一种制备利托那韦的方法

摘要

一种应用于药物合成技术领域中的制备利托那韦的方法，在有机碱和有机溶剂条件下,以DIC作为缩合剂，N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦。本发明方法大幅度地提高了利托那韦的合成收率,纯度高,有效地降低原料的成本。同时投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，反应的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

权利要求

1.一种制备利托那韦的方法，其特征在于：在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以DIC作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,

3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦；

所述成酰胺反应的时间为6-12h；

所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-

5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1-2:1；

所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DIC的摩尔比为1:0.9-2.0；

所述成酰胺反应的温度为20～35℃；

所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺；

所述有机溶剂选自乙酸乙酯、环戊酮、丁酮中的一种或几种；

所述后处理的方法为采用氯化钠和纯化水依次洗涤反应液,最后采用乙酸丁酯进行结晶。

2.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦方法，其特征在于:所述成酰胺反应的时间为6-7h。

3.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1.2-1.44:1。

4.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DIC的摩尔比为1:1。

5.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦方法，其特征在于:所述成酰胺反应的温度为27～35℃。

说明书

一种制备利托那韦的方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备利托那韦的方法。

背景技术

[0002] 目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。

[0003] 利托那韦(Ritonavir)由美国雅培(Abbott Laboratories)制药公司研发上市的一种HIV蛋白酶抑制剂,商品名为Norvir,化学名N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯,化学结构式见式I。

[0004]

[0005] 本品于1996年03月01日获FDA批准上市,临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。Norvir适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的患者。本品常与洛匹那韦(商品名Kaletra)或与硫酸阿扎那韦(商品名Synthivan)等其他抗艾滋病药物结合使用，以提高药效。

[0006] 利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的收率为70％左右,操作条件虽然也可以接受，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化生产。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。

[0007] DIC，碳二亚胺类缩合剂，在多肽合成中，替代DCC的作用。所形成的脲副产物在有机溶剂中溶解性较好，较DCC形成的副产物更被容易除去。其系统命名为N,N'-二异丙基碳二亚胺，英文名N,N'-dissopropylcarbodiimide，结构式见式II。

[0008]

[0009] US5559158A专利中以DCC为缩合剂，在二氯甲烷作为溶剂和1-羟基苯并三唑作为碱条件下进行成酰胺反应得卡非佐米,收率较低，产品分离困难，并不适合工业生产。

[0010] CN104341372A专利中以DEPBT为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2室温进行成酰胺反应得利托那韦,最高收率也仅为72.6％。

[0011] 因此，研究一种制备高反应收率的利托那韦合成方法一直是急待解决的新课题。

发明内容

[0012] 本发明克服上述现有技术中的缺陷，提供了一种经济可行、收率高、安全环保、产品易分离的利托那韦制备方法。

[0013] 本发明的目的是这样实现的:一种制备利托那韦的方法，在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以DIC作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦；

[0014] 所述成酰胺反应的时间为6-12h，优选成酰胺反应的时间为6-7h；所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1-2:1,优选摩尔比为1.2-1.44:1；所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DIC的摩尔比为1:0.9-2.0,优选的摩尔比为1:1；所述成酰胺反应的温度为20～50℃，优选的成酰胺反应的温度为27～35℃；所述有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或几种；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、环戊酮、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮中的一种或几种；所述后处理的方法为采用氯化钠和纯化水依次洗涤反应液,最后采用乙酸丁酯进行结晶。

[0015] 反应式如下所示：

[0016]

[0017] 本发明的要点在于制备利托那韦的方法。其原理是：⑴使用DIC作为缩合剂，DIC作为缩合剂时投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，DIC的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了后处理时间，提高了工作效率，适合工业生产。⑵使用DIC作为缩合剂合成利托那韦，产品收率高，纯度好。⑶反应过程中通过最优选的反应溶剂如环戊酮、反应温度如25～28℃、缚酸剂如N,N-二异丙基乙胺及更优选的反应摩尔比，可以使得产物收率高、纯度好、操作简单。

[0018] 一种制备利托那韦的方法与现有技术相比,具有合成反应收率高，纯度好，有效地降低了原料的成本，产生的污染较少，因为后处理操作简单且均变成可溶性废盐水溶液,环境相对友好,同时产品容易分离纯化，适合工业化生产,将广泛用于医药技术领域中。

具体实施方式

[0019] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的HIV药物利托那韦的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

[0020] 实施例一：利托那韦的制备

[0021] 在35℃下，将化合物N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸45.1g(144.0mmol)、18.1g(144.0mmol)DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、55.0gN,N-二异丙基乙胺和200mL丁酮混合搅拌1h。35℃下将上述混合物滴入至42.6g(100mmol)(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷120mL乙酸乙酯中搅拌6h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用5％的氯化钠和纯化水洗涤300mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸镁干燥5h后过滤，再将滤液加热至45～50℃，同时加入1.0g针剂炭
767进行脱色，搅拌20min，冷至20～30℃过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入200mL乙酸丁酯，再加热至60℃，使其全部溶解，自然冷却至20～30℃，并搅拌12h，过滤，用冷乙酸丁酯30mL洗涤滤饼，真空50℃下干燥6h，得白色结晶性颗粒状成品利托那韦64.4g，收率88.9％，比旋度[a]22D为+8.7°(c 0.2,MeOH)，[参照印度药典IP2010版收载利托那韦比旋度[a]22D为+7.0°～+10.5°]，HPLC法测纯度99.7％，熔点121～122℃；1H NMR:(CD3OD,300MHz)δ:7.7～7.96(m,1H),7.85(s,1H),7.07～7.33(m,11H),6.85～6.75(m,1H),6.17～6.28(m,1H),5.22(s,2H),4.47～4.67(m,2H),4.32～4.45(m,1H),3.98～
4.10(m,2H),3.72～3.82(m,1H),3.28～3.40(m,1H),3.02(s,3H),2.67～2.92(m,4H),1.92～2.08(m,1H),1.56～1.80(m,2H),1.37～1.46(m,6H),0.84～0.96(m,6H)；13C NMR:
(CD3OD,75MHz)δ:176.0,169.8,155.7,153.7,152.4,149.3,139.2,135.8,135.2,126.3,
126.0,124.9,124.8,122.9,122.8,111.2,111.1,66.5,57.6,57.5,54.5,52.9,52.8,45.4,
37.3,35.7,34.9,30.9,30.0,27.7,19.3,19.2,15.7,14.5；(ES,m/z):721[M+H]+1。

[0022] 实施例二：利托那韦的制备

[0023] 在27℃下，将化合物N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸37.6g(120.0mmol)、15.1g(120.0mmol)DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、35.0gN,N-二异丙基乙胺和200mL环戊酮混合搅拌0.5h。将上述混合物滴入至42.6g(100mmol)(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷150mL环戊酮中搅拌
7h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用10％的氯化钠和纯化水洗涤350mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥6h后过滤，再将滤液加热至45～50℃，同时加入0.8g活性炭进行脱色，搅拌15min，冷至20～30℃过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入230mL乙酸丁酯，再加热至60℃，使其全部溶解，自然冷却至20～30℃，并搅拌12h，过滤，用冷乙酸丁酯40mL洗涤滤饼，真空50℃下干燥6h，得白色结晶性颗粒状成品利托那韦
66.3g，收率91.5％，比旋度[a]22D为+8.5°(c 0.2,MeOH)，[参照印度药典IP2010版收载利托那韦比旋度[a]22D为+7.0°～+10.5°]，熔点121～122℃；(ES,m/z):721[M+H]+1，HPLC法测纯度99.9％。

[0024] 应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。