MW:46925TM:1[P]基因染色体：1q21-1q22)

[0866] 核苷酸

[0867] 基因库登录号NM_052938

[0868] 基因库版本号NM_052938.4 GI:226958543

[0869] 基因库记录更新日期：2012年9月2日，01:43PM

[0870] 多肽

[0871] 基因库登录号NP_443170

[0872] 基因库版本号NP_443170.1 GI:16418419

[0873] 基因库记录更新日期：2012年9月2日，01:43PM

[0874] 交叉引用

[0875] WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624(权利要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/089624(权利要求7)。

[0876] (35)IRTA2(易位相关的免疫球蛋白超家族受体2，在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能有作用的推定的免疫受体；

[0877] 由易位引起的基因失调发生在一些B细胞恶性疾病中)；977aa,pI:6.88,MW:106468,TM:1[P]基因染色体：1q21)

[0878] 核苷酸

[0879] 基因库登录号AF343662

[0880] 基因库版本号AF343662.1 GI:13591709

[0881] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:16AM

[0882] 多肽

[0883] 基因库登录号AAK31325

[0884] 基因库版本号AAK31325.1 GI:13591710

[0885] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:16AM

[0886] 交叉引用

[0887] AF343663，AF343664，AF343665，AF369794，AF397453，AK090423，AK090475，AL834187，AY358085；小鼠:AK089756，AY158090，AY506558；NP_112571.1；WO2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama等(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。

[0888] (36)TENB2(TMEFF2，tomoregulin，TPEF，HPP1，TR，推定的跨膜35蛋白多糖，涉及生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白(heregulin)家族)；374aa)

[0889] 核苷酸

[0890] 基因库登录号AF179274

[0891] 基因库版本号AF179274.2 GI:12280939

[0892] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:05AM

[0893] 多肽

[0894] 基因库登录号AAD55776

[0895] 基因库版本号AAD55776.2 GI:12280940

[0896] 基因库记录更新日期：2010年3月11日，01:05AM

[0897] 交叉引用

[0898] NCBI登录号：AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq:NP_057276；NCBI Gene:23671；OMIM:605734；SwissProt Q9UIK5；AY358907，CAF85723，CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151；WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(第69-70页)；WO2002/
30268(第329页)；WO2001/90304；US2004/249130；US2004/022727；WO2004/063355；US2004/
197325；US2003/232350；US2004/005563；US2003/124579；Horie等(2000)Genomics 67:
146-152；Uchida等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602；Liang等(2000)
Cancer Res.60:4907-12；Glynne-Jones等(2001)Int J Cancer.10月15日；94(2):178-84.[0899] (37)PSMA–FOLH1(叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原)1)

[0900] 核苷酸

[0901] 基因库登录号M99487

[0902] 基因库版本号M99487.1 GI:190663

[0903] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[0904] 多肽

[0905] 基因库登录号AAA60209

[0906] 基因库版本号AAA60209.1 GI:190664

[0907] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[0908] 交叉引用

[0909] Israeli R.S.等Cancer Res.53(2),227-230(1993)

[0910] 其他信息

[0911] 官方符号：FOLH1

[0912] 其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP[0913] 其他名称：N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶I；NAALADase I；细胞生长抑制基因27蛋白；叶酰多(folylpoly)-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；前列腺特异性膜抗原变体F；蝶酰多(pteroylpoly)-γ-谷氨酸羧肽酶

[0914] 抗体

[0915] US 7,666,425：

[0916] 抗体是通过杂交瘤所产生，其具有以下ATCC参考：ATCC登录号HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127以及ATCC登录号HB-12126。

[0917] Proscan：单克隆抗体，其选自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1以及20F2组成的组(US 7,811,564；Moffett S.等Hybridoma(Larchmt).2007年12月；26(6):363-72)。

[0918] Cytogen：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和9H10-A4(ATCC登录号HB11430)–US 5,763,202

[0919] GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)

[0920] 人基因组科学(Human Genome Science)：HPRAJ70-ATCC登录号97131(US 6,824,993)；由cDNA克隆(HPRAJ70)编码的氨基酸序列，保藏于美国典型培养物保藏中心("
ATCC")，保藏号97131

[0921] Medarex：抗-PSMA抗体，其缺乏岩藻糖残基-US 7,875,278

[0922] 小鼠抗-PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9以及单克隆抗体。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-
1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,159,508中。有关的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,
107,090中。此外，人源化抗-PSMA抗体，包括J591的人源化形式，进一步详细描述于PCT公开WO 02/098897中。

[0923] 在本领域中已描述了其他小鼠抗-人PSMA抗体，诸如mA b107-1A4(Wang,S.等(2001)Int.J.Cancer 92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K.等(2003)Int.J.Urol.10:439-
444)。

[0924] 人抗-PSMA单克隆抗体的实例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3抗体，其分离和结构表征如最初描述于PCT公开WO 01/09192和WO 03/064606以及于
2005年2月18日提交、标题为“Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific 
Membrane Antigen(PSMA)”的美国临时申请序列号60/654,125中。4A3、7F12、8C12、8A11、
16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3的V.sub.H(重链可变)氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:1-9中。
4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3的V.sub.L(轻链可变)氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:10-18中。

[0925] 其他人抗-PSMA抗体包括在PCT公开WO 03/034903和美国申请号2004/0033229中公开的抗体。

[0926] NW Biotherapeutics：杂交瘤细胞系选自由以下组成的组：具有ATCC登录号HB12060的3F5.4G6、具有ATCC登录号HB12309的3D7-1.I.、具有ATCC登录号HB12310的4E10-
1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC 
HB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC 
HB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)以及3G6(ATCC HB12485)–参见US 6,150,508

[0927] PSMA Development公司/Progenics/Cytogen–Seattle Genetics：以ATCC登录号PTA-3258保藏的杂交瘤产生的mAb 3.9或以ATCC登录号PTA-3347保藏的杂交瘤产生的mAb 10.3-US 7,850,971

[0928] PSMA Development公司–PSMA抗体的组合物(US 20080286284，表1)

[0929] 此申请是于2003年3月21日提交的美国专利申请序列号10/395,894的分案(US 7,850,971)

[0930] 弗莱堡大学医院(University Hospital Freiburg)，德国-mAbs3/A12、3/E7和3/F11(Wolf P.等Prostate.2010年4月1日；70(5):562-9)。

[0931] (38)SST(生长抑素受体；注意：存在5种亚型)

[0932] (38.1)SSTR2(生长抑素受体2)

[0933] 核苷酸

[0934] 基因库登录号NM_001050

[0935] 基因库版本号NM_001050.2 GI:44890054

[0936] 基因库记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM

[0937] 多肽

[0938] 基因库登录号NP_001041

[0939] 基因库版本号NP_001041.1 GI:4557859

[0940] 基因库记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM

[0941] 交叉引用

[0942] Yamada Y.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；Susini C.等Ann Oncol.2006年12月；17(12):1733-42

[0943] 其他信息

[0944] 官方符号：SSTR2

[0945] 其他名称:SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型

[0946] (38.2)SSTR5(生长抑素受体5)

[0947] 核苷酸

[0948] 基因库登录号D16827

[0949] 基因库版本号D16827.1 GI:487683

[0950] 基因库记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM

[0951] 多肽

[0952] 基因库登录号BAA04107

[0953] 基因库版本号BAA04107.1 GI:487684

[0954] 基因库记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM

[0955] 交叉引用

[0956] Yamada,Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)

[0957] 其他信息

[0958] 官方符号：SSTR5

[0959] 其他别名：SS-5-R

[0960] 其他名称:生长抑素受体亚型5；生长抑素受体5型

[0961] (38.3)SSTR1

[0962] (38.4)SSTR3

[0963] (38.5)SSTR4

[0964] AvB6–两种亚基(39+40)

[0965] (39)ITGAV(整联蛋白，αV；

[0966] 核苷酸

[0967] 基因库登录号M14648J02826M18365

[0968] 基因库版本号M14648.1 GI:340306

[0969] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

[0970] 多肽

[0971] 基因库登录号AAA36808

[0972] 基因库版本号AAA36808.1 GI:340307

[0973] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

[0974] 交叉引用

[0975] Suzuki S.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)

[0976] 其他信息

[0977] 官方符号：ITGAV

[0978] 其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR

[0979] 其他名称:通过单克隆抗体L230鉴定的抗原；整联蛋白α-V；整联蛋白αVβ3；整联蛋白，αV(玻连蛋白受体、α多肽、抗原CD51)；玻连蛋白受体亚基α

[0980] (40)ITGB6(整联蛋白，β6)

[0981] 核苷酸

[0982] 基因库登录号NM_000888

[0983] 基因库版本号NM_000888.3 GI:9966771

[0984] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM

[0985] 多肽

[0986] 基因库登录号NP_000879

[0987] 基因库版本号NP_000879.2 GI:9625002

[0988] 基因库记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM

[0989] 交叉引用

[0990] Sheppard D.J.等Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)

[0991] 其他信息

[0992] 官方符号：ITGB6

[0993] 其他名称:整联蛋白β-6

[0994] 抗体

[0995] Biogen：US 7,943,742-杂交瘤克隆6.3G9和6.8G6是由ATCC保藏，登录号分别为ATCC PTA-3649和-3645。

[0996] Biogen：US7,465,449-在一些实施方案中，抗体包含与由杂交瘤6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。

[0997] Centocor(J&J)：US7,550,142；US7,163,681

[0998] 例如在US 7,550,142中-一种抗体，所述抗体具有人重链可变区和人轻链可变区，包含示于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的氨基酸序列。

[0999] Seattle Genetics：15H3(Ryan MC.等Cancer Res 2012年4月15日；72(增刊8):4630)

[1000] (41)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)

[1001] 核苷酸

[1002] 基因库登录号M17303

[1003] 基因库版本号M17303.1 GI:178676

[1004] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1005] 多肽

[1006] 基因库登录号AAB59513

[1007] 基因库版本号AAB59513.1 GI:178677

[1008] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1009] 交叉引用

[1010] Beauchemin N.等Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)

[1011] 其他信息

[1012] 官方符号：CEACAM5

[1013] 其他别名：CD66e、CEA

[1014] 其他名称:胎粪抗原100

[1015] 抗体

[1016] AstraZeneca-MedImmune:US 20100330103；US20080057063；

[1017] US20020142359

[1018] -例如，具有互补决定区(CDR)的抗体，具有以下序列：重链；CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3-LIYAGYLAMD Y；以及轻链CDR1-SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。

[1019] -杂交瘤806.077，保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)，保藏号96022936。

[1020] Research Corporation Technologies公司：US5,047,507

[1021] Bayer公司：US6,013,772

[1022] BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605

[1023] ●US 7,674,605

[1024] -抗体，其包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列。

[1025] -抗体，其包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列。

[1026] Celltech Therapeutics有限公司：US5,877,293

[1027] The Dow Chemical公司：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405

[1028] US5,472,693–例如，ATCC号CRL-11215

[1029] US6,417,337–例如，ATCC CRL-12208

[1030] US6,333,405–例如，ATCC CRL-12208

[1031] Immunomedics公司：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644；US6,730,300；

[1032] US20110189085

[1033] -一种抗体，其具有轻链可变区的CDR，所述CDR包括：CDR1，包含KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2，包含WTSTRHT(SEQ ID NO:21)；以及CDR3，包含QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)；

[1034] 以及所述抗-CEA抗体的重链可变区的CDR，所述CDR包括：CDR1，包含TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2，包含EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)；以及CDR3，包含LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)。

[1035] US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775.

[1036] (42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)

[1037] 核苷酸

[1038] 基因库登录号M35073

[1039] 基因库版本号M35073.1 GI:187553

[1040] 基因库记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM

[1041] 多肽

[1042] 基因库登录号AAA59589

[1043] 基因库版本号AAA59589.1 GI:553531

[1044] 基因库记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM

[1045] 交叉引用

[1046] Dean M.等Nature 318(6044),385-388(1985)

[1047] 其他信息

[1048] 官方符号：MET

[1049] 其他别名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met

[1050] 其他名称：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；分散因子受体(scatter factor receptor)；酪氨酸-蛋白激酶Met[1051] 抗体

[1052] Abgenix/Pfizer：US20100040629

[1053] 例如，具有美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-5026的由杂交瘤13.3.2产生的抗体；具有ATCC登录号PTA-5027的由杂交瘤9.1.2产生的抗体；具有ATCC登录号PTA-5028的由杂交瘤8.70.2产生的抗体；或具有ATCC登录号PTA-5029的由杂交瘤6.90.3产生的抗体。

[1054] Amgen/Pfizer：US20050054019

[1055] 例如，一种抗体，其包含重链和轻链，所述重链具有在SEQ ID NO:2中展示的氨基酸序列，其中X2是谷氨酸并且X4是丝氨酸，所述轻链具有在SEQ ID NO:4中展示的氨基酸序列，其中X8是丙氨酸，没有信号序列；一种抗体，该抗体包含重链和轻链，所述重链具有在SEQ ID NO:6中展示的氨基酸序列，所述轻链具有在SEQ ID NO:8中展示的氨基酸序列，没有信号序列；一种抗体，其包含重链和轻链，所述重链具有在SEQ ID NO:10中展示的氨基酸序列，所述轻链具有在SEQ ID NO:12中展示的氨基酸序列，没有信号序列；或一种抗体，其包含重链和轻链，所述重链具有在SEQ ID NO:14中展示的氨基酸序列，所述轻链具有在SEQ ID NO:16中展示的氨基酸序列，没有信号序列。

[1056] Agouron Pharmaceuticals(目前的Pfizer)：US20060035907

[1057] Eli Lilly：US20100129369

[1058] Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241；US20070129301；US20070098707；US20070092520、US20060270594；US20060134104；US20060035278；
US20050233960；US20050037431

[1059] US 5,686,292–例如，ATCC HB-11894和ATCC HB-11895

[1060] US 20100016241–例如，ATCC HB-11894(杂交瘤1A3.3.13)或HB-11895(杂交瘤5D5.11.6)

[1061] National Defense Medical Center，台湾：Lu RM.等Biomaterials.2011年4月；32(12):3265-74。

[1062] Novartis：US20090175860

[1063] -例如，一种抗体，其包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列，其中重链4687的CDR1、CDR2、和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65和98-102；以及轻链5097的CDR1、CDR2、和CDR3的序列，其中轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:37的残基24-39、55-61和94-100。

[1064] Pharmacia公司：US20040166544

[1065] Pierre Fabre：US20110239316,US20110097262,US20100115639

[1066] Sumsung：US 20110129481–例如产生自具有登录号KCLRF-BP-00219或登录号KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞的单克隆抗体。

[1067] Samsung：US 20110104176–例如具有登录号KCLRF-BP-00220的杂交瘤细胞产生的抗体。

[1068] 都灵大学医学院(University of Turin Medical School)：DN-30Pacchiana G.等J Biol Chem.2010年11月12日；285(46):36149-57

[1069] Van Andel Research Institute：Jiao Y.等Mol Biotechnol.2005年9月；31(1):41-54。

[1070] (43)MUC1(粘蛋白1，细胞表面相关的)

[1071] 核苷酸

[1072] 基因库登录号J05581

[1073] 基因库版本号J05581.1 GI:188869

[1074] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[1075] 多肽

[1076] 基因库登录号AAA59876

[1077] 基因库版本号AAA59876.1 GI:188870

[1078] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

[1079] 交叉引用

[1080] Gendler S.J.等J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)

[1081] 其他信息

[1082] 官方符号：MUC1

[1083] 其他别名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM

[1084] 其他名称:DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关的抗原DF3；癌相关的粘蛋白；爱皮希尔林(episialin)；克雷布斯冯隆恩(krebs von den Lungen)-6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反应性尿粘蛋白；多形性上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮膜抗原；肿瘤相关粘蛋白

[1085] 抗体

[1086] AltaRex-Quest Pharma Tech：US 6,716,966–例如由ATCC号PTA-975的杂交瘤产生的Alt-1抗体。

[1087] AltaRex-Quest Pharma Tech：US7,147,850

[1088] CRT：5E5- AL.等Glycobiology第16卷，第2号，第96–107页，2006；HMFG2–Burchell J.等Cancer Res.,47,5476–5482(1987)

[1089] Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网址：http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)

[1090] Immunogen：US7,202,346

[1091] -例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170，ATCC登录号PTA-5286单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系MJ-171ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂交瘤细胞系MJ-
172ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173ATCC登录号PTA-5302[1092] Immunomedics：US 6,653,104

[1093] Ramot Tel Aviv Uni：US7,897,351

[1094] Regents Uni.CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676.

[1095] Roche GlycArt：US8,021,856

[1096] Russian National Cancer Research Center：Imuteran-Ivanov PK.等Biotechnol J.2007年7月；2(7):863-70

[1097] Technische Univ Braunschweig：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8)-Thie H.等PLoS One.2011年1月14日；6(1):e15921

[1098] (44)CA9(碳酸酐酶IX)

[1099] 核苷酸

[1100] 基因库登录号.X66839

[1101] 基因库版本号X66839.1 GI:1000701

[1102] 基因库记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM

[1103] 多肽

[1104] 基因库登录号CAA47315

[1105] 基因库版本号CAA47315.1 GI:1000702

[1106] 基因库记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM

[1107] 交叉引用

[1108] Pastorek J.等Oncogene 9(10),2877-2888(1994)

[1109] 其他信息

[1110] 官方符号：CA9

[1111] 其他别名：CAIX、MN

[1112] 其他名称:CA-IX；P54/58N；RCC-相关的抗原G250；RCC相关的蛋白G250；碳酸脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脱水酶；膜抗原MN；pMW1；肾细胞癌相关的抗原G250

[1113] 抗体

[1114] Abgenix/Amgen：US20040018198

[1115] Affibody：抗-CAIX Affibody分子

[1116] (http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)

[1117] Bayer：US7,462,696

[1118] Bayer/Morphosys：3ee9mAb-Petrul HM.等Mol Cancer Ther.2012年2月；11(2):340-9

[1119] 哈佛医学院：抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40以及G125。Xu C.等PLoS One.2010年3月10日；5(3):e9625

[1120] Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences(Bayer)-US5,955,075

[1121] -例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12–ATCC登录号HB 11647

[1122] Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences：US7,816,493

[1123] -例如分泌自杂交瘤VU-M75的M75单克隆抗体，所述杂交瘤VU-M75以ATCC号HB 11128保藏在美国典型培养物保藏中心；或分泌自杂交瘤V/10-VU的V/10单克隆抗体，所述杂交瘤V/10-VU以登录号LMBP 6009CB保藏在Belgian Coordinated Collection of 
Microorganisms(BCCM)的国际保藏机构，在Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)，在Universeit Gent in Gent,Belgium。

[1124] Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences US20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623

[1125] Novartis：US20090252738

[1126] Wilex：US7,691,375–例如由杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。

[1127] Wilex：US20110123537；Rencarex：Kennett RH.等Curr Opin Mol Ther.2003年2月；5(1):70-5

[1128] Xencor：US20090162382

[1129] (45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3，

[1130] 核苷酸

[1131] 基因库登录号NM_201283

[1132] 基因库版本号NM_201283.1 GI:41327733

[1133] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1134] 多肽

[1135] 基因库登录号NP_958440

[1136] 基因库版本号NP_958440.1 GI:41327734

[1137] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1138] 交叉引用

[1139] Batra SK.等Cell Growth Differ 1995；6:1251–1259.

[1140] 抗体:

[1141] US7,628,986和US7,736,644(Amgen)

[1142] 例如，重链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组，以及轻链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组。

[1143] US20100111979(Amgen)

[1144] 例如,一种抗体，其包含重链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含：

[1145] 由选自由以下组成的组的序列组成的CDR1：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:
15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR1区的氨基酸序列；

[1146] 由选自由以下组成的组的序列组成的CDR2：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:
15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR2区的氨基酸序列；以及

[1147] 由选自由以下组成的组的序列组成的CDR3：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:
15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR3区的氨基酸序列。

[1148] US20090240038(Amgen)

[1149] 例如，具有重链多肽或轻链多肽中至少一个的抗体包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少90％的同一性：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任何组合。

[1150] US20090175887(Amgen)

[1151] 例如，一种抗体，其具有选自由以下组成的组的重链氨基酸序列：抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列。

[1152] US20090156790(Amgen)

[1153] 例如，抗体，其具有重链多肽和轻链多肽，其中重链多肽或轻链多肽中至少一个包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少90％的同一性：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任何组合。

[1154] US20090155282、US20050059087和US20050053608(Amgen)

[1155] 例如，一种抗体重链氨基酸序列，其选自由以下组成的组：抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列。

[1156] MR1-1(US7,129,332；Duke)

[1157] 例如，具有SEQ ID NO.18的序列的变体抗体，其在CDR3 VH中具有取代S98P-T99Y并且在CDR3VL中具有F92W。

[1158] L8A4,H10,Y10(Wikstrand CJ.等Cancer Res.1995年7月15日；55(14):3140-8；Duke)

[1159] US20090311803(哈佛大学)

[1160] 例如，用于抗体重链可变区的SEQ ID NO:9和用于轻链可变区氨基酸序列的SEQ ID NO:3

[1161] US20070274991(EMD72000，还被称为马妥珠单抗；哈佛大学)

[1162] 例如，分别用于轻链和重链的SEQ ID NO:3和9

[1163] US6,129,915(Schering)

[1164] 例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5以及6。

[1165] mAb CH12-Wang H.等FASEB J.2012年1月；26(1):73-80(上海市肿瘤研究所)。

[1166] RAbDMvIII-Gupta P.等BMC Biotechnol.2010年10月7日；10:72(斯坦福大学医学中心(Stanford University Medical Center)).

[1167] mAb Ua30-Ohman L.等Tumour Biol.2002年3月-4月；23(2):61-9(乌普萨拉大学(Uppsala University))。

[1168] Han DG.等Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao。2010年1月；30(1):25-9(西安交通大学)。

[1169] (46)CD33(CD33分子)

[1170] 核苷酸

[1171] 基因库登录号M_23197

[1172] 基因库版本号NM_23197.1 GI:180097

[1173] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1174] 多肽

[1175] 基因库登录号AAA51948

[1176] 基因库版本号AAA51948.1 GI:188098

[1177] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1178] 交叉引用

[1179] Simmons D.等J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)

[1180] 其他信息

[1181] 官方符号：CD33

[1182] 其他别名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67

[1183] 其他名称:CD33抗原(gp67)；gp67；骨髓细胞表面抗原CD33；唾液酸结合Ig样凝集素3；唾液酸-结合Ig样凝集素

[1184] 抗体

[1185] H195(林妥珠单抗)-Raza A.等Leuk Lymphoma.2009年8月；50(8):1336-44；US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)

[1186] mAb OKT9：Sutherland,D.R.等Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515-4519 1981,Schneider,C.等J Biol Chem 257,8516-8522(1982)

[1187] mAb E6：Hoogenboom,H.R.等J Immunol 144,3211-3217(1990)

[1188] US6,590,088(Human Genome Sciences)

[1189] 例如，SEQ ID NO:1和2，以及ATCC登录号97521

[1190] US7,557,189(Immunogen)

[1191] 例如，抗体或其片段，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:1-3的氨基酸序列的三个CDR，所述轻链可变区包含具有SEQ ID NO:4-6的氨基酸序列的三个CDR。

[1192] (47)CD19(CD19分子)

[1193] 核苷酸

[1194] 基因库登录号NM_001178098

[1195] 基因库版本号NM_001178098.1 GI:296010920

[1196] 基因库记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM

[1197] 多肽

[1198] 基因库登录号NP_001171569

[1199] 基因库版本号NP_001171569.1 GI:296010921

[1200] 基因库记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM

[1201] 交叉引用

[1202] Tedder TF.等J.Immunol.143(2):712–7(1989)

[1203] 其他信息

[1204] 官方符号：CD19

[1205] 其他别名：B4，CVID3

[1206] 其他名称:B-淋巴细胞抗原CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T-细胞表面抗原Leu-12；分化抗原CD19

[1207] 抗体

[1208] Immunogen：HuB4-Al-Katib AM.等Clin Cancer Res.2009年6月15日；15(12):4038-45.

[1209] 4G7：Kügler M.等Protein Eng Des Sel.2009Mar；22(3):135-47

[1210] 例如，Knappik,A.等J Mol Biol 2000年2月；296(1):57-86的图3中的序列

[1211] AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-Herbst R.等J Pharmacol Exp Ther.2010年10月；335(1):213-22

[1212] Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401-Hou S.等Mol Cancer Ther2011年11月10日(会议摘要增刊)C164

[1213] US7,109,304(Immunomedics)

[1214] 例如，抗体，其包含hA19Vk(SEQ ID NO:7)的序列和hA19VH(SEQ ID NO:10)的序列[1215] US7,902,338(Immunomedics)

[1216] 例如，抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)的轻链互补决定区CDR序列CDR1；SEQ ID NO:17(DASNLVS)的CDR2；以及SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的CDR3，以及SEQ ID NO:19(SYWMN)的重链CDR序列CDR1；SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2和SEQ ID NO:21(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR3，并且还包含人抗体框架(FR)和恒定区序列，其中一个或多个框架区氨基酸残基被亲本鼠类抗体的对应的框架区序列所取代，以及其中所述取代的FR残基包含在重链可变区的Kabat残基91处苯丙氨酸对丝氨酸的取代。

[1217] Medarex：MDX-1342–Cardarelli PM.等Cancer Immunol Immunother.2010年2月；59(2):257-65.

[1218] MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.等Blood.2009年4月16日；113(16):3735-43

[1219] US7,968,687(Seattle Genetics)

[1220] 抗体或抗原-结合片段，其包含包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变域和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链可变域。

[1221] 4G7chim-Lang P.等Blood.2004年5月15日；103(10):3982-5(蒂宾根大学(University of Tübingen))

[1222] 例如，US20120082664的图6和SEQ ID No:80

[1223] 浙江大学医学院：2E8-Zhang J.等J Drug Target.2010年11月；18(9):675-8

[1224] (48)IL2RA(白细胞介素2受体，α)；NCBI参考序列:NM_000417.2)；

[1225] 核苷酸

[1226] 基因库登录号NM_000417

[1227] 基因库版本号NM_000417.2 GI:269973860

[1228] 基因库记录更新日期：2012年9月09日，04:59PM

[1229] 多肽

[1230] 基因库登录号NP_000408

[1231] 基因库版本号NP_000408.1 GI:4557667

[1232] 基因库记录更新日期：2012年9月09日，04:59PM

[1233] 交叉引用

[1234] Kuziel W.A.等J.Invest.Dermatol.94(6增刊),27S-32S(1990)

[1235] 其他信息

[1236] 官方符号：IL2RA

[1237] 其他别名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR

[1238] 其他名称：FIL-2受体亚基α；IL-2-RA；IL-2R亚基α；IL2-RA；TAC抗原；白细胞介素-2受体亚基α；p55

[1239] 抗体

[1240] US6,383,487(Novartis/UCL:巴利昔单抗(Baxilisimab)[舒莱(Simulect)])

[1241] US6,521,230(Novartis/UCL：巴利昔单抗[舒莱])

[1242] 例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一个域，所述至少一个域包含具有在SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有在SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的CDR2和具有在SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述CDR1、CDR2和CDR3(按整体序列考虑)包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ.ID.NO:7、8和9(按整体序列考虑)具有至少90％相同性。

[1243] Daclizumab–Rech AJ.等Ann N Y Acad Sci.2009年9月；1174:99-106(Roche)

[1244] (49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)

[1245] 核苷酸

[1246] 基因库登录号M76125

[1247] 基因库版本号M76125.1 GI:292869

[1248] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

[1249] 多肽

[1250] 基因库登录号AAA61243

[1251] 基因库版本号AAA61243.1 GI:29870

[1252] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

[1253] 交叉引用

[1254] O'Bryan J.P.等Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；Bergsagel P.L.等J.Immunol.148(2),590-596(1992)

[1255] 其他信息

[1256] 官方符号：AXL

[1257] 其他别名：JTK11、UFO

[1258] 其他名称:AXL癌基因；AXL转化序列/基因；癌基因AXL；酪氨酸-蛋白激酶受体UFO[1259] 抗体

[1260] YW327.6S2-Ye X.等Oncogene.2010年9月23日；29(38):5254-64.(Genentech)

[1261] BergenBio：BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)

[1262] (50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8)

[1263] 核苷酸

[1264] 基因库登录号M83554

[1265] 基因库版本号M83554.1 GI:180095

[1266] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

[1267] 多肽

[1268] 基因库登录号AAA51947

[1269] 基因库版本号AAA51947.1 GI:180096

[1270] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

[1271] 交叉引用

[1272] Durkop H.等Cell 68(3),421-427(1992)

[1273] 其他信息

[1274] 官方符号：TNFRSF8

[1275] 其他别名：CD30、D1S166E、Ki-1

[1276] 其他名称:CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8

[1277] (51)BCMA(B-细胞成熟抗原)-TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族，成员17)

[1278] 核苷酸

[1279] 基因库登录号Z29574

[1280] 基因库版本号Z29574.1 GI:471244

[1281] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:40AM

[1282] 多肽

[1283] 基因库登录号CAA82690

[1284] 基因库版本号CAA82690.1 GI:471245

[1285] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:40AM

[1286] 交叉引用

[1287] Laabi Y.等Nucleic Acids Res.22(7),1147-1154(1994)

[1288] 其他信息

[1289] 官方符号：TNFRSF17

[1290] 其他别名：BCM、BCMA、CD269

[1291] 其他名称:B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白；肿瘤坏死因子受体超家族成员17

[1292] (52)CT Ags–CTA(睾丸癌抗原)

[1293] 交叉引用

[1294] Fratta E.等Mol Oncol.2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.,at al Am J Blood Res.2012；2(1):29-35.

[1295] (53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖基转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶，路易斯血型)

[1296] 核苷酸

[1297] 基因库登录号NM000149

[1298] 基因库版本号NM000149.3 GI:148277008

[1299] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM

[1300] 多肽

[1301] 基因库登录号NP_000140

[1302] 基因库版本号NP_000140.1 GI:4503809

[1303] 基因库记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM

[1304] 交叉引用

[1305] Kukowska-Latallo,J.F.等Genes Dev.4(8),1288-1303(1990)

[1306] 其他信息

[1307] 官方符号：FUT3

[1308] 其他别名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les

[1309] 其他名称：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖基转移酶；路易斯血型α-4-岩藻糖基转移酶；岩藻糖基转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶

[1310] (54)CLEC14A(C-型凝集素域家族14，成员A；基因库登录号NM175060)

[1311] 核苷酸

[1312] 基因库登录号NM175060

[1313] 基因库版本号NM175060.2 GI:371123930

[1314] 基因库记录更新日期：2012年4月01日，03:34PM

[1315] 多肽

[1316] 基因库登录号NP_778230

[1317] 基因库版本号NP_778230.1 GI:28269707

[1318] 基因库记录更新日期：2012年4月01日，03:34PM

[1319] 其他信息

[1320] 官方符号：CLEC14A

[1321] 其他别名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5

[1322] 其他名称:C型凝集素域家族14成员A；含ClECT和EGF样域的蛋白质；表皮生长因子受体5

[1323] (55)GRP78–HSPA5(热休克70kDa蛋白5(葡萄糖调节蛋白，78kDa)

[1324] 核苷酸

[1325] 基因库登录号NM005347

[1326] 基因库版本号NM005347.4 GI:305855105

[1327] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM

[1328] 多肽

[1329] 基因库登录号NP_005338

[1330] 基因库版本号NP_005338.1 GI:16507237

[1331] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM

[1332] 交叉引用

[1333] Ting J.等DNA 7(4),275-286(1988)

[1334] 其他信息

[1335] 官方符号：HSPA5

[1336] 其他别名：BIP、GRP78、MIF2

[1337] 其他名称:78kDa葡萄糖调节蛋白；内质网腔Ca(2+)-结合蛋白grp78；免疫球蛋白重链-结合蛋白

[1338] (56)CD70(CD70分子)L08096

[1339] 核苷酸

[1340] 基因库登录号L08096

[1341] 基因库版本号L08096.1 GI:307127

[1342] 基因库记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM

[1343] 多肽

[1344] 基因库登录号AAA36175

[1345] 基因库版本号AAA36175.1 GI:307128

[1346] 基因库记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM

[1347] 交叉引用

[1348] Goodwin R.G.等Cell 73(3),447-456(1993)

[1349] 其他信息

[1350] 官方符号：CD70

[1351] 其他别名：CD27L、CD27LG、TNFSF7

[1352] 其他名称:CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7

[1353] 抗体

[1354] MDX-1411，其针对CD70(Medarex)

[1355] h1F6(Oflazoglu,E.等,Clin Cancer Res.2008年10月1日；14(19):6171-80；Seattle Genetics)

[1356] 例如，参见US20060083736SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。

[1357] (57)干细胞特异性抗原。例如:

[1358] ●5T4(参见以下条目(63))

[1359] ●CD25(参见以上条目(48))

[1360] ●CD32

[1361] ○多肽

[1362] ■基因库登录号ABK42161

[1363] ■基因库版本号ABK42161.1 GI:117616286

[1364] ■基因库记录更新日期：2007年7月25日，03:00PM

[1365] ●LGR5/GPR49

[1366] ○核苷酸

[1367] ■基因库登录号NM_003667

[1368] ■基因库版本号NM_003667.2 GI:24475886

[1369] ■基因库记录更新日期：2012年7月22日，03:38PM

[1370] ○多肽

[1371] ■基因库登录号NP_003658

[1372] ■基因库版本号NP_003658.1 GI:4504379

[1373] ■基因库记录更新日期：2012年7月22日，03:38PM

[1374] ●凸素(Prominin)/CD133

[1375] ○核苷酸

[1376] ■基因库登录号NM_006017

[1377] ■基因库版本号NM_006017.2 GI:224994187

[1378] ■基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1379] ○多肽

[1380] ■基因库登录号NP_006008

[1381] ■基因库版本号NP_006008.1 GI:5174387

[1382] ■基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1383] (58)ASG-5

[1384] 交叉引用

[1385] (Smith L.M.等AACR 2010Annual Meeting(摘要#2590)；Gudas J.M.等AACR 2010年度会议(摘要#4393)

[1386] 抗体

[1387] 抗-AGS-5抗体：M6.131(Smith,L.M.等AACR 2010年度会议(摘要#2590)

[1388] (59)ENPP3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)

[1389] 核苷酸

[1390] 基因库登录号AF005632

[1391] 基因库版本号AF005632.2 GI:4432589

[1392] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM

[1393] 多肽

[1394] 基因库登录号AAC51813

[1395] 基因库版本号AAC51813.1 GI:2465540

[1396] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM

[1397] 交叉引用

[1398] Jin-Hua P.等Genomics 45(2),412-415(1997)

[1399] 其他信息

[1400] 官方符号：ENPP3

[1401] 其他别名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-Iβ、PDNP3

[1402] 其他名称:E-NPP 3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ

[1403] (60)PRR4(富含脯氨酸4(泪腺的))

[1404] 核苷酸

[1405] 基因库登录号NM_007244

[1406] 基因库版本号NM_007244.2 GI:154448885

[1407] 基因库记录更新日期：2012年6月28日，12:39AM

[1408] 多肽

[1409] 基因库登录号NP_009175

[1410] 基因库版本号NP_009175.2 GI:154448886

[1411] 基因库记录更新日期：2012年6月28日，12:39PM

[1412] 交叉引用

[1413] Dickinson D.P.等Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)

[1414] 其他信息

[1415] 官方符号：PRR4

[1416] 其他别名：LPRP、PROL4

[1417] 其他名称:泪腺富含脯氨酸的蛋白；鼻咽癌相关富含脯氨酸的蛋白4；富含脯氨酸多肽4；富含脯氨酸的蛋白4

[1418] (61)GCC–GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定肠毒素受体)

[1419] 核苷酸

[1420] 基因库登录号NM_004963

[1421] 基因库版本号NM_004963.3 GI:222080082

[1422] 基因库记录更新日期：2012年9月02日，01:50PM

[1423] 多肽

[1424] 基因库登录号NP_004954

[1425] 基因库版本号NP_004954.2 GI:222080083

[1426] 基因库记录更新日期：2012年9月02日，01:50PM

[1427] 交叉引用

[1428] De Sauvage F.J.等J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；Singh S.等Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)

[1429] 其他信息

[1430] 官方符号：GUCY2C

[1431] 其他别名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR

[1432] 其他名称:GC-C；STA受体；鸟苷酸环化酶C；hSTAR；热稳定肠毒素受体；肠鸟苷酸环化酶

[1433] (62)Liv-1–SLC39A6(溶质载体家族39(锌转运体)，成员6)

[1434] 核苷酸

[1435] 基因库登录号U41060

[1436] 基因库版本号U41060.2 GI:12711792

[1437] 基因库记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM

[1438] 多肽

[1439] 基因库登录号AAA96258

[1440] 基因库版本号AAA96258.2 GI:12711793

[1441] 基因库记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM

[1442] 交叉引用

[1443] Taylor KM.等Biochim Biophys Acta.2003年4月1日；1611(1-2):16-30

[1444] 其他信息

[1445] 官方符号：SLC39A6

[1446] 其他别名：LIV-1

[1447] 其他名称:LIV-1蛋白，雌激素调节的；ZIP-6；雌激素调节蛋白LIV-1；溶质载体家族39(金属离子转运体)，成员6；溶质载体家族39成员6；锌转运体ZIP6；zrt-和Irt-样蛋白6[1448] (63)5T4，滋养层糖蛋白，TPBG–TPBG(滋养层糖蛋白)

[1449] 核苷酸

[1450] 基因库登录号AJ012159

[1451] 基因库版本号AJ012159.1 GI:3805946

[1452] 基因库记录更新日期：2011年2月01日，10:27AM

[1453] 多肽

[1454] 基因库登录号CAA09930

[1455] 基因库版本号CAA09930.1 GI:3805947

[1456] 基因库记录更新日期：2011年2月01日，10:27AM

[1457] 交叉引用

[1458] King K.W.,等Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257-270(1999)

[1459] 其他信息

[1460] ●官方符号：TPBG

[1461] ●其他别名：5T4、5T4AG、M6P1

[1462] ●其他名称:5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层糖蛋白；5T4肿瘤滋养层糖蛋白

[1463] (64)CD56–NCMA1(神经细胞粘附分子1)

[1464] 核苷酸

[1465] 基因库登录号NM_000615

[1466] 基因库版本号NM_000615.6 GI:336285433

[1467] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM

[1468] 多肽

[1469] 基因库登录号NP_000606

[1470] 基因库版本号NP_000606.3 GI:94420689

[1471] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM

[1472] 交叉引用

[1473] Dickson,G.等,Cell 50(7),1119-1130(1987)

[1474] 其他信息

[1475] 官方符号：NCAM1

[1476] 其他别名：CD56、MSK39、NCAM

[1477] 其他名称:由单克隆抗体5.1H11识别的抗原；神经细胞粘附分子，NCAM

[1478] 抗体

[1479] Immunogen：HuN901(Smith SV.等Curr Opin Mol Ther.2005年8月；7(4):394-401)

[1480] 例如，参见由鼠N901抗体进行的人源化。参见Roguska,M.A.等Proc Natl Acad Sci USA 1994年2月；91:969-973的图1b和1e。

[1481] (65)CanAg(肿瘤相关的抗原CA242)

[1482] 交叉引用

[1483] Haglund C.等Br J Cancer 60:845-851,1989；Baeckstrom D.等J Biol Chem 266:21537-21547,1991

[1484] 抗体

[1485] huC242(Tolcher AW等,J Clin Oncol.2003年1月15月；21(2):211-22；Immunogen)

[1486] 例如，参见US20080138898A1SEQ ID NO:1和2

[1487] (66)FOLR1(叶酸受体1)

[1488] 核苷酸

[1489] 基因库登录号J05013

[1490] 基因库版本号J05013.1 GI:182417

[1491] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1492] 多肽

[1493] 基因库登录号AAA35823

[1494] 基因库版本号AAA35823.1 GI:182418

[1495] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

[1496] 交叉引用

[1497] Elwood P.C.等J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)

[1498] 其他信息

[1499] 官方符号：FOLR1

[1500] 其他别名：FBP、FOLR

[1501] 其他名称:FR-α；KB细胞FBP；成年叶酸结合蛋白；叶酸结合蛋白；叶酸受体α；叶酸受体，成年；卵巢肿瘤相关抗原MOv18

[1502] 抗体

[1503] M9346A-Whiteman KR.等Cancer Res 2012年4月15日；72(增刊8):4628(Immunogen)

[1504] (67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)

[1505] 核苷酸

[1506] 基因库登录号X76534

[1507] 基因库版本号X76534.1 GI:666042

[1508] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:10AM

[1509] 多肽

[1510] 基因库登录号CAA54044

[1511] 基因库版本号CAA54044.1 GI:666043

[1512] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:10AM

[1513] 交叉引用

[1514] Weterman M.A.等Int.J.Cancer 60(1),73-81(1995)

[1515] 其他信息

[1516] 官方符号：GPNMB

[1517] 其他别名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB

[1518] 其他名称:糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白；骨活素(osteoactivin)；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB

[1519] 抗体

[1520] Celldex Therapeutics：CR011(Tse KF.等Clin Cancer Res.2006年2月15日；12(4):1373-82)

[1521] 例如，参见EP1827492B1SEQ ID NO:22、24、26、31、33以及35

[1522] (68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒细胞受体1)

[1523] 核苷酸

[1524] 基因库登录号AF043724

[1525] 基因库版本号AF043724.1 GI:2827453

[1526] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM

[1527] 多肽

[1528] 基因库登录号AAC39862

[1529] 基因库版本号AAC39862.1 GI:2827454

[1530] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM

[1531] 交叉引用

[1532] Feigelstock D.等J.Virol.72(8),6621-6628(1998)

[1533] 其他信息

[1534] 官方符号：HAVCR1

[1535] 其他别名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、TIMD-1、TIMD1[1536] 其他名称:T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1；T细胞膜蛋白1；肾损伤分子1

[1537] (69)RG-1/前列腺肿瘤靶Mindin–Mindin/RG-1

[1538] 交叉引用

[1539] Parry R.等Cancer Res.2005年9月15日；65(18):8397-405

[1540] (70)B7-H4–VTCN1(包含T细胞活化抑制剂的V-set域1

[1541] 核苷酸

[1542] 基因库登录号BX648021

[1543] 基因库版本号BX648021.1 GI:34367180

[1544] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，08:40AM

[1545] 交叉引用

[1546] Sica GL.等Immunity.2003年6月；18(6):849-61

[1547] 其他信息

[1548] 官方符号：VTCN1

[1549] 其他别名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1[1550] 其他名称:B7家族成员，H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子B7x；T细胞共刺激分子B7x；包含T细胞活化抑制剂的V-set域1；免疫共刺激蛋白B7-H4

[1551] (71)PTK7(PTK7蛋白酪氨酸激酶7)

[1552] 核苷酸

[1553] 基因库登录号AF447176

[1554] 基因库版本号AF447176.1 GI:17432420

[1555] 基因库记录更新日期：2008年11月28，01:51PM

[1556] 多肽

[1557] 基因库登录号AAL39062

[1558] 基因库版本号AAL39062.1 GI:17432421

[1559] 基因库记录更新日期：2008年11月28，01:51PM

[1560] 交叉引用

[1561] Park S.K.,等J.Biochem.119(2),235-239(1996)

[1562] 其他信息

[1563] 官方符号：PTK7

[1564] 其他别名：CCK-4、CCK4

[1565] 其他名称:结肠癌激酶4；失活酪氨酸蛋白激酶7；假酪氨酸激酶受体7；酪氨酸蛋白激酶样7

[1566] (72)CD37(CD37分子)

[1567] 核苷酸

[1568] 基因库登录号NM_001040031

[1569] 基因库版本号NM_001040031.1 GI:91807109

[1570] 基因库记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM

[1571] 多肽

[1572] 基因库登录号NP_001035120

[1573] 基因库版本号NP_001035120.1 GI:91807110

[1574] 基因库记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM

[1575] 交叉引用

[1576] Schwartz-Albiez R.等J.Immunol.140(3),905-914(1988)

[1577] 其他信息

[1578] 官方符号：CD37

[1579] 其他别名：GP52-40、TSPAN26

[1580] 其他名称:CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表面抗原CD37；四次跨膜蛋白(tetraspanin)-26；tspan-26

[1581] 抗体

[1582] Boehringer Ingelheim：mAb 37.1(Heider KH.等Blood.2011年10月13日；118(15):4159-68)

[1583] Trubion：CD37-SMIP(G28-1scFv-Ig)((Zhao X.等Blood.2007；110:2569-2577)

[1584] 例如，参见US20110171208A1SEQ ID NO:253

[1585] Immunogen：K7153A(Deckert J.等Cancer Res 2012年4月15日；72(增刊8):4625)[1586] (73)CD138–SDC1(多配体聚糖1)

[1587] 核苷酸

[1588] 基因库登录号AJ551176

[1589] 基因库版本号AJ551176.1 GI:29243141

[1590] 基因库记录更新日期：2011年2月01日，12:09PM

[1591] 多肽

[1592] 基因库登录号CAD80245

[1593] 基因库版本号CAD80245.1 GI:29243142

[1594] 基因库记录更新日期：2011年2月01日，12:09PM

[1595] 交叉引用

[1596] O'Connell FP.等Am J Clin Pathol.2004年2月；121(2):254-63

[1597] 其他信息

[1598] 官方符号：SDC1

[1599] 其他别名：CD138、SDC、SYND1、多配体聚糖

[1600] 其他名称:CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纤维细胞生长因子受体；多配体聚糖蛋白多糖1；多配体聚糖-1

[1601] 抗体

[1602] Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.等Poster ASH#3060,2010；WIPO专利申请WO/2010/128087)

[1603] 例如，参见US20090232810SEQ ID NO:1和2

[1604] Immunogen：B-B4(Tassone P.等Blood 104_3688-3696)

[1605] 例如，参见US20090175863A1SEQ ID NO:1和2

[1606] (74)CD74(CD74分子，主要组织相容性复合体，II类不变链)

[1607] 核苷酸

[1608] 基因库登录号NM_004355

[1609] 基因库版本号NM_004355.1 GI:343403784

[1610] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM

[1611] 多肽

[1612] 基因库登录号NP_004346

[1613] 基因库版本号NP_004346.1 GI:10835071

[1614] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM

[1615] 交叉引用

[1616] Kudo,J.等Nucleic Acids Res.13(24),8827-8841(1985)

[1617] 其他信息

[1618] 官方符号：CD74

[1619] 其他别名：DHLAG、HLADG、II、Ia-γ

[1620] 其他名称:CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II类抗原相关的)；HLA II类组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原-相关的不变链；HLA-DR-γ；Ia-相关的不变链；MHC HLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33

[1621] 抗体

[1622] Immunomedics：hLL1(Milatuzumab,)-Berkova Z.等Expert Opin Investig Drugs 2010年1月；19(1):141-9)

[1623] 例如，参见US20040115193SEQ ID NO:19、20、21、22、23以及24

[1624] Genmab：HuMax-CD74(参见网站)

[1625] (75)紧密连接蛋白(Claudin)-CL(紧密连接蛋白)

[1626] 交叉引用

[1627] Offner S.等Cancer Immunol Immunother.2005年5月；54(5):431-45,Suzuki H.等Ann N Y Acad Sci.2012年7月；1258:65-70)

[1628] 在人类中，已经描述了家族的24种成员-参见参考文献。

[1629] (76)EGFR(表皮生长因子受体)

[1630] 核苷酸

[1631] 基因库登录号NM_005228

[1632] 基因库版本号NM_005228.3 GI:41927737

[1633] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1634] 多肽

[1635] 基因库登录号NP_005219

[1636] 基因库版本号NP_005219.2 GI:29725609

[1637] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

[1638] 交叉引用

[1639] Dhomen NS.等Crit Rev Oncog.2012；17(1):31-50

[1640] 其他信息

[1641] 官方符号：EGFR

[1642] 其他别名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA

[1643] 它名称:禽成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物；细胞生长抑制蛋白40；细胞增殖诱导蛋白61；原癌基因c-ErbB-1；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-1

[1644] 抗体

[1645] BMS：Cetuximab(Erbitux)-Broadbridge VT.等Expert Rev Anticancer Ther.2012年5月；12(5):555-65.

[1646] 例如，参见US6217866–ATTC保藏号9764。

[1647] Amgen：帕尼单抗(Vectibix)-Argiles G.等Future Oncol.2012年4月；8(4):373-89

[1648] 例如，参见US6235883SEQ ID NO:23-38。

[1649] Genmab：扎鲁木单抗-Rivera F.等Expert Opin Biol Ther.2009年5月；9(5):667-74。

[1650] YM Biosciences：尼妥珠单抗-Ramakrishnan MS.等MAbs.2009年1月-2月；1(1):41-8.

[1651] 例如，参见US5891996SEQ ID NO:27-34。

[1652] (77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同系物3(禽))

[1653] 核苷酸

[1654] 基因库登录号M34309

[1655] 基因库版本号M34309.1 GI:183990

[1656] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM

[1657] 多肽

[1658] 基因库登录号AAA35979

[1659] 基因库版本号AAA35979.1 GI:306841

[1660] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM

[1661] 交叉引用

[1662] Plowman,G.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909(1990)

[1663] 其他信息

[1664] 官方符号：ERBB3

[1665] 其他别名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3

[1666] 其他名称:原癌基因-样蛋白c-ErbB-3；受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-3；酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3

[1667] 抗体

[1668] Merimack Pharma：MM-121(Schoeberl B.等Cancer Res.2010年3月15日；70(6):2485-2494)

[1669] 例如，参见US2011028129SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7以及8。

[1670] (78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met-相关的酪氨酸激酶))

[1671] 核苷酸

[1672] 基因库登录号X70040

[1673] 基因库版本号X70040.1 GI:36109

[1674] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:17PM

[1675] 多肽

[1676] 基因库登录号CCA49634

[1677] 基因库版本号CCA49634.1 GI:36110

[1678] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:17PM

[1679] 交叉引用

[1680] Ronsin C.等Oncogene 8(5),1195-1202(1993)

[1681] 其他信息

[1682] 官方符号：MST1R

[1683] 其他别名：CD136、CDw136、PTK8、RON

[1684] 其他名称:MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8蛋白酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met相关酪氨酸激酶；巨噬细胞刺激蛋白受体；p185-Ron；可溶性RON变体1；
可溶性RON变体2；可溶性RON变体3；可溶性RON变体4

[1685] (79)EPHA2(EPH受体A2)

[1686] 核苷酸

[1687] 基因库登录号BC037166

[1688] 基因库版本号BC037166.2 GI:33879863

[1689] 基因库记录更新日期：2012年3月06日，01:59PM

[1690] 多肽

[1691] 基因库登录号AAH37166

[1692] 基因库版本号AAH37166.1 GI:22713539

[1693] 基因库记录更新日期：2012年3月06日，01:59PM

[1694] 交叉引用

[1695] Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)

[1696] 其他信息

[1697] 官方符号：EPHA2

[1698] 其他别名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK

[1699] 其他名称:肝配蛋白A型受体2；上皮细胞受体蛋白酪氨酸激酶；可溶性EPHA2变体1；酪氨酸-蛋白激酶受体ECK

[1700] 抗体

[1701] Medimmune：1C1(Lee JW.等Clin Cancer Res.2010年5月1日；16(9):2562-2570)[1702] 例如，参见US20090304721A1图7和8。

[1703] (80)CD20–MS4A1(跨膜4域，亚家族A，成员1)

[1704] 核苷酸

[1705] 基因库登录号M27394

[1706] 基因库版本号M27394.1 GI:179307

[1707] 基因库记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM

[1708] 多肽

[1709] 基因库登录号AAA35581

[1710] 基因库版本号AAA35581.1 GI:179308

[1711] 基因库记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM

[1712] 交叉引用

[1713] Tedder T.F.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)

[1714] 其他信息

[1715] 官方符号：MS4A1

[1716] 其他别名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7

[1717] 其他名称：B-淋巴细胞抗原CD20；B-淋巴细胞细胞-表面抗原B1；CD20抗原；CD20受体；白细胞表面抗原Leu-16

[1718] 抗体

[1719] Genentech/Roche：利妥昔单抗-Abdulla NE.等BioDrugs.2012年4月1日；26(2):71-82。

[1720] 例如，参见US5736137，ATCC保藏号HB-69119。

[1721] GSK/Genmab：奥法木单抗-Nightingale G.等Ann Pharmacother.2011年10月；45(10):1248-55.

[1722] 例如，参见US20090169550A1SEQ ID NO:2、4和5。

[1723] Immunomedics：维妥珠单抗-Goldenberg DM.等Leuk Lymphoma.2010年5月；51(5):747-55。

[1724] 例如，参见US7919273B2SEQ ID NO:1、2、3、4、5以及6。

[1725] (81)腱生蛋白C–TNC(腱生蛋白C)

[1726] 核苷酸

[1727] 基因库登录号NM_002160

[1728] 基因库版本号NM_002160.3 GI:340745336

[1729] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM

[1730] 多肽

[1731] 基因库登录号NP_002151

[1732] 基因库版本号NP_002151.2 GI:153946395

[1733] 基因库记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM

[1734] 交叉引用

[1735] Nies D.E.等J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；Siri A.等Nucleic Acids Res.19(3),525-531(1991)

[1736] 其他信息

[1737] 官方符号：TNC

[1738] 其他别名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C

[1739] 其他名称:GP 150-225；肌链抗原(cytotactin)；胶质瘤相关细胞外基质抗原；腱生蛋白(hexabrachion)；肌腱抗原；神经粘连蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白-C同种型14/AD1/16[1740] 抗体

[1741] Philogen：G11(von Lukowicz T.等J Nucl Med.2007年4月；48(4):582-7)和F16(Pedretti M.等Lung Cancer.2009年4月；64(1):28-33)

[1742] 例如，参见US7968685SEQ ID NO:29、35、45以及47。

[1743] (82)FAP(成纤维细胞活化蛋白，α)

[1744] 核苷酸

[1745] 基因库登录号U09278

[1746] 基因库版本号U09278.1 GI:1888315

[1747] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM

[1748] 多肽

[1749] 基因库登录号AAB49652

[1750] 基因库版本号AAB49652.1 GI:1888316

[1751] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM

[1752] 交叉引用

[1753] Scanlan,M.J.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661(1994)

[1754] 其他信息

[1755] 官方符号：FAP

[1756] 其他别名：DPPIV、FAPA

[1757] 其他名称:170kDa黑素瘤膜结合明胶酶；整合膜丝氨酸蛋白酶；透明质酸酶(seprase)

[1758] (83)DKK-1(Dickkopf 1同系物(非洲蟾蜍(Xenopus laevis))

[1759] 核苷酸

[1760] 基因库登录号NM_012242

[1761] 基因库版本号NM_012242.2 GI:61676924

[1762] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

[1763] 多肽

[1764] 基因库登录号NP_036374

[1765] 基因库版本号NP_036374.1 GI:7110719

[1766] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

[1767] 交叉引用

[1768] Fedi P.等J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)

[1769] 其他信息

[1770] 官方符号：DKK1

[1771] 其他别名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK

[1772] 其他名称:dickkopf相关蛋白-1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白1；dickkopf-相关蛋白1；hDkk-1

[1773] 抗体

[1774] Novartis：BHQ880(Fulciniti M.等Blood.2009年7月9日；114(2):371-379)

[1775] 例如，参见US20120052070A1SEQ ID NO:100和108。

[1776] (84)CD52(CD52分子)

[1777] 核苷酸

[1778] 基因库登录号NM_001803

[1779] 基因库版本号NM_001803.2 GI:68342029

[1780] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

[1781] 多肽

[1782] 基因库登录号NP_001794

[1783] 基因库版本号NP_001794.2 GI:68342030

[1784] 基因库记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

[1785] 交叉引用

[1786] Xia M.Q.等Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)

[1787] 其他信息

[1788] 官方符号：CD52

[1789] 其他别名：CDW52

[1790] 其他名称：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥病理1抗原；附睾分泌蛋白E5；he5；人附睾特异性蛋白5

[1791] 抗体

[1792] 阿仑单抗(Campath)-Skoetz N.等Cochrane Database Syst Rev.2012年2月15日；2:CD008078.

[1793] 例如，参见药物银行账号DB00087(BIOD00109，BTD00109)

[1794] (85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)

[1795] 核苷酸

[1796] 基因库登录号NM_021181

[1797] 基因库版本号NM_021181.3 GI:1993571

[1798] 基因库记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM

[1799] 多肽

[1800] 基因库登录号NP_067004

[1801] 基因库版本号NP_067004.3 GI:19923572

[1802] 基因库记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM

[1803] 交叉引用

[1804] Boles K.S.等Immunogenetics 52(3-4),302-307(2001)

[1805] 其他信息

[1806] 官方符号：SLAMF7

[1807] 其他别名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1

[1808] 其他名称:19A24蛋白；CD2子集(subset)1；CD2样受体活化细胞毒性细胞；CD2样受体活化细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白；蛋白19A

[1809] 抗体

[1810] BMS：elotuzumab/HuLuc63(Benson DM.等J Clin Oncol.2012年6月1日；30(16):2013-2015)

[1811] 例如，参见US20110206701SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15以及16。

[1812] (86)内皮糖蛋白–ENG(内皮糖蛋白)

[1813] 核苷酸

[1814] 基因库登录号AF035753

[1815] 基因库版本号AF035753.1 GI:3452260

[1816] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM

[1817] 多肽

[1818] 基因库登录号AAC32802

[1819] 基因库版本号AAC32802.1 GI:3452261

[1820] 基因库记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM

[1821] 交叉引用

[1822] Rius C.等Blood 92(12),4677-4690(1998)

[1823] 官方符号：ENG

[1824] 其他信息

[1825] 其他别名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1

[1826] 其他名称:CD105抗原

[1827] (87)膜联蛋白A1–ANXA1(膜联蛋白A1)

[1828] 核苷酸

[1829] 基因库登录号X05908

[1830] 基因库版本号X05908.1 GI:34387

[1831] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:02AM

[1832] 多肽

[1833] 基因库登录号CCA29338

[1834] 基因库版本号CCA29338.1 GI:34388

[1835] 基因库记录更新日期：2011年2月02日，10:02AM

[1836] 交叉引用

[1837] Wallner B.P.,等Nature 320(6057),77-81(1986)

[1838] 其他信息

[1839] 官方符号：ANXA1

[1840] 其他别名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1

[1841] 其他名称:膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙蛋白II；依钙蛋白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白

[1842] (88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管细胞粘附分子1)

[1843] 核苷酸

[1844] 基因库登录号M60335

[1845] 基因库版本号M60335.1 GI:340193

[1846] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

[1847] 多肽

[1848] 基因库登录号AAA61269

[1849] 基因库版本号AAA61269.1 GI:340194

[1850] 基因库记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

[1851] 交叉引用

[1852] Hession C.等J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)

[1853] 其他信息

[1854] 官方符号VCAM1

[1855] 其他别名：CD106、INCAM-100

[1856] 其他名称:CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1

[1857] 抗体序列

[1858] 抗-整联蛋白αvβ6

[1859] RHAB6.2

[1860] QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS

[1861] RHCB6.2

[1862] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS

[1863] RHF

[1864] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS

[1865] RHFB6

[1866] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSS

[1867] RHAY100bP

[1868] QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS

[1869] RKF

[1870] ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK

[1871] RKFL36L50

[1872] ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK

[1873] RKC

[1874] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK

[1875] 抗-CD33

[1876] CD33 Hum 195VH

[1877] QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS

[1878] CD33 Hum195 VK

[1879] DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK

[1880] 抗-CD19

[1881] CD19 B4重铺的VH

[1882] QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVSS

[1883] CD19 B4重铺的VK

[1884] EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK

[1885] 抗-Her2

[1886] 赫赛汀VH链

[1887] EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS

[1888] 赫赛汀VL链

[1889] DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK

[1890] 抗-CD25

[1891] 舒莱VK(还被称为巴利昔单抗)

[1892] QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK

[1893] 舒莱VH

[1894] QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYNQKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS

[1895] 抗-PSMA

[1896] 去免疫VH‘1

[1897] EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS

[1898] 去免疫VK‘1

[1899] DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK

[1900] 去免疫VH1‘5

[1901] EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1902] 去免疫VH2‘5

[1903] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1904] 去免疫VH3‘5

[1905] EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1906] 去免疫VH4‘5

[1907] EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1908] 去免疫VK1‘5

[1909] NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK

[1910] 去免疫VK2‘5

[1911] NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK

[1912] 去免疫VK3‘5

[1913] NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK

[1914] 去免疫VK4‘5

[1915] NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK

[1916] 去免疫VK DI‘5

[1917] NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK

[1918] 去免疫VH DI‘5

[1919] EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1920] 人源化RHA‘5

[1921] EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1922] 人源化RHB‘5

[1923] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1924] 人源化RHC‘5

[1925] EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1926] 人源化RHD‘5

[1927] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1928] 人源化RHE‘5

[1929] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1930] 人源化RHF‘5

[1931] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1932] 人源化RHG‘5

[1933] EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS

[1934] 人源化RKA‘5

[1935] DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1936] 人源化RKB‘5

[1937] DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1938] 人源化RKC‘5

[1939] DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1940] 人源化RKD‘5

[1941] DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1942] 人源化RKE‘5

[1943] NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1944] 人源化RKF‘5

[1945] NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1946] 人源化RKG‘5

[1947] NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK

[1948] 亲本抗体还可以是融合蛋白，其包含白蛋白结合肽(ABP)序列(Dennis等(2002)“Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins”J Biol Chem.277:35035-35043；WO 01/45746)。本发明的抗体包括融合蛋白，其具有由下述教导的ABP序列：(i)Dennis等(2002)J Biol Chem.277:35035-35043的表III和IV处，第35038页；(ii)US 2004/0001827的[0076]处；以及(iii)WO 01/45746的第12-13页处，并且所有所述文献以引用的方式并入本文。

[1949] 在一个实施方案中，抗体已经被激发(raised)为针对肿瘤相关抗原ανβ6具有靶特异性。

[1950] 可标记细胞结合剂，例如以辅助检测或纯化结合为缀合物之前或作为缀合物的一部分的所述剂。标记可以是生物素标记。在另一个实施方案中，可用放射性同位素来标记细胞结合剂。

[1951] 本发明的实施方案包括ConjA，其中细胞结合剂选自针对以上论述的任何抗原的抗体。

[1952] 本发明的实施方案包括ConjB，其中细胞结合剂选自针对以上论述的任何抗原的抗体。

[1953] 本发明的实施方案包括ConjA，其中细胞结合剂选自以上论述的任何抗体。

[1954] 本发明的实施方案包括ConjB，其中细胞结合剂选自以上论述的任何抗体。

[1955] 本发明还可以涉及缀合物，其中细胞结合剂选自针对以上论述的任何抗原的抗体和连接至不同的药物的以上论述的任何抗体。

[1956] 药物负载量

[1957] 药物负载量是每个细胞结合剂，例如抗体的PBD药物的平均数。在本发明的化合物结合半胱氨酸的情况下，药物负载量可以在1至8个药物(D)/细胞结合剂的范围内，即其中1、2、3、4、5、6、7以及8个药物部分共价连接至细胞结合剂。缀合物(conjgate)的组成包括细胞结合剂例如抗体的集合，所述细胞结合剂与1至8个范围内的药物缀合。在本发明的化合物结合赖氨酸的情况下，药物负载量可在1至80个药物(D)/细胞结合剂的范围内，但是40、
20、10或8的上限可以是优选的。缀合物的组成包括细胞结合剂例如抗体的集合，所述细胞结合剂与1至80、1至40、1至20、1至10或1至8个范围内的药物缀合。

[1958] 由缀合反应获得的ADC制剂中每个抗体的药物的平均数可通过诸如UV、反相HPLC、HIC、质谱法、ELISA测定及电泳的常规手段表征。还可测定用p表示的ADC的定量分布。通过ELISA，可以确定在ADC的特定制剂中p的平均值(Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070；Sanderson等(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然而，通过ELISA的抗体-抗原结合和检测限无法辨别p(药物)值的分布。此外，用于检测抗体-药物缀合物的ELISA测定不确定在何处药物部分连接至抗体，诸如重链或轻链片段、或特定氨基酸残基。在一些情况下，从具有其他药物负载量的ADC分离、纯化及表征p为某一数值的均质ADC可通过诸如逆相HPLC或电泳的手段来实现。这种技术也适用于其他类型的缀合物。

[1959] 对于一些抗体-药物缀合物，p可受限于抗体上连接位点的数目。举例来说，抗体可仅具有一个或若干个半胱氨酸硫醇基，或可仅具有可供连接接头的一个或若干个具有足够反应性的硫醇基。更高的药物负载量(例如p>5)可导致某些抗体-药物缀合物的聚集、不溶、毒性或细胞渗透性损失。

[1960] 通常，少于理论最大值的药物部分在缀合反应期间缀合于抗体。抗体可以包含，例如，不与药物-接头中间体(D-L)或接头试剂反应的许多赖氨酸残基。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺-反应性接头试剂反应。同样，仅最具反应性的半胱氨酸硫醇基可与硫醇基-反应性接头试剂反应。通常，抗体并不包含许多(如果有的话)可连接至药物部分的游离和反应性的半胱氨酸硫醇。在化合物的抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基以二硫桥键存在，并且必须在部分或全部还原条件下使用还原剂诸如二硫苏糖醇(DTT)或TCEP还原。ADC的负载量(药物/抗体比)可以若干不同方式加以控制，包括：(i)限制药物-接头中间体(D-L)或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制缀合反应时间或温度，及(iii)部分或限制用于半胱氨酸硫醇修饰的还原性条件。

[1961] 某些抗体具有可还原的链间二硫化物，即半胱氨酸桥。可通过用诸如DTT(二硫苏糖醇)的还原剂处理以使抗体具有反应性以供与接头试剂缀合。各半胱氨酸桥因此将在理论上形成两个反应性硫醇亲核体。其他亲核基团可通过使赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(特劳特氏试剂)反应，从而使胺转化成硫醇，而引入抗体中。反应性硫醇基可通过工程化一个、两个、三个、四个或更多个半胱氨酸残基而引入抗体(或其片段)中(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变抗体)。US 7521541教导了通过引入反应性半胱氨酸氨基酸来工程化抗体。

[1962] 可以在抗体中的反应性位点处工程化半胱氨酸氨基酸，并且其并不形成链内或分子间二硫键(Junutula等,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan等(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249)。工程化的半胱氨酸硫醇可与接头试剂或本发明的药物-接头试剂反应，所述接头试剂或本发明的药物-接头试剂具有硫醇-反应性、亲电子基团诸如马来酰亚胺或α-卤代酰胺，以与半胱氨酸工程化的抗体和PBD药物部分形成ADC。因此可以设计、控制和知晓药物部分的位置。可以控制药物负载量，因为工程化半胱氨酸硫醇基通常以高产率与硫醇-反应性接头试剂或药物-接头试剂反应。
通过在重链或轻链上的单个位点处的取代工程化IgG抗体以引入半胱氨酸氨基酸产生在对称抗体上的两个新的半胱氨酸。借助于缀合产物ADC的几乎均匀性，可实现接近2的药物负载量。

[1963] 在抗体的多于一个的亲核或亲电子基团与药物-接头中间体或接头试剂、接着与药物部分试剂反应的情况下，那么得到的产物是具有连接至抗体的药物部分的分布(例如
1、2、3等)的ADC化合物的混合物。液相色谱法诸如聚合物反相(PLRP)和疏水性相互作用(HIC)可通过药物负载值来分离在混合物中的化合物。可以分离具有单药物负载值(p)的
ADC的制剂，然而，这些单负载值ADC可仍然是非均匀混合物，因为可通过接头在抗体上的不同位点处连接药物部分。

[1964] 因此，本发明的抗体-药物缀合物组合物包括抗体-药物缀合物化合物的混合物，其中抗体具有一个或多个PBD药物部分并且其中药物部分可以在各种的氨基酸残基处连接至抗体。

[1965] 在一个实施方案中，二聚体吡咯并苯并二氮杂卓基团/细胞结合剂的平均数在1至20的范围内。在一些实施方案中，所述范围选自1至8、2至8、2至6、2至4以及4至8。

[1966] 在一些实施方案中，存在一个二聚体吡咯并苯并二氮杂卓基团/细胞结合剂。

[1967] 优选的化合物

[1968] 本发明的第一方面的特别优选的化合物是：

[1969]

[1970] 本发明的第二方面的特别优选的化合物是：

[1971]

[1972] 本发明的第三方面的特别优选的化合物是：

[1973]

[1974] 取代基

[1975] 如本文所用的短语“任选取代的”涉及可为未取代的或可为取代的亲本基团。

[1976] 除非另外指明，否则如本文所用的术语“取代的”涉及携带一个或多个取代基的亲本基团。术语“取代基”在本文中以常规意义使用并且是指共价连接至亲本基团或在适当时与亲本基团融合的化学部分。熟知广泛多种取代基，并且还熟知其形成以及引入多种亲本基团中的方法。

[1977] 在优选的实施方案中，本文所述的取代基(其包括任选的取代基)限于不与细胞结合剂具有反应性的那些基团。在当前情况下与细胞结合剂的连接由两个PBD部分之间的桥通过接头基团至细胞结合剂形成。位于PBD结构的其他部分处的反应性官能团可能够与细胞结合剂形成另外的键(这可被称为交联)。这些另外的键可能改变缀合物的转运和生物活性。因此，在一些实施方案中，另外的取代基限于缺乏反应性官能团的那些取代基。

[1978] 在一个实施方案中，取代基选自由以下组成的组：R、OR、SR、NRR’、NO2、卤素、CO2R、COR、CONH2、CONHR以及CONRR’。

[1979] 在一个实施方案中，取代基选自由以下组成的组：R、OR、SR、NRR’、NO2、CO2R、COR、CONH2、CONHR以及CONRR’。

[1980] 在一个实施方案中，取代基选自由以下组成的组：R、OR、SR、NRR’、NO2以及卤素。

[1981] 在一个实施方案中，取代基选自由以下组成的组：R、OR、SR、NRR’以及NO2。

[1982] 以上提及的任何一个实施方案均可适用于本文所述的任何一个取代基。或者，取代基可选自以下列出的一个或多个组。

[1983] 以下更详细地描述取代基的实例。

[1984] C1-12烷基：如本文所用的术语“C1-12烷基”涉及通过自具有1至12个碳原子的烃化合物的碳原子移除氢原子所获得的单价部分，所述烃化合物可为脂族或脂环族，并且可为饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语“烷基”包括以下论述的亚类烯基、炔基、环烷基等。

[1985] 饱和的烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)以及庚基(C7)。

[1986] 饱和的直链烷基的实例包括但不限于，甲基(C1)、乙基(C2),正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基(amyl))(C5)、正己基(C6)以及正庚基(C7)。

[1987] 饱和的支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)以及新戊基(C5)。

[1988] 烷基可任选地被一个或多个选自O、N(H)以及S的杂原子间断。这类基团可被称为“杂烷基”。

[1989] C2-12杂烷基：如本文所用的术语“C2-12杂烷基”涉及通过自具有2至12个碳原子以及一个或多个选自O、N(H)以及S(优选O和S)的杂原子的烃化合物的碳原子移除氢原子所获得的单价部分。

[1990] 杂烷基的实例包括但不限于包含(OCH2CH2)-类型的一个或多个乙二醇单元的那些。杂烷基的末端可以是杂原子的主要形式，例如-OH、-SH或-NH2。在优选的实施方案中，末端是-CH3。

[1991] C2-12烯基：如本文所用的术语“C2-12烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。

[1992] 不饱和的烯基的实例包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基,-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)以及己烯基(C6)。

[1993] C2-12炔基：如本文所用的术语“C2-12炔基”涉及具有一个或多个碳-碳三键的烷基。

[1994] 不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。

[1995] C3-12环烷基：如本文所用的术语“C3-12环烷基”涉及还为环基的烷基；即通过自环烃(碳环)化合物的脂环族环原子移除氢原子所获得的单价部分，所述部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。

[1996] 环烷基的实例包括但不限于衍生自以下的环烷基：

[1997] 饱和的单环烃化合物：

[1998] 环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)以及甲基环己烷(C7)；

[1999] 不饱和的单环烃化合物：

[2000] 环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)和甲基环己烯(C7)；以及

[2001] 饱和的多环烃化合物：

[2002] 降蒈烷(norcarane)(C7)、降蒎烷(norpinane)(C7)、降莰烷(norbornane)(C7)。

[2003] C3-20杂环基：如本文所用的术语“C3-20杂环基”涉及通过自杂环化合物的环原子移除氢原子所获得的单价部分，所述部分具有3至20个环原子，其中1至10个环原子为环杂原子。优选地，各环均具有3至7个环原子，其中1至4个环原子为环杂原子。

[2004] 在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子的数目或环原子的数目的范围，无论为碳原子或杂原子。举例来说，如本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。

[2005] 单环杂环基的实例包括但不限于衍生自以下的杂环基：

[2006] N1：氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如、3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C7)；

[2007] O1：环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(oxole)(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂环庚三烯(C7)；

[2008] S1：硫杂丙环(thiirane)(C3)、硫杂环丁烷(thietane)(C4)、硫杂环戊烷(thiolane)(四氢噻吩)(C5)、噻烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(thiepane)(C7)；

[2009] O2：二氧戊环(C5)、二氧杂环己环(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；

[2010] O3：三噁烷(C6)；

[2011] N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮杂环戊烷(diazolidine))(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；

[2012] N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；

[2013] N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；

[2014] N2O1：噁二嗪(C6)；

[2015] O1S1：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C5)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(噻噁烷)(C6)；以及，

[2016] N1O1S1：噁噻嗪(C6)。

[2017] 取代的单环杂环基的实例包括衍生自呈环状形式的糖类的杂环基，所述糖类例如呋喃糖(C5)，诸如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、核呋喃糖和木呋喃糖；以及吡喃糖(C6)，诸如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、葡萄吡喃糖、甘露吡喃糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、半乳吡喃糖以及太洛吡喃糖(talopyranose)。

[2018] C5-20芳基：如本文所用的术语“C5-20芳基”涉及通过自芳香族化合物的芳香族环原子移除氢原子所获得的单价部分，所述部分具有3至20个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原子。

[2019] 在上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子的数目或环原子的数目的范围，无论为碳原子或杂原子。例如，如本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。

[2020] 环原子可以是全部碳原子，如在“碳芳基”中。

[2021] 碳芳基的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(azulene)(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、萘并萘(C18)以及嵌二萘(C16)的那些。

[2022] 包含其中至少一者为芳香族环的稠合环的芳基的实例包括但不限于衍生自以下的基团：茚烷(例如2,3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢化萘(1,2,3,4-四氢萘(C10))、二氢苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)以及醋蒽(C16)。

[2023] 另选地，环原子可包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。单环杂芳基的实例包括但不限于衍生自以下的那些：

[2024] N1：吡咯(唑)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；

[2025] O1：呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；

[2026] S1：噻吩(硫醇)(C5)；

[2027] N1O1：噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；

[2028] N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；

[2029] N3O1：噁三唑(C5)；

[2030] N1S1：噻唑(C5)、异噻唑(C5)；

[2031] N2：咪唑(1,3-二唑)(C5)、吡唑(1,2-二唑)(C5)、哒嗪(1,2-二嗪)(C6)、嘧啶(1,3-二嗪)(C6)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4-二嗪)(C6)；

[2032] N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；以及，

[2033] N4：四唑(C5)。

[2034] 包含稠合环的杂芳基的实例包括但不限于：

[2035] C9(具有2个稠环)，其衍生自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如、腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊二烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、硫茚(benzothiofuran)(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；

[2036] C10(具有2个稠环)，其衍生自苯并吡喃(O1)、异苯并吡喃(O1)、苯并二氢吡喃(O1)、异苯并二氢吡喃(O1)、苯并噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、二氮杂萘(N2)、蝶啶(N4)；

[2037] C11(具有2个稠合环)，其衍生自苯二氮杂卓(N2)；

[2038] C13(具有3个稠环)，其衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、萘嵌间二氮杂苯(N2)、吡啶并吲哚(N2)；以及，

[2039] C14(具有3个稠环)，其衍生自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、二苯并对二噁英(oxanthrene)(O2)、氧硫杂蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。

[2040] 无论单独或为另一取代基的一部分的以上基团均可自身任选被一个或多个选自自身及以下列出的其他取代基的基团取代。

[2041] 卤素：-F、-Cl、-Br以及-I。

[2042] 羟基：-OH。

[2043] 醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(还被称为以下论述的C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(还被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(还被称为C5-20芳氧基)，优选地C1-7烷基。

[2044] 烷氧基：-OR，其中R是烷基，例如C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)以及-O(tBu)(叔丁氧基)。

[2045] 缩醛：-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2独立地是缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基1 2
或C5-20芳基，优选地C1-7烷基，或，在“环状”缩醛基团的情况中，R 和R与它们所连接的两个氧原子以及它们所连接的碳原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。

[2046] 半缩醛：-CH(OH)(OR1)，其中R1是半缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。半缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。

[2047] 缩酮：-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如针对缩醛所定义的，并且R是除氢以外的缩酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。示例性缩酮基团包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2以及-C(Et)(OMe)(OEt)。

[2048] 半缩酮：-CR(OH)(OR1)，其中R1如针对半缩醛所定义的，并且R是除氢以外的半缩酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。半缩醛基团的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)以及-C(Et)(OH)(OEt)。

[2049] 氧代(酮基、-酮)：＝O。

[2050] 硫酮(Thione)(硫酮(thioketone)):＝S。

[2051] 亚氨基(亚胺)：＝NR、其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地氢或C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt及＝NPh。

[2052] 甲酰基(甲醛、吡咯甲醛)：-C(＝O)H。

[2053] 酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(还被称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(还被称为C3-20杂环基酰基)或芳基C5-20(还被称为C5-20芳酰基)，优选地C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)以及-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。

[2054] 羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。

[2055] 硫羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。

[2056] 硫醇羧基(硫醇羧酸)：-C(＝O)SH。

[2057] 硫酮基羧基(硫酮基羧酸)：-C(＝S)OH。

[2058] 亚氨酸：-C(＝NH)OH。

[2059] 异羟肟酸：-C(＝NOH)OH。

[2060] 酯(羧化物、羧酸酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3以及-C(＝O)OPh。

[2061] 酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph以及-OC(＝O)CH2Ph。

[2062] 氧基羰氧基：-OC(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、-OC(＝O)OC(CH3)3以及-OC(＝O)OPh。

[2063] 氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(还被称为C1-7烷氨基或二-C1-7烷氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地H或C1-7烷基，或在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯(-1 1 2 + 1 2 3
NH2)、仲(-NHR)或叔(-NHRR)，并且在阳离子形式中，可以是季(-NRRR)。氨基的实例包
括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2以及-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于N-氮杂环丙烷基、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉代以及N-硫吗啉代。

[2064] 酰胺基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3以及-C(＝O)N(CH2CH3)2，并且其中R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰胺基，如在例如N-哌啶基羰基、N-吗啉代羰基、N-硫吗啉代羰基及N-哌嗪基羰基中。

[2065] 硫代酰胺基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2以及-C(＝S)NHCH2CH3。

[2066] 酰胺基(Acylamido)(酰氨基(acylamino))：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地氢或C1-7烷基，并且R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地氢或C1-7烷基。酰胺基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成环状结构，如在例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基及邻苯二甲酰亚胺基中：

[2067]

[2068] 氨基羰基氧基：-OC(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的。氨基羰基氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2以及-OC(＝O)NEt2。

[2069] 脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的，并且R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2以及-NMeCONEt2。

[2070] 胍基：-NH-C(＝NH)NH2。

[2071] 四唑基：具有四个氮原子及一个碳原子的五元芳香族环，

[2072]

[2073] 亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地H或C1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。

[2074] 脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地H或C1-7烷基。脒基团的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。

[2075] 硝基：-NO2。

[2076] 亚硝基：-NO。

[2077] 叠氮基：-N3。

[2078] 氰基(腈、甲腈)：-CN。

[2079] 异氰基：-NC。

[2080] 氰氧基：-OCN。

[2081] 异氰氧基：-NCO。

[2082] 氰硫基(硫氰氧基)：-SCN。

[2083] 异硫氰基(异硫氰氧基)：-NCS。

[2084] 硫氢基(硫醇、巯基)：-SH。

[2085] 硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(还被称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和SCH2CH3。

[2086] 二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基(在本文中也称为C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。

[2087] 锍化物(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。

[2088] 砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基，包括例如氟化的或全氟化的C1-7烷基。砜基团的实例包括但不限于，-S(＝O)2CH3(甲磺酰基(methanesulfonyl)、甲磺酰基团(mesyl))、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基(nonaflyl))、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙烷磺酰(tresyl))、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基，苯磺酰基(besyl))、4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基(tosyl))、4-氯苯基磺酰基(对甲苯磺酰基
(closyl))、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基(brosyl))、4-硝基苯基(对硝基苯磺酰基
(nosyl))、2-萘磺酸酯(萘磺酰基(napsyl))以及5-二甲氨基-萘基-1-基磺酸酯(丹磺酰
基)。

[2089] 亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H。

[2090] 磺酸(磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H。

[2091] 亚磺酸酯(Sulfinate)(亚磺酸酯(sulfinic acid ester))：-S(＝O)OR；其中R是亚磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亚磺酰基；亚磺酸乙酯)。

[2092] 磺酸酯(Sulfonate)(磺酸酯(sulfonic acid ester))：-S(＝O)2OR；其中R是磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3(甲氧基磺酰基；磺酸甲酯)和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺酰基；磺酸乙酯)。

[2093] 亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。

[2094] 磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。

[2095] 硫酸酯：-OS(＝O)2OR；其中R是硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。硫酸酯基团的实例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。

[2096] 氨磺酰基(氨磺酰基；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2以及-S(＝O)NHPh。

[2097] 亚磺酰胺基(胺亚磺酰基；磺酸酰胺；磺酰胺)：-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基所定义的。亚磺酰胺基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2以及-S(＝O)2NHPh。

[2098] 磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如针对氨基所定义的。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。

[2099] 磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如针对氨基所定义的，并且R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。

[2100] 亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如针对氨基所定义的，并且R是亚磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。

[2101] 膦基(膦)：-PR2，其中R是膦基取代基，例如，-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦基的实例包括但不限于-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2以及-P(Ph)2。

[2102] 二氧磷基：-P(＝O)2。

[2103] 氧膦基(氧化膦)：-P(＝O)R2，其中R是氧膦基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地C1-7烷基或C5-20芳基。氧膦基的实例包括但不限于-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(t-Bu)2以及-P(＝O)(Ph)2。

[2104] 膦酸(膦酰基)：-P(＝O)(OH)2。

[2105] 膦酸酯(膦酰基酯)：-P(＝O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦酸酯基团的实例包括但不限于-P(＝O)(OCH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(O-t-Bu)2以及-P(＝O)(OPh)2。

[2106] 磷酸(膦酰基氧基)：-OP(＝O)(OH)2。

[2107] 磷酸酯(膦酰基氧基酯)：-OP(＝O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)2、-OP(＝O)(O-t-Bu)2以及-OP(＝O)(OPh)2。

[2108] 亚磷酸：-OP(OH)2。

[2109] 亚磷酸酯：-OP(OR)2，其中R是亚磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2以及-OP(OPh)2。

[2110] 亚磷酰胺：-OP(OR1)-NR22，其中R1和R2是亚磷酰胺取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亚磷酰胺基团的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。

[2111] 氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR22，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。

[2112] 亚烷基

[2113] C3-12亚烷基：如本文所用的术语“C3-12亚烷基”涉及通过自具有3至12个碳原子(除非另外指明)的烃化合物的同一碳原子移除两个氢原子或自具有3至12个碳原子(除非另外指明)的烃化合物的两个不同碳原子的各者移除一个氢原子获得的双齿部分，所述烃化合物可为脂族或脂环族，并且可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的。因此，术语“亚烷基”包括以下论述的亚类亚烯基、亚炔基、亚环烷基等。

[2114] 直链的饱和C3-12亚烷基的实例包括但不限于-(CH2)n-其中n是3至12的整数，例如-CH2CH2CH2-(丙烯)、-CH2CH2CH2CH2-(丁烯)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(戊烯)以及-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(庚烯)。

[2115] 支链的饱和C3-12亚烷基的实例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-以及-CH2CH(CH2CH3)CH2-。

[2116] 直链的部分不饱和的C3-12亚烷基的实例(C3-12亚烯基和亚炔基)包括但不限于-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-以及-CH2-C≡C-CH2-。

[2117] 支链的部分不饱和的C3-12亚烷基的实例(C3-12亚烯基和亚炔基)包括但不限于、-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-以及-C≡C-CH(CH3)-。

[2118] 脂环族饱和C3-12亚烷基(C3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊基(例如环戊-1,3-亚基)和亚环己基(例如环己-1,4-亚基)。

[2119] 脂环族部分不饱和C3-12亚烷基(C3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如4-环戊烯-1,3-亚基)、亚环己烯基(例如2-环己烯-1,4-亚基；亚3-环己烯-1,2-基；2,5-环己二烯-1,4-亚基)。

[2120] 包括其他形式

[2121] 除非另外指明，否则上文包括这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂合物和受保护形式。例如，提到羧酸(-COOH)还包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂合物以及常规受保护形式。类似地，提到氨基包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂合物(例如，盐酸盐)以及氨基的常规受保护形式。类似地，提到羟基还包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂合物以及常规受保护形式。

[2122] 盐

[2123] 可方便或可期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例论述于Berge等,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中。

[2124] 例如，如果化合物为阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，那么盐可用合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，诸如Na+和K+；碱土金属阳离子，诸如Ca2+和Mg2+；及其他阳离子，诸如Al+3。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见季胺离子的实例为N(CH3)4+。

[2125] 如果化合物为阳离子或具有可为阳离子的官能团(例如，-NH2可为-NH3+)，那么盐可用合适的阴离子形成。适合的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸以及亚磷酸。

[2126] 适合的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucheptonic)、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、草酰乙酸、羟基萘羧酸、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘液酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸以及戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。

[2127] 溶剂合物

[2128] 可方便或可期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应溶剂合物。本文在常规意义上使用的术语“溶剂合物”是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，那么溶剂合物可合宜地指水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。

[2129] 本发明包括这样的化合物，其中溶剂添加在PBD部分的亚胺键上，其在下面示出，其中溶剂是水或醇(RAOH，其中RA是C1-4烷基)：

[2130]

[2131] 这些形式可以被称为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式(如以上在对于R10的节段中所描述的)。这些平衡(equilibria)的平衡(balance)取决于其中发现化合物的条件以及部分本身的本质。

[2132] 可以以固体形式来分离这些特定化合物，例如通过冷冻干燥。

[2133] 异构体

[2134] 本发明的某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构(atropic)、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式存在，包括但不限于顺式和反式；E-形式和Z-形式；c-形式、t-形式和r-形式；内向形式和外向形式；R-形式、S-形式和内消旋形式；D-形式和L-形式；d-形式和l-形式；(+)形式和(-)形式；酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式；顺式形式和反式形式；向斜形式和背斜形式；α-形式和β-形式；轴向形式和平伏形式；船式、椅式、扭转式、信封式和半椅式以及其组合，在下文中总称为“异构体”(“异构体形式”)。

[2135] 术语“手性”是指具有不能与其镜像配偶体重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。

[2136] 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。

[2137] “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质及反应性。非对映异构体的混合物可在诸如电泳及色谱的高分辨率分析程序下分离。

[2138] “对映异构体”是指化合物的彼此为不可重叠镜像的两种立体异构体。

[2139] 本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S。P.Parker编McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.“,Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可以含有不对称或手性的中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)，均构成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光通过化合物来旋转的标志，其中(-)或l意指化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体为相同的，其为彼此的镜像除外。特定立体异构体还可称为对映异构体，且这类异构体的混合物常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”及“外消旋物”是指两种对映异构物质的缺乏光学活性的等摩尔混合物。

[2140] 应注意到，除如下文对于互变异构形式所论述之外，特别排除如本文所用的术语“异构体”之外的为结构(或构成)异构体(即，在原子之间的连接不同，而不是仅仅原子的空间位置不同的异构体)。例如，提到甲氧基-OCH3不解释为提到其结构异构体羟甲基-CH2OH。类似地，提到邻-氯苯基不解释为提到其结构异构体间-氯苯基。然而，提到一类结构很可能包括在所述种类内的结构异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基和对-甲氧基苯基)。

[2141] 以上排除不涉及互变异构体形式，例如酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式，例如像在以下互变异构体对中：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/异硝基。

[2142]

[2143] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量屏障来互相转化的不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互相转化，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过使一些键合电子重组来互相转化。

[2144] 注意，确切地包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可处于任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可处于任何同位素形式，包括12C、
13C和14C；O可处于任何同位素形式，包括16O和18O等。

[2145] 可以被并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟以及氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl以及125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如那些其中并入放射性同位素诸如3H、13C和14C的化合物。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法，或用于患者的放射性治疗。本发明的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有与分布、代谢、和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性。用较重同位素诸如氘进行的取代可提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量要求减少。18F标记化合物可用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行在以下描述的方案中或在实施例中以及在制备中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。另外，用更重的同位素，具体地氘(即，2H或D)进行的取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数的改善。应理解的是，在此上下文中氘被视为取代基。
可以通过同位素富集系数来定义这种较重同位素(尤其是氘)的浓度。在本发明的化合物
中，未特别指定为特定同位素的任何原子旨在表示那个原子的任何稳定的同位素。

[2146] 除非另外指明，否则提到具体化合物包括所有所述异构体形式，包括(全部或部分)其外消旋混合物和其他混合物。用于制备(例如不对称合成)和分离(例如，分级结晶和色谱手段)所述异构体形式的方法为本领域中已知的或通过以已知的方式调整本文所教导的方法或已知的方法而容易获得。

[2147] 生物活性

[2148] 体外细胞增殖测定

[2149] 通常，通过以下步骤来测量抗体-药物缀合物(ADC)的细胞毒性或细胞抑制活性：在细胞培养基中，将具有受体蛋白(例如HER2)的哺乳动物细胞暴露于ADC的抗体；培养细胞约6小时至约5天；并且测量细胞生存力。基于细胞的体外测定用来测量本发明的ADC的生存力(增殖)、细胞毒性以及对细胞凋亡(半胱天冬酶活性)的诱导。

[2150] 可以通过细胞增殖测定来测量抗体-药物缀合物的体外效力。CellTiter- 荧光细胞生存力测定是可商购获得的(Promega  Corp.,Madison,WI)，基于鞘翅目
(Coleoptera)荧光素酶的重组表达的均相测定方法(美国专利号5583024；5674713和
5700670)。基于存在的ATP(代谢活性细胞的指标)的定量，这种细胞增殖测定确定培养物中的活细胞的数目(Crouch等(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US 6602677)。以96孔格式进行CellTiter- 测定，从而使它适合于自动化高通量筛选(HTS)(Cree等(1995)
AntiCancer Drugs 6:398-404)。均相测定程序涉及将单试剂(CellTiter- 试剂)直接
添加到在补充血清的培养基中培养的细胞。不需要细胞洗涤、除去培养基和多次移液步骤。
在加入试剂并混合之后的10分钟内，系统在384孔格式中检测到少至15个细胞/孔。可以用ADC来连续处理细胞，或可以处理它们，然后从ADC分离。通常，简短处理(即3小时)的细胞显示出与连续处理的细胞相同的效力效应。

[2151] 均相的“添加-混合-测量”格式导致细胞裂解和成比例于ATP的存在量的发光信号的产生。ATP的量正比于在培养物中存在的细胞的数目。CellTiter- 测定产生“辉光型(glow-type)”发光信号，所述发光信号由荧光素酶反应所产生，其具有通常大于5小时的半衰期，这取决于使用的细胞类型和培养基。以相对发光单位(RLU)来反映活细胞。通过重组萤火虫荧光素酶来氧化地脱羧底物甲虫荧光素(Beetle Luciferin)，同时具有ATP到AMP的伴随转化和光子的产生。

[2152] 还可以通过细胞毒性测定来测量抗体-药物缀合物的体外效力。用PBS洗涤培养的贴壁细胞(adherent cell)，用胰蛋白酶脱离、稀释在包含10％FCS的完全培养基中、离心、再悬浮在新鲜培养基中并用血细胞计数器计数。直接计数悬浮培养物。适用于计数的单分散细胞悬浮液可需要通过反复抽吸来搅拌悬浮液以打散细胞团块。

[2153] 将细胞悬浮液稀释至所需接种密度并分配(100μl/孔)到黑色96孔板中。温育贴壁细胞系的板过夜以允许贴壁(adherence)。在接种的当天可以使用悬浮细胞培养物。

[2154] 在适当的细胞培养基中制备ADC(20μg/ml)的储备溶液(1ml)。通过连续转移100μl至900μl的细胞培养基，在15ml离心管中进行储备ADC的10倍系列稀释。

[2155] 在先前平板接种有细胞悬浮液(100μl)的96孔黑色板中对每个ADC稀释液(100μl)分配四个重复孔，从而产生200μl的最终体积。对照孔接收细胞培养基(100μl)。

[2156] 如果细胞系的倍增时间大于30小时，则ADC温育持续5天，否则进行四天培育。

[2157] 在温育期结束时，用Alamar蓝测定来评估细胞生存力。将AlamarBlue(Invitrogen)分配于整板上(20μl/孔)并温育4小时。在Varioskan闪光板读取器上测量激发570nm、发射585nm下的Alamar蓝荧光。由ADC处理孔中的平均荧光(相比于对照孔中的平均荧光)计算细胞存活百分比。

[2158] 体内功效

[2159] 可以通过在小鼠中的肿瘤异种移植研究来测量本发明的抗体-药物缀合物(ADC)的体内功效。例如，可以通过高表达HER2转基因外植体小鼠模型来测量本发明的抗-
HER2ADC的体内功效。同种异体移植物增殖自Fo5mmtv转基因小鼠，所述转基因小鼠并不响应于或较差地响应于 治疗。用ADC，在一定的剂量水平(mg/kg)和PBD药物
暴露(μg/m2)下；以及安慰剂缓冲对照(媒介物)治疗受试者一次；并且监测两周或更长时间，以测量至肿瘤倍增、对数细胞杀死和肿瘤收缩的时间。

[2160] 用途

[2161] 本发明的缀合物可以用来在目标位置提供PBD缀合物。

[2162] 目标位置优选是增殖细胞群体。抗体是针对存在于增殖细胞群体上的抗原的抗体。

[2163] 在一个实施方案中，相比于在增殖细胞群体例如肿瘤细胞群体中存在的抗原量，在非增殖细胞群体中，抗原是不存在的或以降低的水平存在。

[2164] 目标位置可以是在体外、体内或离体。

[2165] 本发明的抗体-药物缀合物(ADC)化合物包括具有抗癌活性的效用的那些化合物。具体地，化合物包括这样的抗体，所述抗体缀合至，即通过接头共价连接至PBD药物部分。

[2166] 在目标位置处，接头可以不被切割。本发明的抗体-药物缀合物(ADC化合物可具有细胞毒性效应，而不切割接头以释放PBD药物部分。本发明的抗体-药物缀合物(ADC)向肿瘤组织选择性地递送细胞毒性剂，借此可以实现更大的选择性，即更低有效剂量。

[2167] 因此，在一方面，本发明提供了如本文描述的在治疗中使用的缀合物化合物。

[2168] 在另外的方面，还提供了如本文描述的用于治疗增生性疾病的缀合物化合物。本发明的第二方面提供了缀合物化合物在制造用于治疗增生性疾病的药物中的用途。

[2169] 本领域普通技术人员能够容易地确定候选缀合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病状。例如，可以方便地用来评估由特定化合物提供的活性的测定描述于以下实施例中。

[2170] 术语“增殖性疾病”涉及过度或异常细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，所述细胞增殖不是所期望的，诸如肿瘤或增生性生长(无论是在体外或体内)。

[2171] 增殖性病症的实例包括但不限于良性、恶化前，以及恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、银屑癣、骨疾病、纤维增生性疾病(例如结缔组织的纤维增生性疾病)以及动脉粥样硬化。特别受关注的癌症包括但不限于白血病和卵巢癌。

[2172] 可治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括例如，肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、大脑和皮肤。

[2173] 在一个实施方案中，治疗是针对胰腺癌。

[2174] 在一个实施方案中，治疗是针对在细胞的表面上具有ανβ6整联蛋白的肿瘤。

[2175] 预期本发明的抗体-药物缀合物(ADC)可用于治疗各种疾病或病症，例如特征为肿瘤抗原过度表达的疾病或病症。示例性病状或过度增生性病症包括良性或恶性肿瘤、白血病、血液病以及淋巴恶性肿瘤。其他病状或过度增生性病症包括神经元病症、神经胶质病症、星形细胞病症、下丘脑病症、腺病症、巨噬细胞病症、上皮病症、间质病症、囊胚腔病症、炎症性病症、血管生成和免疫病症(包括自身免疫性病症)。

[2176] 通常，待治疗的疾病或病症是过度增殖性疾病，诸如癌症。本文待治疗的癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌以及头颈癌。

[2177] ADC化合物可用于治疗的自身免疫病包括风湿性病症(例如像，类风湿性关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、狼疮诸如SLE和狼疮肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征以及银屑病关节炎)、骨关节炎、自身免疫性胃肠和肝脏病症(例如像，炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻)、血管炎(例如像，ANCA相关血管炎、包括丘-斯血管炎、韦格纳肉芽肿病和多动脉炎、自身免疫性神经系统病症(例如像，多发性硬化、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森病、阿尔茨海默病以及自身免疫性多发性神经病)、肾脏病症(例如像，肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征和贝格尔氏病)、自身免疫性皮肤病症(例如像，银屑癣、荨麻疹(urticaria)、荨麻疹(hives)、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮以及皮肤红斑狼疮)、血液系统病症(例如像，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听觉疾病(例如像，内耳疾病和听力消失)、白塞病(Behcet’s disease)、雷诺综合症、器官移植和自身免疫性内分泌病症(例如像，糖尿病相关自身免疫病诸如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、艾迪生病和自身免疫性甲状腺病(例如格雷夫斯病和甲状腺炎))。更优选的所述疾病包括，例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、ANCA相关血管炎、狼疮、多发性硬化、干燥综合征、格雷夫斯病、IDDM、恶性贫血、甲状腺炎和肾小球肾炎。

[2178] 治疗方法

[2179] 本发明的缀合物可以用于治疗方法中。还提供了一种治疗方法，其包括将治疗有效量的本发明的缀合物化合物施用至需要治疗的受试者。术语“治疗有效量”是足以对患者显示益处的量。这样的益处可以是至少改善至少一种症状。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于待治疗对象的性质和严重性。治疗处方例如对剂量的决定是在全科医生和其他医生的责任范围内。

[2180] 本发明的化合物可以单独地施用或与其他治疗同时或相继地组合施用，取决于待治疗的病状。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物，诸如化疗剂)；手术；以及放射疗法。

[2181] 不考虑作用机理，“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒素/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶治疗”和常规化学疗法中使用的化合物。

[2182] 化学治疗剂的实例包括：厄洛替尼( Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛( Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉
西他滨( Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺式二胺，
二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇( Bristol-
Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥单抗( Genentech)、替
莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号
85622-93-1， Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-
(1 ,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N、N-二甲基乙胺，
)和多柔比星 Akti-1/2、HPPD以及雷
帕霉素。

[2183] 化学治疗剂的更多实例包括：奥沙利铂( Sanofi)、硼替佐米(Millennium Pharm.)、索坦( SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Novartis)、甲磺酸伊马替尼( Novartis)、XL-518(Mek抑制
剂，Exelixis,WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，
Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，
Wyeth)、拉帕替尼( GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那
TM
法尼(SARASAR ，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼( BAY43-9006，
Bayer Labs)、吉非替尼( AstraZeneca)、伊立替康( CPT-
11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(无聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，
Schaumberg，II)、凡德他尼(rINN、ZD6474， AstraZeneca)、苯丁酸氮芥
(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、西罗莫司( Wyeth)、帕唑
帕尼(GlaxoSmithKline)、canfosfamide( Telik)、噻替哌和环磷酰胺
烷基磺酸酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶诸
如苯佐替派、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲密胺；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；凯利他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素诸如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素、卡里奇霉素γ1I、卡里奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素(dynemicin)、达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色素蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、马西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物诸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺剂诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂诸如弗罗林酸
(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地佛法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼代宁(lonidainine)；美登木素诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹丹莫
(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼； 多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐
生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素)；
乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；格塞图辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨 诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨
基蝶呤；卡培他滨( Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 
2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素诸如维甲酸；以及任何前述项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

[2184] 在“化学治疗剂”的定义中还包括：(i)抗激素剂，其用来调节或抑制对肿瘤的激素作用诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如，他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、
曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和 (枸橼酸托瑞米
芬)；(ii)芳香酶抑制剂，其抑制酶芳香酶(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生)，例如像4(5)-咪唑、氨鲁米特、 (醋酸甲地孕酮)、 (依西美坦；
Pfizer)、福美坦、法倔唑、 (伏氯唑)、 (来曲唑；Novartis)和
(阿纳托唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁
胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷酸胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂诸如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是抑制涉及异常细胞增殖的信号通路中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf和H-Ras，诸如奥利默森( Genta公司)；(vii)核糖酶诸如VEGF表达抑制剂
(例如， )和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如
和 rIL-2；拓扑异构
酶1抑制剂诸如 rmRH；(ix)抗血管生成剂诸如贝伐珠
单抗( Genentech)；以及任何前述项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

[2185] 在“化学治疗剂”的定义中也包括治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗( Genentech)；西妥昔单抗( Imclone)；帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗( Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单
抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗( Genentech)、托西莫单抗
(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星( Wyeth)。

[2186] 与本发明的缀合物组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、
umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。

[2187] 根据本发明并且根据本发明使用的药物组合物，除活性成分(即缀合物化合物)之外，还可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员众所周知的其他材料。这样的材料应是无毒的并且不应干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，所述施用途径可以是口服、或通过注射，例如皮肤、皮下、或静脉内注射。

[2188] 用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体诸如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。

[2189] 对于静脉内、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位处的注射，活性成分将具有肠胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是无热原的并具有适宜的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员使用例如等渗媒介物诸如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液完全能够制备合适的溶液。根据需要，可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。

[2190] 制剂

[2191] 虽然可以单独地使用(例如，施用)缀合物化合物，但通常优选的是，它呈现为组合物或制剂。

[2192] 在一个实施方案中，组合物是药物组合物(例如，制剂(formulation)、制剂(preparation)、药剂)，其包含如本文所描述的缀合物化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

[2193] 在一个实施方案中，组合物是药物组合物，其包含如本文所描述的至少一种缀合物化合物和本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，所述药学上可接受的成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、增香剂以及甜味剂。

[2194] 在一个实施方案中，组合物还包含其他活性剂，例如，其他治疗剂或预防剂。

[2195] 在标准的制药教科书中可以找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见，例如,Handbook of Pharmaceutical Additives，第2版(编M.Ash和I.Ash),2001(Synapse 
Information Resources,Inc.,Endicott,New York,USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins出版,2000；以及Handbook of 
Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。

[2196] 发明的另一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文中所定义的至少一种[11C]放射性标记缀合物或缀合物样化合物与本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分例如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果配制成离散的单位(例如，片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的活性化合物。

[2197] 如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与所考虑的受试者(例如，人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的含义上也必须为“可接受的”。

[2198] 制剂可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。所述方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来讲，通过以下方式来制备制剂：使活性化合物与载体(例如，液体载体、细分固体载体等)均匀且紧密地缔合在一起，并且然后将产品成形(如果需要的话)。

[2199] 可以制备用于提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合的制剂。

[2200] 适用于胃肠外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性的、等渗的、无热原的、无菌液体(例如，溶液、悬浮液)，其中溶解、悬浮或以其他方式(例如，在脂质体或其他微颗粒中)提供活性成分。这样的液体可以另外包含其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂以及溶质，所述药学上可接受的成分使制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于在所述制剂中使用的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，在液体中活性成分的浓度是约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

[2201] 剂量

[2202] 本领域的技术人员应认识到，缀合物化合物和包含缀合物化合物的组合物的适当剂量可在各个患者之间不同。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料，病状的严重性以及患者的种类、性别、年龄、体重、病状、一般健康状况和以前病史。化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，但是总体上将剂量选择成在作用部位获得局部浓度，其实现所需效果而不导致大致上有害或有毒的副作用。

[2203] 施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。

[2204] 一般来讲，活性化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更通常地为约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天。当活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。

[2205] 在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约100mg，每日3次。

[2206] 在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约150mg，每日2次。

[2207] 在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约200mg，每日2次。

[2208] 然而，在一个实施方案中，根据以下剂量方案将缀合物化合物施用至人类患者：约50或约75mg，每日3次或4次。

[2209] 在一个实施方案中，根据以下剂量方案将缀合物化合物施用至人类患者：约100或约125mg，每日2次。

[2210] 上文描述的剂量可以适用于缀合物(包括PBD部分和与抗体的接头)或适用于有效量的提供的PBD化合物，例如在接头的切割以后可释放的化合物的量。

[2211] 为预防或治疗疾病，本发明的ADC的适当剂量将取决于如上文定义的待治疗疾病的类型、疾病的严重性和病程、分子是出于预防还是治疗的目的施用、先前疗法、患者的病史和对抗体的反应，以及主治医师的判断。分子适合一次或经由一系列治疗对患者施用。取决于疾病的类型及严重性，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-20mg/kg)的分子可为用于向患者施用的初始候选剂量，无论例如通过一或多次分开施用或通过连续输注。取决于以上提及的因素，典型的每日剂量可能在约1μg/kg至100mg/kg或更高的范围内。待施用至患者的ADC的示例性剂量在约0.1mg/kg至约10mg/kg患者体重的范围内。对于历经若干天或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗持续直到出现所需疾病症状抑制。示例性剂量方案包括施用约4mg/kg的初始负载剂量，接着每周、每两周、或每三周施用另外剂量的ADC的疗程。
其他施用方案可能适用。此疗法的进展易于通过常规技术及测定进行监测。

[2212] 治疗

[2213] 如本文在治疗病状的上下文中所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，不论人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得一些所需的治疗效果，例如，抑制病状的进展，并且包括降低进展速率、终止进展速率、消退病状、改善病状和治愈病状。还包括作为预防性措施的治疗(即预防、防止)。

[2214] 如本文所用的术语“治疗有效量”涉及当根据需要的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相匹配的一些所需治疗效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。

[2215] 相似地，如本文所用的术语“预防性地有效量”涉及当根据需要的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相匹配的一些所需预防效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。

[2216] 抗体药物缀合物的制备

[2217] 抗体药物缀合物可采用本领域技术人员已知的有机化学反应、条件及试剂通过若干途径制备，包括：(1)抗体的亲核基团与二价接头试剂反应，以通过共价键形成抗体-接头中间体Ab-L，随后进行与活化的药物部分试剂反应；以及(2)药物部分试剂与接头试剂反应以通过共价键形成药物-接头试剂D-L，随后进行与抗体的亲核反应。可采用缀合方法(1)和(2)使用多种抗体和接头制备本发明的抗体-药物缀合物。

[2218] 抗体上的亲核基团包括但不限于侧链巯基，例如半胱氨酸。硫醇基是亲核的并且能够反应以与在接头部分(诸如本发明的那些接头部分)上的亲电子基团形成共价键。某些抗体具有可还原的链间二硫化物，即半胱氨酸桥。通过使用还原剂诸如DTT(Cleland试剂，二硫苏糖醇)或TCEP(三(2-羧基乙基)膦盐酸盐；Getz等(1999)Anal.Biochem.Vol 273:73-80；Soltec Ventures,Beverly,MA)进行处理，可以使抗体对于与接头试剂的缀合具有反应性。各半胱氨酸二硫桥键因此将在理论上形成两个反应性硫醇亲核体。其他亲核基团可通过使赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(特劳特氏试剂)反应，从而使胺转化成硫醇，而引入抗体中。

[2219] 受试者/患者

[2220] 受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(porcine)(例如，猪(pig))、绵羊(例如，羊)、牛(例如，奶牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。

[2221] 此外，受试者/患者可以是它的任何发育形式，例如，胎儿。在一种优选的实施方案中，受试者/患者是人。

[2222] 在一个实施方案中，患者是群体，其中每个患者具有肿瘤，所述肿瘤具有在细胞表面上的ανβ6整联蛋白。

[2223] 合成

[2224] 具有式IV的二聚体中间体的一种可能的合成途径在以下示出：

[2225]

[2226] 中间体IV可用于制备中间体VII：

[2227]

[2228]

[2229] 另选地，中间体VI可以与炔丙胺偶联，并且然后所得的化合物与中间体III(或前体)偶联以制备中间体VIII：

[2230]

[2231] 然后中间体VIII可与中间体I和II偶联以形成具有式VII的中间体。

[2232] 在以上方案中，RN、RN’和RN”各自独立地表示氮保护基团。RC和RC’各自独立地表示OH或OProtO，其中ProtO是羟基保护基团。保护基团在本领域是熟知的。RN、RN’和RN”可以是例如BOC。ProtO可以是THP。它可以是在上述所示的合成方法中的不同阶段处除去N10-C11亚胺键的保护，这取决于所使用的化学。

[2233] 一般来讲，化合物和缀合物可以通过首先将两个PBD单体与亚苯基或亚吡啶基二聚体桥连接来制备。中间体IV的二聚体桥中的芳基环上的卤素基团然后可用于形成系链
(包括接头基团G或L)以将PBD二聚体连接至细胞结合剂。

[2234] 更详细地，在每个PBD单体的C8位置处具有-XH和-X'H基团的两种PBD单体(分别为中间体I和II)可以与中间体III或中间体VIII上的-T-Hal和-T'-Hal基团反应。这种合成方法允许PBD单体不同，因此所得的PBD二聚体是不对称的。同样，PBD单体可以相同。

[2235] 中间体IV可以在钯和铜催化剂以及碱的存在下与炔丙胺偶联(Sonagishira反应)以提供中间体V。这种反应提供了连接到PBD二聚体桥上的系链的部分，其中保留了丙基精氨酸基团，并且游离末端胺可用于进一步反应。

[2236] 在亚胺键脱保护后，中间体V的末端胺可以与例如连接到接头/反应性基团G(用于连接细胞结合剂)的活化的羧酸基团反应以提供中间体VII。

[2237] 作为中间体VII的替代合成，中间体VI的活化的羧酸基团可与炔丙基胺反应，并且然后在Sonogoshira反应中得到的具有中间体II的产物产生中间体VIII。

[2238] 包含两个亚胺部分的PBD化合物的合成在以下参考文献中广泛论述，所述参考文献的论述以引用的方式并入本文：

[2239] a)WO 00/12508(第14至30页)；

[2240] b)WO 2005/023814(第3至10页)；

[2241] c)WO 2005/085259(第31至39页)

[2242] d)WO 2011/128650(第2至12页和第42至51页)；

[2243] e)PCT/EP2012/070232，提交于2012年10月12日(第2至15和第49至58页)。

[2244] 实施例

[2245] 一般实验方法

[2246] 在ADP220旋光度(Bellingham Stanley公司)上来测量旋光性并且以g/100mL为单位来给出浓度(c)。使用数字熔点仪(Electrothermal)来测量熔点。在Perkin-Elmer 
Spectrum 1000FT IR分光计上记录IR谱。使用Bruker Avance NMR分光计分别在400和
100MHz下在300K下采集1H和13CNMR谱。相对于TMS(δ＝0.0ppm)来报告化学位移，并且信号被指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、dt(双三重峰)、dd(双重峰的双重峰)、ddd(双重峰的二双重峰)或m(多重峰)，其中以赫兹(Hz)为单位来给出耦合常数。使用耦合于具有
Waters 2996PDA的Waters 2695HPLC的Waters Micromass ZQ仪器来收集质谱(MS)数据。使用的Waters Micromass ZQ参数是：毛细管(kV)，3.38；锥(V)，35；提取器(V)，3.0；源温度(℃)，100；脱溶剂温度(℃)，200；锥流动速率(L/h)，50；脱溶剂流动速率(L/h)，250。在Waters Micromass QTOF Global上以正W模式来记录高分辨率质谱(HRMS)数据，使用金属涂覆的硼硅酸盐玻璃尖端来将样品引入到仪器中。在硅胶铝板(Merck 60，F254)上进行薄层色谱法(TLC)，并且快速色谱法采用硅胶(Merck 60，230-400目ASTM。所有其他化学品和溶剂均购买自Sigma-Aldrich并以所提供的状态加以使用而无需进一步纯化。

[2247] LC/MS条件：使用Shimadzu LCMS-2020进行正模式电喷雾质谱。使用的流动相是溶剂A(具有0.1％甲酸的H2O)和溶剂B(具有0.1％甲酸的CH3CN)。梯度：初始组成5％B，保持0.25min，然后在2min时间段内从5％B增加至100％B。在100％B下保持组成0.50min，然后在0.05min内回到5％B并在5％B处保持0.05min。梯度运行的总持续时间为3.0min。流动速率为0.8mL/min。在214nm和254nm下进行检测。柱：Waters Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 2.1x 50mm，在50℃下。

[2248] 制备性HPLC：使用具有以下尺寸的 Gemini NX 5μC18柱(在50℃下)，在Shimadzu  机器上进行反相超快速高效液相色谱(UFLC)：150mm x 
4.6mm以用于分析，和150mm x21.2mm以用于制备性工作。使用的洗脱液是溶剂A(具有0.1％甲酸的H2O)和溶剂B(具有0.1％甲酸的CH3CN)。使用以下梯度条件进行所有UFLC实验：从
0min至30min，B的组成从0％增加至100％，并且在100％B下再保持2min。从32.0min至
32.1min，B的组成从100％降低至0％，并且在0％B下保持直到35.0min。梯度运行的总持续时间为35.0min。使用的流动速率为1.0mL/min以用于分析，和20.0mL/min以用于制备性
HPLC。在254nm和280nm下进行检测。

[2249] 实施例1

[2250]

[2251] (a)烯丙基((S)-1-(((S)-1-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯2

[2252] 将TBSCl(0.4g，2.65mmol，2当量)和咪唑(0.271g，4.0mmol，3当量)添加至于DCM中的苯甲醇1(0.5g，1.325mmol，1当量)的悬浮液。在12小时后，添加TBSCl(0.4g，2.65mmol，2当量)和咪唑(0.18g，2.65mmol，2当量)并且将反应继续另外36小时。在减压下将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化以得到产物(0.35g，54％)。分析数据：RT 1.88min；MS(ES+)m/z(相对强度)492([M+H]+.)，514([M+Na]+.)

[2253] (b)(S)-2-氨基-N-((S)-1-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基丁酰胺3

[2254] 将Pd(PPh3)4(0.041g，35.6μmol，0.05当量)添加至吡咯烷(0.2mL，2.49mmol，3.5当量)和alloc化合物2(0.35mg，0.712mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液。在10分钟后，使用饱和的NH4Cl溶液、饱和的盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并且蒸发所述反应混合物以得到无需进一步纯化而使用的产物(0.29g)。分析数据：RT 1.31min；MS(ES+)m/z(相对强度)408([M+H]+.)

[2255] (c)叔丁基((S)-1-(((S)-1-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯4

[2256] 在100℃下，将胺3(0.29g，0.712mmol，1当量)和Boc2O(0.186g，0.854mmol，1.2当量)熔融在一起，持续20分钟。通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化反应混合物以得到产物(0.34g，94％)。分析数据：RT 1.95min；MS(ES+)m/z(相对强度)508([M+H]+.),530([M+Na]+.)

[2257] (d)叔丁基((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯5

[2258] 将TBAF(10.6mL，10.6mmol，2当量)添加至TBS保护的化合物4(2.69g，5.3mmol，1当量)的THF(50mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并且将残余物溶于DCM中并且用水、饱和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发以得到粗产物。通过柱色谱法+
(Biotage Isolera)纯化产物以得到产物(1.06g，51％)。分析数据：RT 1.38min；MS(ES)m/z(相对强度)394([M+H]+.),416([M+Na]+.)

[2259] (e)叔丁基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯6

[2260] 碳酸双(4-硝基苯基)酯(0.39g，1.27mmol，1当量)和三乙胺(0.18mL，1.27mmol，1当量)添加至醇5(0.5g，1.27mmol，1当量)的THF(10mL)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2小时。在减压下将溶剂除去并且将产物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化(0.55g，
77％)。分析数据：RT 1.72min；MS(ES+)m/z(相对强度)559([M+H]+.),581([M+Na]+.)

[2261] (f)叔丁基((S)-3-甲基-1-氧代基-1-(((S)-1-氧代基-1-((4-(((丙-2-炔-1-基氨基甲酰)氧基)甲基)苯基)氨基)丙-2-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸酯7

[2262] 将炔丙胺(0.13mL，1.97mmol，2当量)和三乙胺(0.27mL 1.97mmol，2当量)添加至碳酸对硝基苯基酯6的THF(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化(0.35g，75％)。分析数据：RT 1.49min；MS(ES+)m/z(相对强度)497([M+H]+.)

[2263] (g)叔丁基((S)-1-(((S)-1-((4-((((3-(3,5-双(羟基甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酰)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯9

[2264] 将(5-碘代-1,3-亚苯基)二甲醇8(0.195g，0.74mmol，1当量)添加至炔丙基化合物7(0.35g，0.74mmol，1当量)和分子筛的DMF(2mL)溶液。添加二乙胺(0.76ml，7.4mmol，10当量)，接着添加碘化铜(6mg，0.03mmol，0.04当量)和Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol，0.02当量)。
将混合物用氩气脱气(x 3)，并在100℃下在微波中反应10分钟。在减压下将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化(0.45g，100％)。分析数据：RT 1.45min；MS(ES+)m/z(相对强度)611([M+H]+.),633([M+Na]+.)

[2265] (h)叔丁基((S)-1-(((S)-1-((4-((((3-(3,5-双(溴代甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酰)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯10

[2266] 将三苯基膦(0.18g，0.69mmol，2.1当量)添加至双-醇9(0.2g，0.33mmol，1当量)和四溴化碳(0.24g，0.72mmol，2.2当量)的DCM(10mL)溶液。在30分钟后，添加THF(10mL)以有助于溶解性。在室温下将反应混合物另外搅拌3小时。在减压下将溶剂蒸发并且将残余物通+过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化(0.08g，33％)。分析数据：RT1.88min；MS(ES)m/z(相对强度)737([M+H]+.)，759([M+Na]+.)

[2267] (i)二烯丙基8,8'-(((5-(3-((((4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-亚苯基)双(亚甲基))二
(氧基))(11S,11aS,11'S,11a'S)-二(11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯)12[2268] 将正-丁基碘化铵(4mg，0.011mmol，0.1当量)和K2CO3(30mg，0.217mmol，2当量)添加至苯酚11(103mg，0.217mmol，2当量)和双苄基溴10(80mg，0.109mmol，1当量)的DMF
(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时。在减压下将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化(126mg，76％)

[2269] 分析数据：RT 2.26min；MS(ES+)m/z(相对强度)1524([M+H]+.),1546([M+Na]+.)[2270] (j)二烯丙基8,8'-(((5-(3-((((4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-亚苯基)双(亚甲基))双(氧基))(11S,
11aS,11'S,11a'S)-双(11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-
11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯)13

[2271] 在0℃下，将化合物12搅拌溶解在TFA/水(4.95mL/0.05mL)的混合物中。1小时后，将反应混合物逐滴添加到NaHCO3的冷的饱和溶液中，并用EtOAc萃取所述溶液。EtOAc用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以得到粗产物。此粗产物不经过进一步纯化就用于下一步骤中(0.135g)。

[2272] (k)4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基(3-(3,5-双((((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-
基)氧基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯14

[2273] 将Pd(PPh3)4(0.006g，5μmol，0.05当量)添加至吡咯烷(0.027mL，33.2μmol，3.5当量)和粗双-alloc化合物13(0.135g，95μmol，1当量)的DCM(10mL)溶液。在10min后，使用饱和的NH4Cl溶液、饱和的盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并且蒸发所述反应混合物以得到无需进一步纯化而使用的产物(0.094g)。

[2274] (l)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代基-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂三十七烷酰胺
基)苄基(3-(3,5-双((((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并
[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基)氧基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯15

[2275] 将Mal- 酸(0.053g,0.09mmol,0.9当量)和EDCI(0.017g,0.09mmol,0.9当量)添加至粗胺14(0.094g，0.095mmol，1当量)的DCM溶液。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(Biotage Isolera)纯化以得到材料，所述材料通过制备性HPLC(不使用酸)进一步纯化。这提供两批所需产物15(5.47mg和2.78mg，纯度分别为93％和88％)。

[2276] 实施例2-化合物15的另选合成

[2277]

[2278] (a)叔丁基(3-(3,5-双(羟基甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯16

[2279] 将(5-碘代-1,3-亚苯基)二甲醇8(7.08g，26.8mmol，1当量)、Boc炔丙胺(5g，32.2mmol，1.2当量)、4埃分子筛以及二乙胺(15mL)溶解在无水DMF(15mL)中。将反应混合物通过真空/氩循环脱气两次。添加碘化铜(204mg，1.07mmol，0.04当量)和四(三苯基膦)钯(0)(400mg，0.34mmol，0.013当量)，接着进行另一次真空/氩循环。将反应混合物在90℃下加热35分钟，然后通过TLC观察反应完成(乙酸乙酯/己烷80/20)。将混合物冷却、过滤通过脱脂棉并用乙酸乙酯冲洗。将滤液在真空下浓缩至干。操作：氯仿-水，随后盐水，并用硫酸镁干燥。将残余物通过快速色谱法(Biotage Isolera，Ultra 100g，梯度25/75EtOAc/己烷至80/20EtOAc/己烷，在10CV中纯化。产物通过用二乙醚研磨和过滤进行进一步纯化以得到呈白色固体的16。产率5.058g(65％)。LC/MS(1.28min(ES+)m/z(相对强度)313.95([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝
1.5Hz,2H),5.21(t,J＝5.8Hz,2H),4.47(d,J＝5.8Hz,4H),3.97(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,
9H)。

[2280] (b)叔丁基(3-(3,5-双(溴代甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯17

[2281] 在0-5℃(冰浴)下，将四溴甲烷(13.2g，40mmol，2.3当量)添加至双-醇16(5.026g，17mmol，1当量)和三苯基膦(10.4g，40mmol，2.3当量)的二氯甲烷(100mL)溶液。使反应混合物升温并在室温下进行2小时。完成后(TLC(EtOAc/己烷50/50)，将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(Biotage Isolera，Ultra 100g，梯度10/90EtOAc/己烷至40/60EtOAc纯化油状残余物。首先洗脱一些混合级分，然后是纯级分(3.1g；43％)。LC/MS(1.79min(ES+)m/z(相对强度)439.80([M+H]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.44(d,J＝
1.6Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),4.69(s,4H),3.99(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,9H)。

[2282] (c)二烯丙基8,8'-(((5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-亚苯基)双(亚甲基))双(氧基))(11S,11aS,11'S,11a'S)-双(11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10
(5H)-羧酸酯)18

[2283] 将双(溴代苄基)17(2.42g，5.8mmol，1当量)、11(5.51g，11.6mmol，2当量)、碳酸钾(1.60g，11.6mmol，2当量)以及TBAI(428mg，1.16mmol，0.2当量)悬浮于丙酮(30mL)中。将反应混合物在62℃下在氩气(气球)下搅拌5小时，并通过TLC和LC/MS监测。添加另外0.25当量的碳酸钾，并使反应在60℃下进行过夜。反应完成后，将混合物过滤通过脱脂棉，并用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩至干并且通过快速色谱法(Biotage Isolera，100g超级柱，梯度40/60EtOAc/己烷至100/0EtOAc/己烷，在7CV中纯化。产物洗脱在55/45EtOAc己烷下进行以得到白色泡沫。产率6.22g(89％)。LC/MS,快速甲酸(2.23min(ES+)m/z(相对强度)1226.40([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.27(m,3H),7.20(s,1H),7.04(s,2H),
6.64-6.43(m,4H),5.69-5.52(m,4H),5.11-4.80(m,8H),4.50-4.18(m,4H),3.85(d,J＝
5.8Hz,2H),3.74(s,6H),3.57(ddd,J＝10.4,8.9,3.8Hz,2H),2.92-2.72(m,2H),2.31-2.15(m,2H),1.63(s,6H),1.28(s,9H),0.69(s,18H),0.18-0.06(m,12H)。

[2284] (d)二烯丙基8,8'-(((5-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-1,3-亚苯基)双(亚甲基))双(氧基))(11S,11aS,11'S,11a'S)-双(11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-
5-氧代基-11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯)19

[2285] 在冷却的烧瓶(-10℃；冰/丙酮)中将TFA/水95/5(5mL)的冷(-5℃)混合物缓慢添加至入18(2.36g，1.96mmol，1当量)。溶解是缓慢的并且逐滴添加最小体积的DCM(0.5mL)。
LC/MS监测显示在完全溶解后10分钟完全转化为去保护的产物。将反应混合物倒入搅拌的冰/水中。倾析出澄清的上清液并且剩余的胶状固体用DCM+TEA(pH＝10)萃取并且用盐水洗涤。将有机物干燥(硫酸镁)，并在真空下旋转蒸发以提供粗胺(2.2g，定量)。LC/MS(1.60min(ES+)m/z(相对强度)1105.00([M+H]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.23(m,
3H),7.03(s,2H),6.60-6.44(m,4H),5.68-5.49(m,4H),5.07-4.79(m,8H),4.45-4.19(m,
4H),3.73(s,6H),3.63-3.48(m,2H),3.39(s,2H),2.81(dd,J＝17.0,10.3Hz,2H),2.30-
2.17(m,2H),1.62(d,J＝1.7Hz,6H),0.68(s,18H),0.12-0.08(m,12H)。

[2286] (e)烯丙基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯)20

[2287] 将双-PNP(2.56g，8.41mmol，2当量)添加至1(1.6g，4.24mmol，1当量)和三乙胺(1.2mL，8.55mmol，2当量)的无水THF(50mL)悬浮液。1个半小时后观察到完成。除去挥发物并且将残余物通过色谱法纯化。(Biotage Isolera，100g超级柱，梯度30/70EtOAc/己烷至100/0EtOAc/己烷，在10CV中。产物洗脱在60/40EtOAc/己烷下发生。将纯级分浓缩至干并且通过用二乙醚过滤分离白色固体以得到白色粉末。产率2.2g(96％)LC/MS，快速甲酸
+. 1
(1.61min(ES+)m/z(相对强度)543.25([M+H] ,100))；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,
1H),8.40-8.24(m,2H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.46-
7.38(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.01-5.84(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.25(s,2H),
5.18(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),4.49(dq,J＝5.2,1.7Hz,2H),4.44(q,J＝6.7Hz,1H),3.90
(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),2.08-1.86(m,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(dd,J＝18.5,
6.8Hz,6H)。

[2288] (f)二烯丙基8,8'-(((5-(3-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-亚苯基)双(亚甲
基))双(氧基))(11S,11aS,11'S,11a'S)-双(11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧
基-2-甲基-5-氧代基-11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯)21

[2289] 将PNP碳酸酯20(1.08g，1.99mmol，1当量)添加至粗胺19(2.2g，1.99mmol，1当量)和三乙胺(0.277mL，1.99mmol，1当量)的无水THF(50mL)悬浮液。通过TLC(EtOAc)观察完成。将溶液浓缩至7mL，用DCM(7mL)稀释，并通过色谱法直接纯化。(Biotage Isolera，100g超级柱，梯度40/60EtOAc/己烷至100/0EtOAc/己烷，在8CV中。产物洗脱在90/10EtOAc/己烷下发生。将纯级分浓缩至干以得到白色泡沫。产率2.0g(68％)。LC/MS，快速甲酸(2.14min(ES+)m/z(相对强度)1529.60([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(t,J＝5.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.26(m,3H),7.18(d,J
＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,2H),6.51(dd,J＝4.6,2.7Hz,4H),5.88-5.71(m,1H),5.67-5.51(m,4H),5.27-4.78(m,12H),4.57-4.17(m,8H),4.02-3.85(m,2H),3.73
(s,6H),3.63-3.47(m,2H),2.81(dd,J＝17.1,10.3Hz,2H),2.29-2.15(m,2H),1.71-1.53
(m,6H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.83-0.60(m,24H),0.16-0.06(m,12H)。

[2290] (g)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代基-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂三十七烷酰胺
基)苄基(3-(3,5-双((((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并
[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基)氧基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯15

[2291] (i)4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基(3-(3,5-双((((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-
基)氧基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯14

[2292] 在氩气下，将四(三苯基膦)钯(0)(49mg，0.042mmol，0.04当量)添加至alloc保护的化合物21(1.59g，1.05mmol，1当量)和吡咯烷(0.314mL，3.78mmol，3.6当量)的二氯甲烷(10V)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过LC观察时间完成。溶液分配于二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液之间。有机层用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并且通过在真空下旋转蒸发除去DCM。粗残余物不经过进一步纯化就用于下一步骤中。

[2293] (ii)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代基-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂三十七烷酰胺
基)苄基(3-(3,5-双((((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并
[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基)氧基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯15

[2294] 将EDCI(202mg，1.06mmol，1当量)添加至粗胺14(1.05g，1.06mmol，1当量)和Mal-dPeg8-酸(627mg，1.06mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液。4小时后反应停止，具有大环物质的证据(通过产生TLC的蓝色顶点，DCM/MeOH 90/10)。将溶液用氯仿/MeOH(98/2；20mL)稀释并且添加0.4当量的EDCI和Mal-dPeg8-酸。监测反应(LC/MS；TLC)，并在室温下在另外4小时后完成。将溶液用二氯甲烷(50mL)稀释并用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过在真空下旋转蒸发除去二氯甲烷。通过快速色谱法(Biotage Isolera，Ultra 100g，梯度10％至60％1/4MeOH/DCM的DCM溶液；在8CV中纯化残余物。合并纯的级分以得到呈黄色泡沫的980mg材料(63％，两步)。LC/MS(Ace Excel2,15min方法)93％纯(6.58min(ES+)m/z(相对强度)783.60([M+2H]2+.,100；1565.80([M+H]+.,50))1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.15(d,J＝
7.0Hz,1H),7.99(t,J＝5.7Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(s,
1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(s,1H),7.49(s,2H),7.37(s,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),
6.99(s,2H),6.92(s,2H),6.69–6.60(m,2H),5.30–5.12(m,4H),5.00(s,2H),4.40(t,J＝
7.0Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),4.21(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),3.84
(s,6H),3.60(ddd,J＝7.7,6.4,2.7Hz,4H),3.56–3.43(m,28H),3.37(t,J＝5.9Hz,2H),
3.15(q,J＝5.8Hz,2H),3.11–2.96(m,4H),2.43(dt,J＝21.4,6.6Hz,2H),2.34(dd,J＝7.9,
6.6Hz,2H),2.04–1.91(m,1H),1.79(s,6H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(dd,J＝15.2,
6.8Hz,6H)。痕量的甲醇胺甲基醚。

[2295] 实施例3

[2296] 一般抗体缀合程序

[2297] 在还原缓冲液(实例：磷酸盐缓冲盐水PBS、组氨酸缓冲液、硼酸钠缓冲液、TRIS缓冲液)中将抗体稀释至1-5mg/mL。添加新鲜制备的TCEP(三(2-羧基乙基)膦盐酸盐)的溶液以选择性地还原半胱氨酸二硫桥键。TCEP的量与还原的目标水平成比例，在1至4摩尔当量/抗体内，产生2至8个反应性巯基。在37℃下还原若干小时以后，将混合物冷却至室温并以稀释的DMSO溶液(最终DMSO含量为高达10％体积/反应混合物的体积)形式添加过量药物-接头(15)。在4℃或室温下轻轻摇动混合物适当的时间，通常为1-3小时。过量反应性巯基可以与‘巯基封端试剂’如在缀合的末端处的N-乙基马来酰亚胺(NEM)反应。使用具有10kDa或更高的分子量截止的离心旋转过滤器浓缩抗体-药物缀合物，然后通过切向流过滤(TFF)或快速蛋白质液相色谱法(FPLC)加以纯化。可以通过由高效液相色谱法(HPLC)或超高效液相色谱法(UHPLC)进行的分析来确定相应的抗体-药物缀合物，以使用与紫外-可见光、荧光或质谱仪检测耦合的反相色谱法(RP)或疏水相互作用色谱法(HIC)评估药物/抗体比(DAR)；可以通过HPLC或UHPLC来分析聚集水平和单体纯度，其中利用与紫外-可见光、荧光或质谱仪检测耦合的尺寸排阻色谱。通过光谱学测定(在280nm、214nm和330nm处的吸光度)和生物化学测定(二喹啉甲酸(bicinchonic acid)测定BCA；Smith,P.K.等(1985)Anal.Biochem.150(1):76–85；使用已知浓度IgG抗体作为参考)的组合来确定最终缀合物浓度。通常使用0.2μm过滤器，在无菌条件下来无菌过滤抗体-药物缀合物，并储存在+4℃、-20℃或-80℃。

[2298] 以下描述特定缀合物的实施例。

[2299] 缀合物A(Ab1-15，ConjA)

[2300] 使用包含磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH 7.4，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液将抗体(R347)(90mg，600纳摩尔)稀释至20mL，并且最终抗体浓度为4.5mg/mL。添加三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)的50mM PBS溶液(50摩尔当量/抗体，30微摩尔，600μL)，并且在温和(<150rpm)摇动下，在培养箱中将还原混合物在37℃下加热3小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温后，将还原的抗体通过渗析或旋转过滤器离心缓冲液交换至含有PBS pH 7.4和1mM EDTA的再氧化缓冲液中以除去所有过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，
40摩尔当量/抗体，24微摩尔，480μL)的50mM DMSO溶液，并且在2-3mg/mL的抗体浓度下，在轻微(<150rpm)摇动下，使再氧化混合物在室温下反应2-4小时(或直到通过UHPLC观察到半胱氨酸硫醇的完全再氧化以改性链间半胱氨酸二硫键)。然后将再氧化混合物无菌过滤并在包含PBS pH 7.4，1mM EDTA的缀合缓冲液中稀释，并且最终抗体浓度为1.0mg/mL。将化合物15以DMSO溶液(10摩尔当量/抗体，750纳摩尔，在1.25mL DMSO中)形式添加至11.25mL的这种再氧化的抗体溶液(11.25mg，75纳摩尔)。将溶液在室温下混合1.5小时，之后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(3微摩尔，30μL，在100mM下)淬灭缀合反应，并将反应混合物无菌过滤，TM TM
然后注入到使用填充有Superdex 200PG的GE Healthcare HiLoad 26/600柱的AKTA  
Pure FPLC中，用2.6mL/min无菌过滤的PBS洗脱。合并对应于ConjA单体峰的级分，使用15mL Amicon Ultracell 50KDa MWCO旋转过滤器浓缩、分析、无菌过滤并在4℃下储存。

[2301] 如通过在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x 2.1mm柱(使用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上的UHPLC分析观察到，通过比较各个轻链和重链与全长抗体的相对量来监测还原和再氧化步骤。在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 
150x 2.1mm柱(用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上对ConjA的还原样
品在280nm和330nm处(化合物15特异性)的UHPLC分析显示出未缀合轻链以及未缀合的重链和连接至化合物15的单分子的重链的混合物，与1.82分子的化合物15/抗体的药物/抗体比(DAR)一致。

[2302] 在使用Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP 4μm 4.6x150mm柱(具有4μm 3.0x 20mm保护柱)的Shimadzu Prominence系统上，所述柱用含有200mM磷酸钾pH 6.95、
250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.3mL/min无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，对ConjA样品在
280nm处的UHPLC分析显示单体纯度超过98％，并且未检测到杂质。UHPLC SEC分析给出在
5.9mL中的1.19mg/mL的最终ConjA的浓度，获得的ConjA的质量为7.0mg(63％产率)。

[2303] 缀合物B(Ab2-15，ConjB)

[2304] 将三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)的50mM溶液(50摩尔当量/抗体，50微摩尔，1.0mL)添加至抗体(曲妥珠单抗)(150mg，1.0微摩尔)的含有PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的34.5mL还原缓冲液中，最终抗体浓度为4.35mg/mL。在温和(<
150rpm)摇动下，在培养箱中，将还原混合物在37℃下加热3小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温后，将还原的抗体通过旋转过滤器离心缓冲液交换至含有PBS和1mM EDTA的再氧化缓冲液中以除去过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，50摩尔当量/抗体，
50微摩尔，1.0mL)的50mMDMSO溶液，并且在2-3mg/mL的抗体浓度下，在轻微(<150rpm)摇动下，使再氧化混合物在室温下反应2小时(或直到通过UHPLC观察到半胱氨酸硫醇的完全再氧化以改性链间半胱氨酸二硫键)。然后将再氧化混合物无菌过滤并在包含PBS和1mM EDTA的缀合缓冲液中稀释至～1.5mg/mL的最终抗体浓度。将化合物15以DMSO溶液(10摩尔当量/抗体，1微摩尔，在0.9mL DMSO中)形式添加至9mL的这种再氧化的抗体溶液(15mg，100纳摩尔)中。将溶液在室温下混合1.25小时，之后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(4微摩尔，40μL，在
100mM下)淬灭缀合反应，并在PBS中稀释至>50mL。使用15mL Amicon Ultracell 50kDa 
MWCO旋转过滤器通过旋转过滤纯化缀合混合物，然后在PBS中以50毫升/分钟，在0.5-1.0巴的跨膜压(TMP)下，使用具有30kDa MWCO，115cm2的表面积中空纤维过滤器模块的Spectrum Labs KrosFlo Research IIi系统通过切向流过滤(TFF)进一步纯化至>50透滤体积，然后无菌过滤、分析并在4℃下储存。

[2305] 如通过在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x 2.1mm柱(使用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上的UHPLC分析观察到，通过比较各个轻链和重链与全长抗体的相对量来监测还原和再氧化步骤。在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 
150x 2.1mm柱(用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上对ConjB的还原样
品在280nm和330nm处(化合物15特异性)的UHPLC分析显示出未缀合轻链以及未缀合的重链和连接至化合物15的单分子的重链的混合物，与1.58分子的化合物15/抗体的药物/抗体比(DAR)一致。

[2306] 在使用Tosoh Bioscience TSKgel G3000SWXL 5μm 7.8mm x 300mm柱(具有7μm 6.0mm x 40mm保护柱)的Shimadzu Prominence系统上，所述柱用含有200mM磷酸钾pH 
6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.5mL/min无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，对ConjB样品在280nm处的UHPLC分析显示单体纯度超过95％，并且未检测到杂质。UHPLC SEC分析给出在18mL中的0.46mg/mL的最终ConjB的浓度，获得的ConjB的质量为8.2mg(55％产率)。

[2307] 实施例4：体外ADC功效研究

[2308] 在T75烧瓶中吸取来自亚汇合(subconfluent)(约80-90％汇合)细胞(MDA-MB-468-腺癌；SK-BR-腺癌；BT-474-乳腺癌；；NCI-N87–胃癌)的培养基并添加PBS(约20ml)以冲洗掉培养基。吸取PBS并且添加胰蛋白酶-EDTA(5ml)。使烧瓶回到37℃充气培养箱，持续长达约5分钟。剧烈地敲击烧瓶以使细胞从塑料离开并解离。将细胞悬液转移到无菌50ml螺旋盖离心管。将培养基(McCoy’s+10％FCS)添加至15ml的最终容积，然后对所述管进行离心(400g，5min)。吸取上清液并将沉淀物再悬浮在10ml培养基中。反复抽吸(上下，10ml移液管)可能是必要的以打破细胞团块并产生适用于计数的单分散性细胞悬浮液。使细胞悬浮液(10μl)与Trypan蓝(10μl)混合，并且用血细胞计数器来计数活/死细胞以确定细胞浓度和生存力。将细胞悬浮液稀释至20x 104/ml并将50μl分配到透明的96孔平底板中。温育细胞过夜以允许使用前回收。

[2309] 通过将过滤灭菌的ADC稀释到细胞培养基中来制备抗体药物缀合物(ADC,ConjB)(20μg/ml)的储备溶液(1ml)。通过系列转移100μl到900μl细胞培养基上来在24孔板中制备一组8x10倍稀释的储备ADC。

[2310] 将50μl的每个ADC稀释液分配到96孔板的4个重复孔中，所述重复孔包含前一天接种的50μl细胞悬浮液。对照孔接收50μl细胞培养基。在37℃下在CO2-充气培养箱中温育包含细胞和ADC的96孔板，持续以下长度的时间：

[2311]MDA-MB-468 4天
SK-BR-3 4天
BT-474 5天
NCI-N87 7天

[2312] 在温育期结束时，通过MTS测定来测量活细胞。将MTS(Promega)分配(20μl/孔)到每个孔并在37℃下在CO2-充气培养箱中温育4小时。在490nm处测量孔吸收度。相比于在4个对照孔中的平均吸收度(100％)，从4个经过ADC处理孔中的平均吸收度计算细胞存活百分比。

[2313]  EC50(μg/mL)
MDA-MB-468 1.032
SK-BR-3 0.261
BT-474 0.009
NCI-N87 0.013

[2314] 实施例5：体内ADC功效研究

[2315] 对8-12周龄的CB.17SCID小鼠的肋腹皮下注射1mm3肿瘤片段(NCI-N87；BT474)。当肿瘤达到100-150mm3的平均尺寸时，开始治疗。每周称重小鼠两次，并且每周两次测量肿瘤3 3
大小，其中单独监测动物。实验的终点是1000mm或83天(NCI-87)和800mm或62天(BT474)的肿瘤体积，以先到者为准。

[2316] 使用测径计在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：

[2317] 肿瘤体积(mm3)＝0.5(w2x l)

[2318] 其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。可假设1mg等于1mm3的肿瘤体积来估计肿瘤重量。

[2319] 将10只异种移植小鼠的组静脉内注射在磷酸盐缓冲盐水(媒介物)中的0.2ml抗体药物缀合物(ADC，ConjB)或注射0.2ml的单独媒介物。可以调节ADC的浓度以单剂量产生，例如0.3mg或1.0mg ADC/kg体重。

[2320] 计算每只小鼠的终点时间(TTE)。根据肿瘤生长延迟百分比(TGD％)确定治疗结果，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE百分比增加，其中使用logrank生存分析在P<0.05下，组之间的差异被认为具有统计学显着性。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。

[2321] NCI-87：媒介物处理的对照的中值TTE为44.9天，从而在83天研究中建立38.1天(85％)的最大可能TGD。结果示于图1中，其中线1是针对媒介物，线2是针对0.3mg/kg ADC，并且线2是针对1.0mg/kg ADC

[2322]

[2323] n＝组中的未因意外或未知原因死亡，或安乐死用于取样的动物数目

[2324] TTE＝终点时间，T-C＝治疗组与对照组的中值TTE(天数)之间的差异，

[2325] ％TGD＝[(T-C)/C]x 100。与组1相比，这个研究中的最大T-C是38.1天(85％)

[2326] 统计学显著性(Logrank检验)：ne＝不可评估的，ns＝不显著，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001，相比于组1

[2327] MTV(n)＝在TGD分析当天的动物数目的中值肿瘤体积(mm3)(排除具有终点处的肿瘤体积的动物)

[2328] 平均BW Nadir＝最低组平均体重，作为从第1天的变化％；---指示没有观察到平均体重减少

[2329] TR＝治疗相关的死亡；

[2330] NTR＝非治疗相关的死亡

[2331] BT474：媒介物处理的对照的中值TTE为52.9天，从而在62天研究中建立9.1天(17％)的最大可能TGD。

[2332] 结果示于图2中，其中线1是针对媒介物，线2是针对0.3mg/kg ADC，并且线2是针对1.0mg/kg ADC。

[2333]

[2334] n＝组中的未因意外或未知原因死亡，或安乐死用于取样的动物数目

[2335] TTE＝终点时间，T-C＝治疗组与对照组的中值TTE(天数)之间的差异，

[2336] ％TGD＝[(T-C)/C]x 100。与组1相比，这个研究中的最大T-C是9.1天(17％)

[2337] 统计学显著性(Logrank检验)：ne＝不可评估的，ns＝不显著，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001，相比于组1

[2338] MTV(n)＝在TGD分析当天的动物数目的中值肿瘤体积(mm3)(排除具有终点处的肿瘤体积的动物)

[2339] 平均BW Nadir＝最低组平均体重，作为从第1天的变化％；---指示没有观察到平均体重减少

[2340] TR＝治疗相关的死亡；

[2341] NTR＝非治疗相关的死亡

[2342] 缩写

[2343] Ac    乙酰基

[2344] Acm   乙酰胺基甲基

[2345] Alloc 烯丙基氧羰基

[2346] Boc   二碳酸二叔丁酯

[2347] t-Bu  叔丁基

[2348] Bzl    苄基，其中Bzl-OMe是甲氧基苄基，并且Bzl-Me是甲基苯

[2349] Cbz或Z 苄氧基-羰基，其中Z-Cl和Z-Br分别是氯代-和溴代苄氧基羰基

[2350] DMF    N,N-二甲基甲酰胺

[2351] Dnp    二硝基苯基

[2352] DTT    二硫苏糖醇

[2353] Fmoc 9 H-芴-9-基甲氧基羰基

[2354] imp    N-10亚胺保护基团：3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯-Val-Ala-PAB

[2355] MC-OSu 马来酰亚氨基己酰基(maleimidocaproyl)-O-N-琥珀酰亚胺

[2356] Moc    甲氧基羰基

[2357] MP     马来酰亚氨基丙酰胺

[2358] Mtr    4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基

[2359] PAB    对氨基苄氧基羰基

[2360] PEG    乙烯氧基

[2361] PNZ 氨基甲酸 对硝基苄酯

[2362] Psec   2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基

[2363] TBDMS  叔丁基二甲基甲硅烷基

[2364] TBDPS  叔丁基二苯基甲硅烷基

[2365] Teoc   2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基

[2366] Tos    甲苯磺酰基

[2367] Troc   2,2,2-三氯乙氧基羰基氯化物

[2368] Trt    三苯甲基

[2369] Xan    呫吨基

[2370] 参考文献

[2371] 以下参考全部以引用的方式整体并入：

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[2394] US 2003/109676

[2395] US 2003/118592

[2396] US 2003/119121

[2397] US 2003/119122

[2398] US 2003/119125

[2399] US 2003/119126

[2400] US 2003/119128

[2401] US 2003/119129

[2402] US 2003/119130

[2403] US 2003/119131

[2404] US 2003/124140

[2405] US 2003/124579

[2406] US 2003/129192

[2407] US 2003/134790-A1

[2408] US 2003/143557

[2409] US 2003/157089

[2410] US 2003/165504

[2411] US 2003/185830

[2412] US 2003/186372

[2413] US 2003/186373

[2414] US 2003/194704

[2415] US 2003/206918

[2416] US 2003/219806

[2417] US 2003/224411

[2418] US 2003/224454

[2419] US 2003/232056

[2420] US 2003/232350

[2421] US 20030096743

[2422] US 20030130189

[2423] US 2003096743

[2424] US 2003130189

[2425] US 2004/0001827

[2426] US 2004/005320

[2427] US 2004/005538

[2428] US 2004/005563

[2429] US 2004/005598

[2430] US 2004/0101899

[2431] US 2004/018553

[2432] US 2004/022727

[2433] US 2004/044179

[2434] US 2004/044180

[2435] US 2004/101874

[2436] US 2004/197325

[2437] US 2004/249130

[2438] US 20040018194

[2439] US 20040052793

[2440] US 20040052793

[2441] US 20040121940

[2442] US 2005/271615

[2443] US 2006/116422

[2444] US 4816567

[2445] US 5362852

[2446] US 5440021

[2447] US 5583024

[2448] US 5621002

[2449] US 5644033

[2450] US 5674713

[2451] US 5700670

[2452] US 5773223

[2453] US 5792616

[2454] US 5854399

[2455] US 5869445

[2456] US 5976551

[2457] US 6011146

[2458] US 6153408

[2459] US 6214345

[2460] US 6218519

[2461] US 6268488

[2462] US 6518404

[2463] US 6534482

[2464] US 6555339

[2465] US 6602677

[2466] US 6677435

[2467] US 6759509

[2468] US 6835807

[2469] US 7223837

[2470] US 7375078

[2471] US 7521541

[2472] US 7723485

[2473] WO 00/012508

[2474] WO 00/12507

[2475] WO 00/12508

[2476] WO 01/16318

[2477] WO 01/45746

[2478] WO 02/088172

[2479] WO 03/026577

[2480] WO 03/043583

[2481] WO 04/032828

[2482] WO 2000/12130

[2483] WO 2000/14228

[2484] WO 2000/20579

[2485] WO 2000/22129

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[2487] WO 2000/36107

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