本发明公开了一种1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。本发明的1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4‑三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物在100μg/mL浓度下对终极腐霉(比如番茄猝倒病菌)表现出了较好的抑制性，抑制率高达100％，如本发明得到的化合物I‑1、化合物I‑3及化合物I‑4制得的杀菌剂对防治终极腐霉菌有明显抑制效果，本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
1.一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物，其特征在于所述1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物为3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物，其结构式如式（I）所示：，
式（I）中：R为十一烷基、2-甲基苄基、3,4-二氯苄基、3-氯苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-腈基苄基、2-氯噻唑、6-氯吡啶、2-氯苄基。
2.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 2-甲基氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-1）所示6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-
4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
3.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol CH3(CH2)10Cl和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-2）所示3-（吡唑-4-基）-6-（十一烷基巯基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
4.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 3,4-二氯氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-3）所示6-（（3,4-二氯苄基）巯基）-3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
5.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 3-氯氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-4）所示6-（（3-氯苄基）巯基）-3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
6.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 4-溴氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-5）所示6-（（4-溴苄基）巯基）-3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
7.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 4-氯氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-6）所示6-（（4-氯苄基）巯基）-3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
8.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 4-苄甲腈和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-7）所示4-（（3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基）基）苄甲腈；
9.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 2-氯噻唑和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-8）所示6-（（（2-氯噻唑-5-基）甲基）巯基）-
3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
10.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 6-氯吡啶和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-9）所示6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-
4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
11.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）异烟酸甲酯式（Ⅱ）的合成：
将0.1mol异烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯12.08g；
10mmol的式（Ⅱ）所示异烟酸甲酯和35mmol质量浓度 80% 水合肼水溶液加热回流6 h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（Ⅲ）所示异烟肼；
10mmol式（Ⅲ）异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
（4）4-氨基-5-（吡啶-4-基）-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式（Ⅴ）的合成：将10mmol步骤（3）的式（Ⅳ）所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗，10ml*3，干燥得白色固体（Ⅴ）；
（5）3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式（Ⅵ）的合成：将5mmol步骤（4）制得的白色固体（Ⅴ）、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH=1，析出沉淀，过滤重结晶得式（Ⅵ）；
将5mL DMF，1mmol步骤（5）所得的式（Ⅵ），1.1 mmol 2-氯氯苄和1.2 mmol NaOH加入CEM 压力罐中，然后微波合成仪在150 W, 90°C, 200 psi, 15 minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入40 mL 碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式（I-10）所示6-（（2-氯苄基）巯基）-3-（吡啶-4-基）-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
12.一种根据权利要求1所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在制备杀菌剂中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，所述杀菌剂为防治终极腐霉菌、致病疫霉菌、棒孢霉、灰霉菌和立枯丝核菌的杀菌剂，1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在杀菌剂中的浓度为
一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 如今，1,2,4-三唑，1,3,4-噻二唑和吡啶衍生物常常表现出广泛和多样的活性。一些报道表明稠杂环衍生物由于其非常有价值生物活性，所以和单杂环一样有非常重要的应用。通过向1,2,4-三唑环中引入1,3,4-噻二唑环视一个有效的方法，并具有很好的活性，例如抗癌活性、抗SIRT1活性、抗炎症活性和杀菌活性等。吡啶结合单1,2,4-三唑或1,3,4-噻二唑常常出现在文献中，但是具有生物活性的吡啶结合1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑却很少报道。
发明内容
[0003] 本发明目的是提供一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，它通过在微波辅助合成下用较简便的方法合成了一系列新化合物，并这些化合物有些具有良好杀菌活性，为新农药的合成探索了方法和制备技术。
[0004] 所述的一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物，其特征在于所述1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物为3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物，其结构式如式(I)所示：
[0005]
[0006] 式(I)中：R为十一烷基、2-甲基苄基、3,4-二氯苄基、3-氯苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-腈基苄基、2-氯噻唑、6-氯吡啶、2-氯苄基。
[0007] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0008] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0009] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0010] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0011] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0012] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0013] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0014] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0015] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0016] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0017] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0018] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0019] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 2-甲基氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-1)所示6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；各化合物的结构式如下所示：
[0020]
[0021] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0022] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0023] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0024] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0025] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0026] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0027] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0028] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0029] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0030] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0031] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0032] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0033] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol CH3(CH2)10Cl和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-2)所示3-(吡唑-4-基)-6-(十一烷基巯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0034] 各化合物的结构式如下所示：
[0035]
[0036] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0037] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0038] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0039] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0040] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0041] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0042] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0043] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0044] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0045] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0046] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0047] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0048] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 3,4-二氯氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-3)所示6-((3,4-二氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0049] 各化合物的结构式如下所示：
[0050]
[0051] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0052] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0053] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0054] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0055] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0056] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0057] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0058] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0059] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0060] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0061] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0062] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0063] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 3-氯氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-4)所示6-((3-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0064] 各化合物的结构式如下所示：
[0065]
[0066] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0067] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0068] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0069] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0070] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0071] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0072] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0073] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0074] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0075] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0076] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0077] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0078] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 4-溴氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-5)所示6-((4-溴苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0079] 各化合物的结构式如下所示：
[0080]
[0081] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0082] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0083] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0084] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0085] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0086] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0087] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0088] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0089] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0090] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0091] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0092] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0093] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 4-氯氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-6)所示6-((4-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0094] 各化合物的结构式如下所示：
[0095]
[0096] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0097] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0098] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0099] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0100] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0101] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0102] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0103] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0104] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0105] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0106] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0107] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0108] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 4-苄甲腈和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-7)所示4-((3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基)基)苄甲腈；
[0109] 各化合物的结构式如下所示：
[0110]
[0111] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0112] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0113] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0114] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0115] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0116] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0117] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0118] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0119] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0120] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0121] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0122] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0123] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 2-氯噻唑和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-8)所示6-(((2-氯噻唑-5-基)甲基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0124] 各化合物的结构式如下所示：
[0125]
[0126] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0127] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0128] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0129] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0130] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0131] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0132] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0133] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0134] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0135] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0136] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0137] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0138] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 6-氯吡啶和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-9)所示6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；各化合物的结构式如下所示：
[0139]
[0140]
[0141] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0142] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0143] 将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；
[0144] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0145] 10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；
[0146] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0147] 10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；
[0148] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0149] 将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；
[0150] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0151] 将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；
[0152] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0153] 将5mL DMF()，1mmol步骤(5)所得的式(Ⅵ)，1.1mmol 2-氯氯苄和1.2mmol NaOH加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在150W,90℃,200psi,15minutes条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温，而后将混合物倒入(40mL碎冰中形成沉淀后过滤，粗产物经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-10)所示6-((2-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑；
[0154] 各化合物的结构式如下所示：
[0155]
[0156] 所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在制备杀菌剂中的应用。
[0157] 所述的应用，所述杀菌剂为防治终极腐霉菌、致病疫霉菌、棒孢霉、灰霉菌和立枯丝核菌的杀菌剂，1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物在杀菌剂中的浓度为100ppm。
[0158] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚衍生物及其制备方法与制备杀菌剂中的应用，本发明所述化合物在100μg/mL浓度下对终极腐霉(比如番茄猝倒病菌)表现出了较好的抑制性，抑制率高达100％，如本发明得到的化合物I-1、化合物I-3及化合物I-4制得的杀菌剂对防治终极腐霉菌有明显抑制效果，本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
[0159] 本发明的反应方程式如下：
[0160]
具体实施方式
[0161] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0162] 实施例1
[0163] (1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：
[0164] 将异烟酸(0.1mol)、硫酸(0.12mol)和无水甲醇(0.12mol)加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g,产率80％。
[0165] (2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：
[0166] 式(Ⅱ)(1.37g，10mmol)和质量浓度80％水合肼水溶液(2mL，35mmol)加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼，产率(1.0g，73％)。
[0167] (3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：
[0168] 式(Ⅲ)异烟肼(10mmol)、二硫化碳(12mmol)和氢氧化钾(12mmol)混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐。
[0169] (4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：
[0170] 将上述制得的(Ⅳ)(10mmol)和水合肼(15mmol)混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)。
[0171] (5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：
[0172] 将上述制得的(Ⅴ)(5mmol)、二硫化碳(12mmol)和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜。然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)，产率35％。
[0173] (6)目标化合物式(I)的合成：
[0174] 将DMF(5mL)，式(Ⅵ)(步骤(5)方法合成0.25g，1mmol)，2-甲基氯苄(1.1mmol)和NaOH(0.05g，1.2mmol)加入CEM压力罐中，然后微波合成仪在(150W,90℃,200psi,15minutes)条件下工作，完成后微波仪通过压缩空气将其冷却至室温。而后将混合物倒入(40mL)碎冰中形成沉淀后过滤。粗产物(滤液)经乙醇重结晶，制得目标化合物式(I-1)所示
6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑。产率
57.8％。
[0175] (I-1)
[0176] 6-((2-甲基氯苄)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑m.p.130-133℃,Yield 57.8％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.71(d,J＝6.2Hz,2H,py-H),7.99(d,J＝6.1Hz,2H,py-H),7.27-7.20(m,2H,Ar-H),7.11-7.01(m,2H,Ar-H),4.19(s,2H,SCH2-),2.43(s,3H,-CH3)；ESI-MS:360[M+H]+；Elemental anal.For C16H13N5S2(％),calculated:C,56.62；H,3.86；N,20.63；found:C,56.77；H,3.98；N,20.65.[0177] 实施例2
[0178] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的CH3(CH2)10Cl，其他操作同实施例1，获得3-(吡唑-4-基)-6-(十一烷基巯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(Ⅰ-2)，产率102.3％。
[0179] (Ⅰ-2)
[0180] 3-(吡唑-4-基)-6-(十一烷基巯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑White solid,m.p.120-122℃,yield 102.3％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.74(d,J＝6.1Hz,2H,Py-H),8.10(d,J＝6.1Hz,2H,py-H),4.76(s,2H,SCH2-),1.26-1.45(m,18H,CH2),0.89(t,3H,CH3)；ESI-MS:390[M+H]+；Elemental anal.For C19H27N5S2(％),calculated:C,58.58；H,
6.99；N,17.98；found:C,58.65；H,7.12；N,17.88.
[0181] 实施例3
[0182] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的3,4-二氯氯苄，其他操作同实施例1，获得6-((3,4-二氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(Ⅰ-3)，产率61.1％。
[0183] (Ⅰ-3)
[0184] 6-((3,4-二氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑White solid,yield 61.1％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.76(d,2H,py-H),8.06(d,2H,py-H),7.52(d,1H,Ar-H),7.40(d,1H,Ar-H),7.29-7.28(m,1H,Ar-H),4.46(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:326[M+H]+；Elemental anal.For C15H9Cl2N5S2(％),calculated:C,45.69；H,2.30；N,17.76；found:C,45.45；H,2.28；N,17.65.
[0185] 实施例4
[0186] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的3-氯氯苄，其他操作同实施例1，获得6-((3-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(Ⅰ-4)，产率58.5％。
[0187] (Ⅰ-4)
[0188] 6-((3-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid,yield 58.5％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.74(d,J＝5.9Hz,2H,py-H),8.05(d,J＝6.0Hz,2H,py-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.32-7.28(m,1H,Ar-H),7.25(d,J＝6.3Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:326[M+H]+；Elemental anal.For C15H10ClN5S2(％),calculated:C,50.07；H,2.80；N,19.46；found:C,49.89；H,2.88；N,19.65.[0189] 实施例5
[0190] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的4-溴氯苄，其他操作同实施例1，获得6-((4-溴苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(I-5)，产率79.4％。
[0191] (I-5)
[0192] 6-((4-溴苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid,yield 79.4％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.75(d,J＝6.2Hz,2H,py-H),8.05(d,J＝6.2Hz,2H,py-H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),4.42(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:405[M+H]+；Elemental anal.For C15H10BrN5S2(％),calculated:C,44.56；H,2.49；N,17.32；found:C,44.59；H,2.23；N,17.32.
[0193] 实施例6
[0194] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的4-氯氯苄，其他操作同实施例1，获得6-((4-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(I-6)，
91.9％。
[0195] (I-6)
[0196] 6-((4-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid,yield 91.9％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.76(d,2H,py-H),8.06(d,2H,py-H),7.34-7.28(m,4H,Ar-H),4.36(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:326[M+H]+；Elemental anal.For C15H10ClN5S2(％),calculated:C,50.07；H,2.80；N,19.46；found:C,49.99；H,2.68；N,19.31.
[0197] 实施例7
[0198] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的4-苄甲腈，其他操作同实施例1，获得4-((3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基)基)苄甲腈(I-
7)，产率91.9％。
[0199] (I-7)
[0200] 4-((3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基)基)苄甲腈Yellow solid,yield 91.9％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.76(d,2H,py-H),8.06(d,2H,py-H),7.34-7.28(m,4H,Ar-H),4.36(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:351[M+H]+；Elemental anal.For C16H10N6S2(％),calculated:C,54.84；H,2.88；N,23.98；found:C,54.87；H,2.97；N,24.11.[0201] 实施例8
[0202] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的2-氯噻唑，其他操作同实施例1，获得6-(((2-氯噻唑-5-基)甲基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(I-8)，产率23％。
[0203] (I-8)
[0204] 6-(((2-氯噻唑-5-基)甲基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid,m.p.160-162℃，yield 23.0％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.75(d,J＝6.1Hz,2H,py-H),8.07(d,J＝6.3Hz,2H,py-H),7.51(s,1H,thiazole-H),4.68(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:368[M+H]+；Elemental anal.For C12H7ClN6S3(％),calculated:C,39.29；H,1.92；N,22.91；found:C,39.43；H,1.88；N,22.79.
[0205] 实施例9
[0206] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的6-氯吡啶，其他操作同实施例1，获得6-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(I-9)，产率74.4％。
[0207] (I-9)
[0208] 6-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid,m.p.199-200℃，Yield 74.4％,1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.76(d,J＝6.0Hz,2H,Py-H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H,Py-H),8.06(d,J＝6.1Hz,2H,Py-H),7.84(dd,J+＝8.2,2.4Hz,1H,Py-H),7.30(s,1H,Py-H),4.52(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:361[M+H] ；
Elemental anal.For C14H9ClN6S2(％),calculated:C,46.60；H,2.51；N,23.29；found:C,
46.75；H,2.37；N,23.42.
[0209] 实施例10
[0210] 将实施例1步骤(6)中的2-甲基氯苄换成1.1mmol的2-氯氯苄，其他操作同实施例1，获得6-((2-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑(I-10)，产率75.2％。
[0211] (I-10)
[0212] 6-((2-氯苄基)巯基)-3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑Yellow solid，yield 75.2％.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.74(d,2H,py-H),8.01(d,2H,py-H),7.43-7.39(m,2H,Ar-H),7.24-7.18(m,2H,Ar-H),4.58(s,2H,SCH2-)；ESI-MS:326[M+H]+；Elemental anal.For C15H10ClN5S2(％),calculated:C,50.07；H,2.80；N,19.46；found:C,
50.21；H,2.88；N,19.33.
[0213] 实施例11杀菌活性测试
[0214] 试验对象：极腐霉菌(Pythium ultimum)、致病疫霉菌(Phytophthora infestans)、棒孢霉(Corynespora cassiicola)、灰霉菌(Botrytis cinerea)和立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)。
[0215] 试验方法：采用盆栽试验法。将黄瓜或番茄种子经过50℃浸泡，催芽后播种于育苗钵中，待生长至2片真叶的幼苗，供试验。实验重复4次。接种病菌后，植物被维持在18-30℃[平均温度24℃，80％以上的相对湿度(RH)]。
[0216] 药剂准备：取实施例1-10制备的(I-1)-(I-10)化合物各5mg，加0.5ml丙酮溶解后再加0.05ml 10％土温80，最后加50ml水充分溶解，获得100ppm样品药剂。因100ppm为100mg/L所以加水量＝5mg*1000/100mg＝50ml，因有机溶剂最终含量≤1％所以加丙酮的量＝50ml*1％＝0.5ml(溶解)，因吐温最终含量为0.1％所以50ml水里应有吐温0.05ml，即：应加10％吐温0.05ml。
[0217] 对照药剂：中生菌素(zhongshengmycin)、烯酰吗啉(dimethomorph)、百菌清(chlorothalonil)、咯菌腈(fludioxoni)和井冈霉素(Validamycin)。
[0218] 接种方法：
[0219] 采用菌悬液喷雾法接种：将试验对象的病菌经种子培养后，取种子液用蒸馏水稀释成3×107cfu/ml菌悬液，采用用喷壶喷雾接种至相应的植株。接种后18-30℃保湿培养。
[0220] 施药方法：待接种病菌的幼苗长出两片复叶时，用喷壶将样品药剂与对照药剂均匀喷施在供试植株的茎叶上，以清水代替样品药剂作为空白对照。
[0221] 待清水(空白实验)喷施植株充分发病后进行杀菌情况调查，并计算杀菌指数和防治效果。
[0222]
[0223] 公式(1)中：EF:相对防治效果；CK:对照区终期平均病情指数；PT:处理区终期平均病情指数。
[0224] 活性测试结果见表1
[0225] 表1 100ppm下各化合物的杀菌活性(％防效)
[0226]
[0227]
[0228] 从表1可以得出，化合物(I-1)对极腐霉菌(Pythium ultimum)有非常好的活性，100ppm浓度下抑制率达到100％，另外化合物(I-3)和(I-4)也表现出较好的活性，抑制率分别达到55.56％和66.67％。其他化合物对极腐霉菌(Pythium ultimum)都没有活性。除了(I-6)表现出微弱的活性，其他所有化合物对棒孢霉(Corynespora cassiicola)和灰霉菌(Botrytis cinerea)几乎没有活性。所有化合物对致病疫霉菌(Phytophthora infestans)和立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)都没有活性。
