一种1-甲基-3-（哌啶-4-基）脲盐酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及一种1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括步骤：(1)将N‑Boc‑4‑氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲；(3)将步骤(2)制得的1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐。本发明的方法原料易得、反应条件温和，易于操作，总收率较高，三步反应摩尔总收率可达到87％以上(以原料N‑Boc‑4‑氨基哌啶计)，适用于工业化生产。

权利要求

1.一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：(1)将N-Boc-4-氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；

(2)将步骤(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；

(3)将步骤(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐，其中步骤(3)中所述溶剂是甲醇或乙醇。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中的所述有机碱是三乙胺。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)中的所述有机碱是三乙胺。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中所述溶剂是二氯甲烷，所述反应在

15-35℃下进行1-4个小时。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比为1：1～1.5：3～3.5。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)中所述溶剂是二氯甲烷，所述有机碱在0～5℃下加入到N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺的溶液中后，反应在0-10℃下在氮气氛围中进行3-6个小时。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)中N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：2.3～2.6。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(3)中乙酰氯在溶剂中在氮气氛围中在

10-25℃下搅拌1-3个小时，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反应再在35-50℃下进行1-3个小时。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(3)中1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩尔比为1：4～4.5。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(3)进一步包括将产品1-甲基-3-(哌啶-

4-基)脲盐酸盐用乙酸乙酯进行重结晶。

说明书

一种1-甲基-3-（哌啶-4-基）脲盐酸盐的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

[0002] 1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐可用于合成一种K阿片受体的肽酰胺配体。含有这种肽酰胺配体的药物对与各种疾病相关的疼痛和炎症的预防和治疗是有效的。该类药物治疗的疼痛主要包括内脏痛、神经性疼痛和痛觉过敏。炎症方面包括IBD和IBS，眼和耳炎症，其他疾病，如皮肤瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼等使用这种药物来预防和治疗都是有效的。

[0003] 目前，关于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法的报道很少。Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2475–2479报道了采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下还原胺化得到N-Boc-4-氨基哌啶，在N,N-二异丙基胺和4-二甲氨基吡啶的作用下与异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，最后用盐酸甲醇或者三氟醋酸脱掉Boc。但此方法中用到的原料异氰酸甲酯为易燃性剧毒品，市场来源少，而且该步骤反应时间较长，不适合工业化生产。

[0004] Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)983–988报道也是采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应得到N-Boc-4-(羟基亚氨基)哌啶，然后雷尼镍还原得到 N-Boc-4-氨基哌啶，接下来通过两种途径合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶和异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；另一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶先和4-硝基氯甲酸苯酯反应生成酯，再和甲胺在四氢呋喃中反应回流，得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。最后再用三氟醋酸脱Boc。这两种方法合成 1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲这步的反应时间都比较长，且第一种方法所用原料异氰酸甲酯是剧毒品，不易得到，而第二种方法用4-硝基氯甲酸苯酯来生成酯成本较高，因此这两种方法均不适合工业化生产。

[0005] 鉴于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲在室温下的稳定性较差，人们经常将其进行酸化，制成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐进行保存。该化合物极易吸潮，需要充惰性气体储存。

发明内容

[0006] 本发明的目的是为克服现有技术中的缺点而提供一种在温和的条件下，高效且过程可控制地合成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的方法。

[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

[0008] 一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：

[0009] (1)将N-Boc-4-氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成 N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；

[0010] (2)将步骤(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；

[0011] (3)将步骤(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐。

[0012] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(1)中的所述有机碱是三乙胺。

[0013] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)中的所述有机碱是三乙胺。

[0014] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(1)中所述溶剂是二氯甲烷，所述反应在 15-35℃下进行1-4个小时，更优选地，所述反应在25℃下进行2个小时。

[0015] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比为1：1～1.5：3～3.5，更优选地，N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比约为1：1.1：3.1。

[0016] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)中所述溶剂是二氯甲烷，所述有机碱在 0～5℃下加入到N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺的溶液中后，反应在0-10℃下在氮气氛围中进行3-6个小时，更优选地，该反应在5℃下在氮气氛围中进行4个小时。

[0017] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)中N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：2.3～2.6，更优选地，N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有机碱的摩尔比为1：1.2：2.4。

[0018] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)进一步包括用乙醇和石油醚混合物对反应得到的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲进行重结晶，过滤出产物，并用石油醚洗涤，其中1kg的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲使用2-3L的该乙醇和石油醚混合物(乙醇与石油醚的体积比为1:6～8，)进行重结晶。

[0019] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中所述溶剂是甲醇或乙醇，乙酰氯在溶剂中在氮气氛围中在10-25℃下搅拌1-3个小时，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反应再在35-50℃下进行1-3个小时，更优选地，乙酰氯在溶剂中在氮气氛围中在25℃下搅拌1个小时，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反应再在37-41℃下进行2个小时。

[0020] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩尔比为1：4～4.5，更优选地，1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩尔比为1：4。

[0021] 在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)进一步包括将产品1-甲基-3-(哌啶-4-基) 脲盐酸盐用乙酸乙酯进行重结晶。在本发明的另一个更优选实施方案中，用乙酸乙酯进行重结晶的具体过程为：将1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐加入乙酸乙酯中，加热至50-70℃搅拌20-40分钟，降温至20-30℃，有粘稠固体析出，继续搅拌1小时，过滤除去乙酸乙酯，即得1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲脲盐酸，其中1kg的1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐使用2.5-3.5L的乙酸乙酯进行重结晶。

[0022] 本发明的优势如下：

[0023] (1)原料易得，N-Boc-4-氨基哌啶市场来源广，氯甲酸甲酯和甲胺等原料也廉价易得。

[0024] (2)反应条件温和，且相比现有的其他合成方法所用原料毒性大大降低。

[0025] (3)后处理简单，易于操作。

[0026] (4)总收率较高，三步反应总摩尔收率可达到87％以上(以原料N-Boc-4-氨基哌啶的摩尔量计)，适用于工业化生产。

具体实施方式

[0027] 下面通过实施例对本发明作进一步详细的描述。

[0028] 本发明的具体合成路线如下：

[0029]

[0030] 实施例1

[0031] (1)在合适的反应釜中将2.0kg(约10mol)的N-Boc-4-氨基哌啶、1.0kg(约11mol) 的氯甲酸甲酯和3.1kg(约31mol)的三乙胺溶解到20L二氯甲烷中(N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比约为1：1.1：3.1)，25℃搅拌2小时，TLC跟踪显示原料消失。向反应液加入10L的水，分离有机层，水相用二氯甲烷(2×5L)萃取。合并有机相，依次用水(4L)和饱和食盐水(4L)洗涤，再用2kg的无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩，得到2.64kg的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶(LCMS[M+Na]+281.1)，纯度约95％，约9.7mol。该产物直接用于下一步反应。

[0032] (2)在合适的反应釜中将上面得到的2.64kg(约9.7mol)的N-Boc-4-[(甲氧酰基) 氨基]哌啶和5.8L(约11.6mol)甲胺(2M甲醇溶液)溶解到8L二氯甲烷中(N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶和甲胺的摩尔比为约1：1.2)，将该混合液冷却至0℃，向其中滴加2.4 kg(约23.3mol)的三乙胺(约2.4eq)，滴加过程中维持体系温度不高于5℃，滴加完毕后氮气置换两次，再在0～5℃搅拌反应4小时，薄层色谱(法)(TLC)跟踪显示反应完成。向反应液中加入
8L水，搅拌10分钟，分离有机层，水相用二氯甲烷(2X4L)萃取。合并有机相，依次用水(3L)和饱和食盐水(3L)洗涤，用1.8kg无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷得到白色固体，加入
0.7L乙醇和5L石油醚搅拌结晶，过滤出产物，并用12.5L 石油醚洗涤，得到2.52kg的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲(白色固体)，纯度约96％，约 9.4mol。

[0033] (3)向反应釜中加入6L无水甲醇，氮气置换两次，控制温度小于25℃，滴加乙酰氯 3.0kg(约37.6mol)(约4eq)，滴加完成后室温下继续搅拌混合液反应1小时，然后在室温下加入上面得到的2.52kg(约9.4mol)的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。将混合液升温至37～41℃，反应2小时，TLC跟踪显示反应完成。将反应液降至室温，蒸干甲醇得到淡黄色油状物，将淡黄色油状物中加入6L的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌30分钟，降温至室温，有淡黄色粘稠固体析出，继续降温搅拌1小时，过滤除去乙酸乙酯，即得到1.80 kg(约9.24mol)的最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐(淡黄色固体)。以N-Boc-4- 氨基哌啶计，该最终产品的摩尔收率为92.4％，纯度为99.6％。

[0034] 得到的最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的表征如下：

[0035] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.52(m,J＝12.8,2H),1.86(m,J＝4.53,2H),2.52(d, J＝5.2,3H),2.88(m,J＝11.2,2H),3.18(m,J＝5.33,2H),3.62(m,J＝4.64,1H),9.06(d,J＝5.2, 2H)。

[0036] 实施例2

[0037] (1)在合适的反应釜中将20.0kg(约100mol)的N-Boc-4-氨基哌啶、12.3kg(约130 mol)的氯甲酸甲酯和33.4kg的(约330mol)三乙胺溶解到100L的二氯甲烷中(N-Boc-4- 氨基哌啶、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为约1：1.3：3.3)，将混合液在20℃下搅拌3小时，TLC跟踪显示原料消失。向反应液中加入100L水，分离有机层，水相用二氯甲烷 (2X50L)萃取。合并有机相，依次用水(40L)和饱和食盐水(40L)洗涤，再用20kg 的无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到25.83kg的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶(LCMS [M+Na]+281.1)，纯度约94％，约94mol。该产物直接用于下一步反应。

[0038] (2)在合适的反应釜中将得到的25.83kg(约94mol)的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基] 哌啶和61.1L(约122.2mol)甲胺(2M甲醇溶液)溶解到80L二氯甲烷中(N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶和甲胺的摩尔比约1：1.3)，将混合液冷却至0℃，再向其中滴加23.8kg (约235mol)的三乙胺(约2.5eq)，滴加过程中维持体系温度不高于5℃，滴加完毕后氮气置换两次，在0～5℃搅拌反应5小时，薄层色谱(法)(TLC)跟踪显示反应完成。然后向反应液中加入
80L水，搅拌10分钟，分离有机层，水相用二氯甲烷(2×40L)萃取。合并有机相，依次用水(35L)和饱和食盐水(35L)洗涤，再用15kg无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷得到白色固体，加入7L乙醇和50L石油醚搅拌结晶，过滤出产物，并用125L石油醚洗涤，得到24.38kg的
1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲(白色固体)，纯度约95％，约90mol。

[0039] (3)向反应瓶中加入70L无水乙醇，氮气置换两次，控制温度小于25℃，再向其中滴加28.3kg(约360mol)的乙酰氯(4.2eq)，滴加完成后室温下继续反应2小时。在室温下向该混合液中加入上面得到的24.38kg(约90mol)的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，将反应液升温至30～35℃，搅拌反应2小时，薄层色谱(法)(TLC)跟踪显示反应完成。将反应液降至室温，蒸干甲醇得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物中加入60L的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌30分钟，降温至室温，有淡黄色粘稠固体析出，继续降温搅拌1小时，过滤除去乙酸乙酯，得到17.13(约88.1mol)kg的1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐(淡黄色固体)。以N-Boc-4-氨基哌啶计，该最终产品的摩尔收率为88.1％，纯度为99.6％。

[0040] 得到的最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的表征如下：

[0041] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.54(m,J＝12.8,2H),1.88(m,J＝4.53,2H),2.55(d,J＝5.2, 3H),2.90(m,J＝11.2,2H),3.24(m,J＝5.33,2H),3.65(m,J＝4.64,1H),9.10(d,J＝
5.2,2H)。

[0042] 实施例3

[0043] (1)在合适的反应釜中将200.0kg(1000mol)的N-Boc-4-氨基哌啶、141.8kg(1500mol) 的氯甲酸甲酯和303.6kg(3000mol)的三乙胺溶解到1200L二氯甲烷中(N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比约为1：1.5：3.5)，25℃下搅拌3小时，TLC跟踪显示原料消失，向反应完成后的反应液中加入1000L水，分离有机层，水相用二氯甲烷(2X500L) 萃取。合并有机相，依次用水(500L)和饱和食盐水(400L)洗涤，再用250kg的无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到250.23kg的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶(LCMS[M+Na]+ 
281.1)，纯度约96％，约930mol。该产物直接用于下一步反应。

[0044] (2)在合适的反应釜中将上面得到的约250.23kg(约930mol)的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶和697.5L(约1395mol)的甲胺(2M甲醇溶液)溶解至1100L二氯甲烷中 (N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶和甲胺的摩尔比为1：1.5)，将混合液冷却至0℃，再向其中滴加244.7kg(约2418mol)三乙胺(2.6eq)，滴加过程中维持体系温度不高于5℃，滴加完毕后氮气置换两次，在5～10℃搅拌反应5小时，薄层色谱(法)(TLC)跟踪显示反应完成。然后向反应液中加入800L水，搅拌10分钟，分离有机层，水相用二氯甲烷(2X400L) 萃取。合并有机相，依次用水(400L)和饱和食盐水(300L)洗涤，再用200kg无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷得到白色固体，加入70L乙醇和500L石油醚搅拌结晶，过滤出产物，并用1250L石油醚洗涤，得到238.54kg1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，纯度约96％，约890mol。

[0045] (3)向反应瓶中加入600L无水甲醇，氮气置换两次，控制温度小于25℃，向其中滴加314.4kg(约4005mol)的乙酰氯(4.5eq)，滴加完成后室温下继续反应3小时，然后在室温下向混合液中加入上面得到的238.54kg(约890mol)的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基) 脲，反应液升温至42～46℃，反应2小时，采用薄层色谱(法)(TLC)跟踪显示反应完成。将反应液降至室温，蒸干甲醇得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物中加入600L的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌30分钟，降温至室温，有淡黄色粘稠固体析出，继续降温搅拌1小时，过滤除去乙酸乙酯，得到170.17kg(约876mol)的1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐 (淡黄色固体)。以N-Boc-4-氨基哌啶计，该最终产品的摩尔收率为87.6％，纯度为99.7％。

[0046] 得到的最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的表征如下：

[0047] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.49(m,J＝12.8,2H),1.82(m,J＝4.53,2H),2.48(d,J＝5.2, 3H),2.83(m,J＝11.2,2H),3.15(m,J＝5.33,2H),3.58(m,J＝4.64,1H),8.99(d,J＝
5.2,2H)。

[0048] 对于本领域的技术人员来说，在上面实施例描述的基础上，本领域的一般技术人员可以做如下修改或调整，同样能实现本发明的目的。仅是本发明较佳可行的实施例而已，不能因此即局限本发明的权利范围，对熟悉本领域的技术人员来说，举凡运用本发明的技术方案和技术原理做出其它相应的改变和变形，而所用这些改变和变形都应属在本发明权利要求的保护范围之内。