一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法

摘要

本发明公开了一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，包括如下步骤：(1)以乙二胺为初始原料，在有机溶剂作用下，与三氟乙酸乙酯反应制得二三氟乙酰基乙二胺；(2)将步骤(1)中得到的二三氟乙酰基乙二胺，与1,3‑二取代丙烷化合物反应，在溶剂、催化剂的作用下，得到二三氟乙酰基高哌嗪；(3)将步骤(2)中得到的二三氟乙酰基高哌嗪，与氯化氢乙醇溶液反应得到高哌嗪二盐酸盐，并回收三氟乙酸乙酯；(4)将步骤(3)中得到的高哌嗪二盐酸盐，在溶剂、催化剂的作用下，与碱化反应制得高哌嗪。本发明具有以下有益效果：操作简便、成本较低、收率较高、污染较小、适用范围广，并且能满足产品工业化生产的需求。

权利要求

1.一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，包括如下步骤：

(1)以乙二胺为初始原料，在有机溶剂作用下，与三氟乙酸乙酯反应制得二三氟乙酰基乙二胺，化学反应式为：(2)将步骤(1)中得到的二三氟乙酰基乙二胺，与1,3-二取代丙烷化合物反应，在溶剂、催化剂的作用下，得到二三氟乙酰基高哌嗪，化学反应式为：(3)将步骤(2)中得到的二三氟乙酰基高哌嗪，与氯化氢乙醇饱和溶液反应得到高哌嗪二盐酸盐，化学反应式为：并回收三氟乙酸

乙酯；

(4)将步骤(3)中得到的高哌嗪二盐酸盐，在溶剂、催化剂的作用下，经碱化反应制得高哌嗪，化学反应式为：其中，步骤(4)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种。

2.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

3.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(2)中1,3-二取代丙烷化合物为1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,3-二碘丙烷、1-氯-3-溴丙烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(2)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

5.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(2)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、TBAB、TBAI中的一种或多种；

其中，催化剂的添加量为步骤(2)中反应原料总量的1～500wt％。

6.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(4)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇、二乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

7.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，催化剂的添加量为步骤(4)中反应原料总量的1～500wt％。

8.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，步骤(1)中乙二胺与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:2～5；

步骤(2)中二三氟乙酰基乙二胺与1,3-二取代丙烷化合物的摩尔比为1:0.5～2；

步骤(3)中二三氟乙酰基高哌嗪与氯化氢的摩尔比为1:2～50。

9.根据权利要求1的利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，

步骤(1)中反应的温度为-20～100℃；

步骤(2)中反应的温度为0～200℃；

步骤(3)中反应的温度为0～100℃；

步骤(4)中反应的温度为0～200℃。

说明书

一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制备高哌嗪的方法。

背景技术

[0002] 高哌嗪是一种氮杂七元环化合物，是重要的医药中间体，它的衍生物多数具有强烈的生物活性和药用价值，可用以合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎，特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。如1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐可以有效治疗慢性心绞病、白癜风、抑郁症、焦虑症、脑血管痉挛及脑血管痉挛引起的大脑局部缺血等症状。

[0003] 目前大量制备高哌嗪的方法，主要有如下两条合成路线：

[0004] (一)以乙二胺为原料，采用苯磺酰氯做为保护试剂对氨基进行保护，再与1,3-二溴丙烷关环，然后用浓硫酸或氢溴酸脱保护基，最后经碱化得到高哌嗪(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,1126–1137)，合成路线为：

[0005]

[0006] 该方法是目前国内最主流的高哌嗪生产方法。但是该方法有两个非常明显的缺点：第一就是所使用的保护试剂苯磺酰氯不能回收，会生成大量的废弃物，通常生产一吨高哌嗪会生成至少两吨无法回收的固体废弃物；第二就是脱保护基的过程中必须使用腐蚀性非常强，污染性非常大的浓硫酸或氢溴酸，对设备的腐蚀非常大，对操作人员的身体健康也会造成较大危害，操作安全性比较差。该合成工艺三废多，生产危险性比较大，并不适应于工业化生产的需求。

[0007] (二)以乙二胺为原料，采用对甲苯磺酰氯做为保护试剂对氨基进行保护，再与1,3-二溴丙烷关环，然后用浓硫酸或氢溴酸脱保护基，最后经碱化得到高哌嗪，合成路线为：

[0008]

[0009] 该方法是目前国内比较常用的高哌嗪生产方法。该方法具有与前一种方法相同的缺点，并且脱保护基时反应温度还要更高，危险性更大，更不适应于工业化生产的需求。

[0010] 鉴于上述制备高哌嗪的工艺均存在着三废较多、脱保护试剂危险性较大、操作安全性较差的问题，因此，寻找一种绿色合成高哌嗪的工业化生产方法具有非常重要的意义。

发明内容

[0011] 本发明之目的在于提供一种操作简便、成本较低、收率较高、污染较小的制备高哌嗪的工业化生产方法。

[0012] 为解决上述技术问题，根据本发明的第一方面，提供一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，其中，包括如下步骤：

[0013] (1)以乙二胺为初始原料，在有机溶剂作用下，与三氟乙酸乙酯反应制得二三氟乙酰基乙二胺，化学反应式为：

[0014]

[0015] (2)将步骤(1)中得到的二三氟乙酰基乙二胺，与1,3-二取代丙烷化合物反应，在溶剂、催化剂的作用下，得到二三氟乙酰基高哌嗪，化学反应式为：

[0016]

[0017] (3)将步骤(2)中得到的二三氟乙酰基高哌嗪，与氯化氢乙醇饱和溶液反应得到高哌嗪二盐酸盐，化学反应式为：

[0018] 并回收三氟乙酸乙酯；

[0019] (4)将步骤(3)中得到的高哌嗪二盐酸盐，在溶剂、催化剂的作用下，经碱化反应制得高哌嗪，化学反应式为：

[0020]

[0021] 优选地，步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0022] 优选地，步骤(2)中1,3-二取代丙烷化合物为1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,3-二碘丙烷、1-氯-3-溴丙烷中的一种或多种。

[0023] 优选地，步骤(2)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0024] 优选地，步骤(2)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、TBAB、TBAI中的一种或多种。

[0025] 优选地，步骤(2)中催化剂的添加量为步骤(2)中反应原料总量的1～500wt％。

[0026] 优选地，步骤(4)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇、二乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0027] 优选地，步骤(4)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种。

[0028] 优选地，步骤(4)中催化剂的添加量为步骤(4)中反应原料总量的1～500wt％。

[0029] 优选地，步骤(1)中乙二胺与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:2～5。

[0030] 优选地，步骤(2)中二三氟乙酰基乙二胺与1,3-二取代丙烷化合物的摩尔比为1:0.5～2。

[0031] 优选地，步骤(3)中二三氟乙酰基高哌嗪与氯化氢的摩尔比为1:2～50。

[0032] 优选地，步骤(1)中反应的温度为-20～100℃。

[0033] 优选地，步骤(2)中反应的温度为0～200℃。

[0034] 优选地，步骤(3)中反应的温度为0～100℃。

[0035] 优选地，步骤(4)中反应的温度为0～200℃。

[0036] 本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

[0037] (1)本发明所采用的保护试剂三氟乙酸乙酯在后续步骤中能回收再生，环保程度很高；

[0038] (2)本发明所采用的合成工艺避免了使用传统工艺中腐蚀性非常强的氢溴酸和浓硫酸，生产操作安全性更高；

[0039] (3)本发明的方法合成工艺简单、反应条件温和、高哌嗪产物的产率较高，同时反应操作简便、适用范围更广，能充分满足产品工业化生产的需求。

具体实施方式

[0040] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构及技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。

[0041] 本发明提供了一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法，包括如下步骤：

[0042] (1)以乙二胺为初始原料，在有机溶剂作用下，与三氟乙酸乙酯反应制得二三氟乙酰基乙二胺，化学反应式为：

[0043]

[0044] (2)将步骤(1)中得到的二三氟乙酰基乙二胺，与1,3-二取代丙烷化合物反应，在溶剂、催化剂的作用下，得到二三氟乙酰基高哌嗪，化学反应式为：

[0045]

[0046] (3)将步骤(2)中得到的二三氟乙酰基高哌嗪，与氯化氢乙醇饱和溶液反应得到高哌嗪二盐酸盐，化学反应式为：

[0047] 并回收三氟乙酸乙酯；

[0048] (4)将步骤(3)中得到的高哌嗪二盐酸盐，在溶剂、催化剂的作用下，经碱化反应制得高哌嗪，化学反应式为：

[0049]

[0050] 本发明的进一步示例中，步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0051] 需要说明的是，步骤(1)中乙二胺与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:2～5。

[0052] 还需要说明的是，步骤(1)中反应的温度为-20～100℃。

[0053] 本发明的进一步示例中，步骤(2)中1,3-二取代丙烷化合物为1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,3-二碘丙烷、1-氯-3-溴丙烷中的一种或多种。

[0054] 需要说明的是，步骤(2)中二三氟乙酰基乙二胺与1,3-二取代丙烷化合物的摩尔比为1:0.5～2。

[0055] 还需要说明的是，步骤(2)中反应的温度为0～200℃。

[0056] 本发明的进一步示例中，步骤(2)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0057] 本发明的进一步示例中，步骤(2)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、TBAB、TBAI中的一种或多种。

[0058] 需要说明的是，步骤(2)中催化剂的添加量为步骤(2)中反应原料总量的1～500wt％。

[0059] 本发明的进一步示例中，步骤(3)中二三氟乙酰基高哌嗪与氯化氢的摩尔比为1:2～50。

[0060] 需要说明的是，步骤(3)中反应的温度为0～100℃。

[0061] 本发明的进一步示例中，步骤(4)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇、二乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

[0062] 需要说明的是，步骤(4)中反应的温度为0～200℃。

[0063] 本发明的进一步示例中，步骤(4)中催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种。

[0064] 需要说明的是，步骤(4)中催化剂的添加量为步骤(4)中反应原料总量的1～500wt％。

[0065] 本发明的方法合成工艺简单、反应条件温和，且高哌嗪产物的产率较高，反应操作简便，适用范围更广，能充分满足产品工业化生产的需求。

[0066] 以下结合具体示例对本发明做进一步说明，当然具体示例是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。

[0067] 示例1

[0068] 步骤一、二三氟乙酰基乙二胺的制备

[0069] 室温搅拌下，向50L反应釜中依次加入20L乙醇和10kg三氟乙酸乙酯。然后冷却至0℃，并向其中滴加2.1kg乙二胺，4小时滴完。由于滴加过程中放热比较剧烈，不断有白色固体生成。滴完后，室温下继续搅拌1小时，反应结束。

[0070] 反应结束后，过滤，将滤饼抽干，并在烘箱60℃烘干4小时，得到白色固体产品二三氟乙酰基乙二胺8.5Kg，收率为96.5％。

[0071] 其中，上述制备过程的化学反应式为：

[0072]

[0073] 步骤二、二三氟乙酰基高哌嗪的制备

[0074] 室温搅拌下，向100L反应釜中依次加入40L乙腈、200g TBAB和步骤一制备的二三氟乙酰基乙二胺8.5Kg，搅匀。再向其中加入12kg碳酸钾，搅拌1小时后，向其中滴加6.8Kg 1,3-二溴丙烷。滴完后，升温至回流，保温反应8小时，反应结束。

[0075] 反应结束后，自然冷却至室温，滤除固体，滤液旋干，得到黄色低熔点固体粗品二三氟乙酰基高哌嗪。该粗品不经纯化，直接进行下一步反应。

[0076] 其中，上述制备过程的化学反应式为：

[0077]

[0078] 步骤三、高哌嗪二盐酸盐的制备

[0079] 室温搅拌下，向100L反应釜中依次加入步骤二制备的二三氟乙酰基高哌嗪固体粗品及50L氯化氢乙醇饱和溶液。加完后，升温至40℃，保温反应5小时，反应结束。

[0080] 反应结束后，搭减压蒸馏装置，回收乙醇和生成的三氟乙酸乙酯，三氟乙酸乙酯回收率为95％。减压蒸馏完成后得到黄色固体粗品高哌嗪二盐酸盐，该粗品不经纯化，直接进行下一步反应。

[0081] 其中，上述制备过程的化学反应式为：

[0082]

[0083] 步骤四、高哌嗪的制备

[0084] 室温搅拌下，向50L反应釜中依次加入步骤三制备的高哌嗪二盐酸盐粗品、2kg水和10L甲苯，搅匀。再向其中分批次加入5kg氢氧化钠，加完后室温搅拌1小时。分出上层有机层，下层水层，再用10L甲苯萃取一次。然后合并有机层，减压蒸馏收集92℃/50mmHg馏分，得到2.8kg白色低熔点固体纯品高哌嗪，气相色谱GC纯度为99.93％，收率为83.05％。

[0085] 核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.90(t，4H)，2.87(s，4H)，1.72(m，2H)，1.62(bs，2H)。

[0086] 其中，上述制备过程的化学反应式为：

[0087]

[0088] 需要说明的是，本发明的步骤二中的催化剂和步骤四中的催化剂均是改变化学反应速率，若反应较剧烈或不需要改变化学反应速率，则不需要添加催化剂。

[0089] 应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神及范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围及边界、或者这种范围及边界的等同形式内的全部变化及修改例。