A-环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途转让专利
申请号 : CN201611034438.7
文献号 : CN106749305B
文献日 : 2019-02-22
发明人 : 徐进宜 , 胡梅 , 徐盛涛 , 姚鸿 , 王光雨 , 谢唯佳 , 姚和权 , 吴晓明
申请人 : 中国药科大学
摘要 :
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新型的A环改造的冬凌草甲素14位羟基衍生物。本发明还公开了这些A‑环改造冬凌草甲素14位衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。
权利要求 :
1.具有如下结构的冬凌草甲素衍生物及其可药用盐：
2.权利要求1的冬凌草甲素衍生物及其可药用盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
说明书 :
A-环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新型的A环改造的冬凌草甲素14位羟基衍生物。本发明还公开了这些A-环改造冬凌草甲素14位衍生物的制备方法及其在治疗肿瘤疾病中的应用。
背景技术
[0002] 冬凌草甲素是唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草的主要活性成分，是一种四环二萜类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、β-受体拮抗、抗氧化等广泛的生理活性(见Liu Z，Ouyang L，Peng H，et al.Cell Proliferat，2012，45，499)。冬凌草甲素具有独特的α-亚甲基环戊酮结构，这种结构已经被证实是冬凌草甲素抗肿瘤以及抗菌的活性中心，其对肿瘤的抑制作用已经在体内和体外试验中得以证实并且均具有优良的活性；冬凌草甲素具有较广的抗肿瘤谱，对多种肿瘤细胞都有很好的抑制活性。体外活性试验研究表明，冬凌草甲素对人体食管鳞癌细胞、s180、艾氏腹水癌、人肝癌BEL-7402、网织细胞肉瘤实体型、肺癌SPCA-1、乳腺癌以及白血病等肿瘤具有很好的抑制活性(见李学汤，张覃沐。药学学报，1985，20，243；王绵英，张覃沐。中国药理学报，1985，6，195)。冬凌草甲素抗肿瘤的分子机制包括细胞周期阻滞、细胞凋亡、细胞自噬以及其交叉效应，为冬凌草甲素作为未来治疗肿瘤的候选药物提供了依据(见Chunyang Li，Enqin Wang，Yan Cheng，et al.Int J Biochem Cell B，2011，43，701)。
[0003] 冬凌草甲素属于二萜类化合物，由于不溶于水，限制了其在临床上的应用。本课题组对冬凌草甲素C-1和C-14位分别进行结构修饰，得到了具有较好抗肿瘤活性的化合物(见ZL200710133915.X；ZL201010509348.5；ZL201110178862.X；ZL201310423035.1；JinyiXu，Jing Yi Yang，et al.Bioorg Med ChemLett，2008，18，4741)。
[0004] 为寻找制备方便，并具有更强抗肿瘤活性的新药，本发明找到了一系列A-环结构改造的冬凌草甲素类新型化合物，并对其14-羟基进行了衍生化，得到了一系列的A-环改造冬凌草甲素14位羟基修饰的衍生物。
发明内容
[0005] 本发明是在不破坏冬凌草甲素抗肿瘤活性中心药效团之一α-亚甲基环戊酮结构的前提下，通过对冬凌草甲素A环的1、2、3位进行结构修饰，以获得抗肿瘤活性更好的冬凌草甲素新型衍生物，并提供这些衍生物的制备方法。
[0006] 本发明是通过以下技术方案实现的。
[0007] 通式I和II所示的A环改造冬凌草甲素衍生物及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐：
[0008]
[0009] 其中，R1、R2、R3可以是下列基团中的任意一个：氢原子，羟基，卤原子F、Cl、Br、I，或者三卤甲基，羰基，羟胺基，氨基，NH(CH2)mCH3，NH(CH2)mPh，NH(CH2)mAr，叠氮基，磷酸酯基，磺酸基，C1-8脂肪族酰基，C1-8脂肪族醚，SO2(CH2)mCH3，SO2(CH2)mPh，SO2(CH2)mAr，取代的或者未取代的1-4个杂原子的3-7元的环烷烃基磺酰胺基，取代或者未取代的具有1-4个杂原子的5-7元芳香杂环磺酰基，糖苷基团；
[0010] 另外，R2、R3可以是共同组成的以下结构的A-环1，2位并环：环氧乙烷，吗啉环，2-氧代吗啉环，2-氧代咪唑环；
[0011] R可以是下列基团中的任意一个：氢原子，C1-8脂肪族醚键，取代的或者未取代的萘甲醚、苄醚键，C1-8脂肪族酰基，取代或者未取代的苯甲、乙酸酯，取代的或者未取代的0-4个杂原子的3-7元的环烷烃基甲、乙酸酯，取代或者未取代的具有1-4个杂原子的5-7元芳香杂环甲、乙酸酯，C1-8脂肪族磺酰基，取代或者未取代的苯磺酰基，取代的或者未取代的1-4个杂原子的3-7元的环烷烃基磺酰基，取代或者未取代的具有1-4个杂原子的5-7元芳杂环磺酰基，糖苷基团，氨基酸酯，OC(CH2)mCOR4，磷酸酯，苯环上取代的或者未取代的通式为OC-X-Ph的酯基团，芳香环上取代的或者未取代的通式为OC-X-Ar的酯基团；
[0012] R4为以下基团中的任意一个：氨基酸酯，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吗啉基；
[0013] X指代以下基团的任意一个：-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-；
[0014] m等于1、2、3、4、5、6。
[0015] 本发明通式I和II的冬凌草甲素衍生物，其中
[0016] R1优选代表氢、羟基、氧代、羟胺基、氨基、叠氮、卤素原子、磺酸基、磷酸酯基、磺酰胺基、糖苷基、乙酰基；
[0017] R2优选代表氢、羟基、氧代、卤素原子、氨基、羟胺基、叠氮基、磺酸基；
[0018] R3优选代表氢、羟基、氧代、卤素原子、氨基、羟胺基、叠氮基、磺酸基；
[0019] R2和R3并环优选代表环氧乙烷、吗啉环、2-氧代吗啉环、2-氧代咪唑环；
[0020] R优选代表氢、甲磺酰基、磺酸基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基、间氯苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、邻三氟甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5，6-四氟苯甲酰基、环己烷甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-吡嗪甲酰基、2-氯异烟酸甲酰基、肉桂酰基、间硝基肉桂酰基、对氟肉桂酰基、邻甲氧基肉桂酰基、对甲氧基肉桂酰基、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基、糖苷基(葡萄糖苷、半乳糖苷)、氨基酸类酰基、OC(CH2)mCOR4(m优选为2和3)；
[0021] R4优选代表氨基酸酯、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基；
[0022] X优选代表-(CH2)m-、-C≡C-、-CH＝CH-；
[0023] m优选为2和3。
[0024] 本发明部分化合物的结构为：
[0025]
[0026]
[0027]
[0028] 本发明通式I的冬凌草甲素衍生物可用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R、R1、R4的定义如前所述)：
[0029] a、当R1为氢原子时，将冬凌草甲素溶于干燥的丙酮中，加入对甲基苯磺酸做催化剂，再滴加2，2-二甲氧基丙烷，65℃回流搅拌1h；
[0030] b、将a的产物溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴搅拌，加入三乙胺；将甲磺酰氯用干燥的二氯甲烷稀释，再将稀释液用恒压滴液漏斗缓慢加入至反应体系中，继续冰浴搅拌2h；
[0031] c、将b的产物溶于干燥的DMF中，油浴加热至110℃，加入碳酸锂和溴化锂，油浴搅拌1h；
[0032] d、将c的产物溶于四氢呋喃中，加入10％的盐酸，室温搅拌0.5h；
[0033] e、将d的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0034] f、当R1为羟基时，将c的产物溶于干燥的1，4-二氧六环中，加入二氧化硒，100℃油浴搅拌56h；
[0035] g、将f的产物溶于四氢呋喃中，加入10％的盐酸，室温搅拌0.5h；
[0036] h、将g步骤产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0037] i、当R1为氧代时，将g的产物溶于丙酮中，滴加入Jones试剂，冰浴搅拌30h，水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0038] j、当R1为乙酰基时，将f的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺和乙酸酐，室温反应2h；
[0039] k、将j的产物溶于四氢呋喃中，加入10％的盐酸，室温搅拌0.5h，水洗，柱层析，得到通式I化合物。
[0040] l、当R1为羟胺基时，将i的产物溶于DMF中，加入甘氨酸为催化剂，之后再加人H2NOH-HCl，室温搅拌5h；
[0041] m、将l的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0042] n、当R1为卤素原子时，将f的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入四氯化硅和二氧化锰，室温搅拌50h；
[0043] o、将n的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0044] p、当R1为叠氮基时，将n的产物溶于二氯甲烷中，加入N3Na，低温反应5h；
[0045] q、将p的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0046] r、当R1为氨基时，将p的产物溶于四氢呋喃中，冰浴搅拌，加入氢化铝锂，冰浴反应4h；
[0047] s、将r的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0048] t、当R为各类酯基时，在有机碱和缩合剂如DMAP和EDCI的存在下，过量的酸、酸酐或酰氯与步骤e、h、i、k、m、o、q或者s的产物室温反应4-72h；
[0049] u、将t的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0050] v、当R为具有连接臂的长链酯基时，N-甲基哌嗪、吗啉、N-Boc哌嗪与丁二酸酐或者戊二酸酐在DMAP和EDCI的存在下室温反应5h；
[0051] w、将v的溶于干燥的二氯甲烷中，加入DMAP和EDCI，再加入e、h、i、k、m、o、q或者s的产物，室温反应4-8h；
[0052] x、将w的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0053] 本发明通式I的A-环改造类冬凌草甲素衍生物可用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R、R2、R3、R4的定义如前所述)：
[0054] a、当R2、R3并环为环氧乙烷时，将通式I步骤c的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸，室温搅拌24h；
[0055] b、将a的产物溶于四氢呋喃中，加入几滴硫酸水溶液，室温搅拌1h；
[0056] c、将b的产物水洗，柱层析，得到通式II的化合物。
[0057] d、当R2为羟基、R3为氯原子时，将a的产物溶于四氢呋喃中，加入10％的盐酸溶液，室温搅拌0.5h；
[0058] e、将d的产物水洗，柱层析，得到通式II的化合物。
[0059] f、当R2、R3并环为吗啉环时，将e的产物溶于二氯甲烷中，加入NaN3，低温反应5h；
[0060] g、将f的产物溶于无水四氢呋喃中，冰浴搅拌加入四氢铝锂，80℃回流4h；
[0061] h、将g的产物溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，再加入氯乙酰氯，-10℃反应1h；
[0062] i、将h的产物溶于无水四氢呋喃中，加入氢化钠，-10℃反应1h；
[0063] j、将i的产物四氢呋喃中，加入四氢铝锂，80℃回流2h；
[0064] k、将j的产物水洗，柱层析，得到通式II的化合物。
[0065] l、当R为各类酯基时，在有机碱和缩合剂如DMAP和EDCI的存在下，过量的酸、酸酐或酰氯与步骤c、e、k的产物室温反应4-72h；
[0066] m、将l的产物水洗，柱层析，得到通式II的化合物。
[0067] n、当R为具有连接臂的长链酯基时，N-甲基哌嗪、吗啉、N-Boc哌嗪与丁二酸酐或者戊二酸酐在DMAP和EDCI的存在下室温反应5h；
[0068] o、将n的溶于干燥的二氯甲烷中，加入DMAP和EDCI，再加入e、h、i、k、m、o、q或者s的产物，室温反应4-8h；
[0069] p、将o的产物水洗，柱层析，得到通式I的化合物。
[0070] 药理试验证明，本发明的冬凌草甲素衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是乳腺癌、胃癌、白血病和肝癌；相对应的用于药理试验的肿瘤细胞株为MCF-7、MGC-803、K562以及Bel-7402细胞株。
[0071] 下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
[0072] 实验设备与试剂
[0073] 仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
[0074] 恒温CO2培养箱(日本SANYO)
[0075] 酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
[0076] 倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
[0077] 试剂青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0078] 胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0079] PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0080] MTT(BIOSHARP)
[0081] DMSO(SIGMA)
[0082] 细胞株人乳腺癌细胞MCF-7
[0083] 人胃癌细胞MGC-803
[0084] 人白血病细胞K562
[0085] 人肝癌细胞Bel-7402
[0086] 实验方法
[0087] 1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
[0088] 2. 96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
[0089] 3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；
[0090] 4. 96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
[0091] 5.将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。
[0092] 1)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
[0093] 2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
[0094] 细胞抑制率％＝100％×(阴性对照组OD值-化合物组OD值)/阴性对照组OD值[0095] 实验结果
[0096] 表1 部分化合物对体外4种肿瘤细胞生长的影响(IC50：单位μg/ml)
[0097]
[0098]具体实施方式：
[0099] 实施例1
[0100]
[0101] (a)、将冬凌草甲素(2g，5.49mmol)溶于无水丙酮(用五氧化二磷处理)30mL中，加入2，2-二甲氧基丙烷1mL和催化量的对甲苯磺酸，干燥管保护，回流反应10min，溶液由白色混浊变澄清，再补加0.2mL 2，2-二甲氧基丙烷，TLC监测反应至原料消失，冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液，二氯甲烷萃取三次，每次50mL，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体2.10g(收率95％)，可直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.15(s，1H)，5.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.80(d，J＝1.2Hz，1H)，4.24，4.04(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each 1H)，3.90(m，1H)，3.47(m，1H)，3.06(d，J＝9.0Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.08(m.1H)，1.91(m，2H)，1.73(m，3H)，1.68(m，2H)，1.67(s，3H)，1.44(m，1H)，1.37(s，
3H)，1.28(s，3H)，1.14(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.3，151.5，119.7，
100.1，94.6，72.7，72.4，70.0，62.8，58.8，56.3，50.5，40.5，38.7，33.4，30.4，29.2，25.8，
22.4，19.6；MS(ESI)m/z：405.2[M+H]+，439.4[M+Cl]-。
3H)，1.28(s，3H)，1.14(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.3，151.5，119.7，
100.1，94.6，72.7，72.4，70.0，62.8，58.8，56.3，50.5，40.5，38.7，33.4，30.4，29.2，25.8，
22.4，19.6；MS(ESI)m/z：405.2[M+H]+，439.4[M+Cl]-。
[0102] (b)、将(a)的产物溶于预先干燥过(氯化钙干燥)的30mL二氯甲烷中，加入2mL三乙胺，冰浴搅拌，20min内逐滴加入1ml甲磺酰氯，继续搅拌1小时，TLC检测原料消失，加入70mL二氯甲烷，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次20mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体2.01g(收率80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.17(s，1H)，5.79(d，J＝12.0Hz，1H)，
5.58(s，1H)，4.75(d，J＝1.2Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.14(2H，s)，3.93(m，1H)，3.07(d，J＝
9.3Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.51(m，1H)，2.07(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76(m，3H)，1.59(s，3H)，
1.50(m，1H)，1.42(m，2H)，1.33(s，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，149.9，120.0，100.6，84.2，72.5，69.4，61.9，59.0，52.3，49.5，40.2，39.7，+
37.8，32.7，32.4，32.0，29.7，29.6，25.9，24.9，21.9，18.3；MS(ESI)m/z：483.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C24H34NaO8S[M+Na]+505.1867，found 505.1873.
5.58(s，1H)，4.75(d，J＝1.2Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.14(2H，s)，3.93(m，1H)，3.07(d，J＝
9.3Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.51(m，1H)，2.07(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76(m，3H)，1.59(s，3H)，
1.50(m，1H)，1.42(m，2H)，1.33(s，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，149.9，120.0，100.6，84.2，72.5，69.4，61.9，59.0，52.3，49.5，40.2，39.7，+
37.8，32.7，32.4，32.0，29.7，29.6，25.9，24.9，21.9，18.3；MS(ESI)m/z：483.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C24H34NaO8S[M+Na]+505.1867，found 505.1873.
[0103] (c)、将(b)(2.01g，4.17mmol)溶于20mL预干燥的DMF中，加入碳酸锂(3.08g，41.65mmol)，溴化锂(3.62g，41.65mmol)，110℃反应1小时，冷却至室温，砂蕊漏斗过滤除去碳酸锂、溴化锂，固体用二氯甲烷洗涤三遍，合并有机层，补加二氯甲烷至100ml，水洗两次，饱和食盐水洗一次，洗去DMF，每次20ml，浓缩，用油泵将残留的DMF旋干，二氯甲烷快速过柱得淡黄色固体1.21g(收率75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.09(s，1H)，5.68(m，1H)，
5.49(s，1H)，5.31(d，J＝12.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.2，2.5Hz，1H)，4.75(s，1H)，3.91，
3.73(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.81(m，1H)，3.00(d，J＝6.0Hz，1H)，2.46(m，1H)，1.85(m，1H)，1.67(m，4H)，1.58(s，3H)，1.52(m，2H)，1.28(s，3H)，1.11(s，3H)，0.98(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)203.8，150.3，129.8，123.7，119.8，86.1，71.5，69.6，64.3，
57.5，48.6，40.7，39.8，37.7，31.7，30.6，29.8，29.7，25.0，21.6，16.8；MS(ESI)m/z：387.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H30NaO5[M+Na]+409.1985，found 409.1989.[0104] (d)、将(c)的产物(1.21g，3.13mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入5mL 10％的盐酸溶液，室温搅拌0.5小时，旋干四氢呋喃，补加二氯甲烷至80mL，水洗一次，饱和食盐水洗一次，每次20mL，浓缩，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1柱层析，得白色固体0.98g(收率90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.14(s，1H)，6.03(s，1H)，5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，
1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.72(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.58(m，1H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.42(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)207.0，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.2，
61.4，58.3，51.6，42.6，40.6，37.8，31.9，30.7，29.6，21.6，17.0；MS(ESI)m/z：347.2[M+H]+；
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO5[M+Na]+369.1672，found 369.1679.
5.49(s，1H)，5.31(d，J＝12.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.2，2.5Hz，1H)，4.75(s，1H)，3.91，
3.73(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.81(m，1H)，3.00(d，J＝6.0Hz，1H)，2.46(m，1H)，1.85(m，1H)，1.67(m，4H)，1.58(s，3H)，1.52(m，2H)，1.28(s，3H)，1.11(s，3H)，0.98(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)203.8，150.3，129.8，123.7，119.8，86.1，71.5，69.6，64.3，
57.5，48.6，40.7，39.8，37.7，31.7，30.6，29.8，29.7，25.0，21.6，16.8；MS(ESI)m/z：387.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H30NaO5[M+Na]+409.1985，found 409.1989.[0104] (d)、将(c)的产物(1.21g，3.13mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入5mL 10％的盐酸溶液，室温搅拌0.5小时，旋干四氢呋喃，补加二氯甲烷至80mL，水洗一次，饱和食盐水洗一次，每次20mL，浓缩，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1柱层析，得白色固体0.98g(收率90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.14(s，1H)，6.03(s，1H)，5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，
1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.72(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.58(m，1H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.42(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)207.0，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.2，
61.4，58.3，51.6，42.6，40.6，37.8，31.9，30.7，29.6，21.6，17.0；MS(ESI)m/z：347.2[M+H]+；
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO5[M+Na]+369.1672，found 369.1679.
[0105] 实施例2
[0106]
[0107] 将实施例1的化合物(50mg，0.58mmol)，溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺5滴，冰浴加入醋酐5滴，2小时后反应结束补加二氯甲烷至50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶150)得白色固体55mg(收率89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.20(s，1H)，5.87(s，1H)，5.77(m，1H)，5.58(d，J＝
11.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.14(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.97，3.87(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.78(m，1H)，3.13(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.94(m，
4H)，1.63(m，2H)，1.52(m，1H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)
204.5，169.0，149.2，130.4，123.7，120.7，96.0，74.7，73.0，64.9，61.3，57.6，52.8，40.9，
40.5，38.0，31.8，30.2，28.8，21.2，20.9，17.3；MS(ESI)m/z：389.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：
calcd for C22H28NaO6[M+Na]+411.1778，found 411.1781.
11.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.14(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.97，3.87(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.78(m，1H)，3.13(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.94(m，
4H)，1.63(m，2H)，1.52(m，1H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)
204.5，169.0，149.2，130.4，123.7，120.7，96.0，74.7，73.0，64.9，61.3，57.6，52.8，40.9，
40.5，38.0，31.8，30.2，28.8，21.2，20.9，17.3；MS(ESI)m/z：389.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：
calcd for C22H28NaO6[M+Na]+411.1778，found 411.1781.
[0108] 实施例3
[0109]
[0110] 将实施例1的化合物(50mg，0.14mmol)，溶于15mL二氯甲烷中，加入2-氯异烟酸(27.3mg，0.17mmol)，EDCI(1.5eq)，DMAP(催化量)，室温搅拌12小时，反应结束后补加二氯甲烷至50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇1
∶二氯甲烷＝1∶100)得白色固体43mg(收率80％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.32(m，
1H)，8.10(m，1H)，7.08(m，1H)，6.14(m，2H)，5.74(m，1H)，5.65(m，1H)，5.54(s，1H)，5.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.88(m，2H)，3.71(m，1H)，3.17(d，J＝9.3Hz，1H)，2.57(m，
1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.46(m，1H)，1.18(m，1H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.5，162.6，151.1，149.4，140.4，130.4，123.8，121.7，121.0，
95.9，74.7，73.5，64.9，61.6，57.1，52.8，41.2，40.4，38.1，31.8，30.3，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：486.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C26H28ClNNaO6[M+Na]+508.1497，found
508.1502.
∶二氯甲烷＝1∶100)得白色固体43mg(收率80％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.32(m，
1H)，8.10(m，1H)，7.08(m，1H)，6.14(m，2H)，5.74(m，1H)，5.65(m，1H)，5.54(s，1H)，5.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.88(m，2H)，3.71(m，1H)，3.17(d，J＝9.3Hz，1H)，2.57(m，
1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.46(m，1H)，1.18(m，1H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.5，162.6，151.1，149.4，140.4，130.4，123.8，121.7，121.0，
95.9，74.7，73.5，64.9，61.6，57.1，52.8，41.2，40.4，38.1，31.8，30.3，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：486.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C26H28ClNNaO6[M+Na]+508.1497，found
508.1502.
[0111] 实施例4
[0112]
[0113] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.70(m，1H)，7.70(m，1H)，7.38(m，2H)，6.13(m，2H)，5.76(m，1H)，5.60(m，1H)，5.52(s，1H)，5.16(dd，J＝10.2，
2.4Hz，1H)，4.19(br，1H)，3.94，3.84(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.72(m，1H)，3.16(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.08(s，
13
3H)，0.95(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.9，149.8，131.9，130.9，130.4，126.3，
124.3，121.3，96.4，75.6，73.8，65.5，62.0，57.7，53.4，41.4，41.0，38.6，32.3，30.8，30.3，
29.7，21.6，17.9；MS(ESI)m/z：519.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H29F3NaO6[M+Na]+541.1808，found 541.1813.
2.4Hz，1H)，4.19(br，1H)，3.94，3.84(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.72(m，1H)，3.16(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.08(s，
13
3H)，0.95(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.9，149.8，131.9，130.9，130.4，126.3，
124.3，121.3，96.4，75.6，73.8，65.5，62.0，57.7，53.4，41.4，41.0，38.6，32.3，30.8，30.3，
29.7，21.6，17.9；MS(ESI)m/z：519.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H29F3NaO6[M+Na]+541.1808，found 541.1813.
[0114] 实施例5
[0115]
[0116] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.71(m，2H)，7.30(m，2H)，6.24(s，1H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.63(d，J＝11.4Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.21(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.98，3.91(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.79(m，1H)，
3.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，1H)，
1.17(s，3H)，1.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.0，149.3，137.9，
133.7，130.4，129.6，129.0，127.9，126.4，123.7，120.8，96.0，75.4，73.1，65.0，61.5，
57.7，52.9，41.0，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，20.8，17.4；MS(ESI)m/z：465.2[M+H]+；
+
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NaO6[M+Na]487.2091，found 487.2100.
3.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，1H)，
1.17(s，3H)，1.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.0，149.3，137.9，
133.7，130.4，129.6，129.0，127.9，126.4，123.7，120.8，96.0，75.4，73.1，65.0，61.5，
57.7，52.9，41.0，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，20.8，17.4；MS(ESI)m/z：465.2[M+H]+；
+
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NaO6[M+Na]487.2091，found 487.2100.
[0117] 实施例6
[0118]
[0119] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.25(s，1H)，8.15(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59，6.39(dd，JA＝JB＝15.9Hz，each1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.97(s，1H)，5.72(m，1H)，5.52(s，1H)，5.51(m，1H)，5.12(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，3.90，3.80(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.11(d，J＝9.3Hz，1H)，2.57(m，1H)，1.91(m，3H)，1.80(m，1H)，1.59(m，2H)，1.48(d，J＝
8.1Hz，1H)，1.07(s，3H)，0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.4，149.2，
148.1，142.2，135.4，133.2，130.4，129.5，124.2，123.7，122.1，121.0，120.4，96.0，74.7，
73.2，64.9，61.5，57.4，52.8，41.1，40.4，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，17.4；MS(ESI)m/z：
522.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H31NNaO8[M+Na]+544.1942，found 544.1943.[0120] 实施例7
8.1Hz，1H)，1.07(s，3H)，0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.4，149.2，
148.1，142.2，135.4，133.2，130.4，129.5，124.2，123.7，122.1，121.0，120.4，96.0，74.7，
73.2，64.9，61.5，57.4，52.8，41.1，40.4，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，17.4；MS(ESI)m/z：
522.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H31NNaO8[M+Na]+544.1942，found 544.1943.[0120] 实施例7
[0121]
[0122] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.07(m，4H)，6.18(s，1H)，6.11(s，1H)，5.75(m，2H)，5.56(s，1H)，5.17(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.61(br，1H)，
3.90，3.83(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.69(m，1H)，3.17(d，J＝9.3Hz，1H)，2.67(m，1H)，
1.86(m，3H)，1.79(m，1H)，1.62(m，2H)，1.43(d，J＝8.1Hz，1H)，1.04(s，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.8，163.5，149.8，149.1，135.4，130.5，130.4，123.7，122.8，
121.2，95.8，74.8，73.4，64.9，61.6，57.2，52.7，41.2，40.4，38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，
21.1，17.4；MS(ESI)m/z：496.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29NNaO8[M+Na]+
518.1785，found 518.1781.
3.90，3.83(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.69(m，1H)，3.17(d，J＝9.3Hz，1H)，2.67(m，1H)，
1.86(m，3H)，1.79(m，1H)，1.62(m，2H)，1.43(d，J＝8.1Hz，1H)，1.04(s，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.8，163.5，149.8，149.1，135.4，130.5，130.4，123.7，122.8，
121.2，95.8，74.8，73.4，64.9，61.6，57.2，52.7，41.2，40.4，38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，
21.1，17.4；MS(ESI)m/z：496.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29NNaO8[M+Na]+
518.1785，found 518.1781.
[0123] 实施例8
[0124]
[0125] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.16(s，1H)，6.03(s，1H)，5.76(m，1H)，5.60(br，1H)，5.51(s，1H)，
5.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.10(br，1H)，3.89，3.81(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.69(m，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，3H)，1.77(m，1H)，1.62(m，2H)，1.43(d，J＝8.1Hz，1H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，164.3，
149.3，131.2，130.9，130.4，128.5，127.7，122.8，121.0，95.9，74.8，73.3，64.9，61.5，
57.4，52.8，41.1，40.5，38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，21.2，17.4；MS(ESI)m/z：529.1[M+H]+；
+
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29BrNaO6[M+Na]551.1040，found 551.1035.
5.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.10(br，1H)，3.89，3.81(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.69(m，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，3H)，1.77(m，1H)，1.62(m，2H)，1.43(d，J＝8.1Hz，1H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，164.3，
149.3，131.2，130.9，130.4，128.5，127.7，122.8，121.0，95.9，74.8，73.3，64.9，61.5，
57.4，52.8，41.1，40.5，38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，21.2，17.4；MS(ESI)m/z：529.1[M+H]+；
+
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29BrNaO6[M+Na]551.1040，found 551.1035.
[0126] 实施例9
[0127]
[0128] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.92(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.13(s，1H)，5.80(m，1H)，5.67(m，1H)，5.58(s，1H)，5.22(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.22(br，1H)，3.97，3.91(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.76(m，1H)，3.21(d，J＝9.3Hz，1H)，2.64(m，1H)，1.97(m，
3H)，1.86(m，1H)，1.68(m，2H)，1.54(m，1H)，1.13(s，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，163.9，149.3，132.6，130.4，129.3，129.2，127.5，123.8，120.9，
95.9，74.8，73.3，64.9，61.6，57.3，52.8，41.2，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，29.2，21.1，
17.4；MS(ESI)m/z：485.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29ClNaO6[M+Na]+
507.1545，found 507.1552.
3H)，1.86(m，1H)，1.68(m，2H)，1.54(m，1H)，1.13(s，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，163.9，149.3，132.6，130.4，129.3，129.2，127.5，123.8，120.9，
95.9，74.8，73.3，64.9，61.6，57.3，52.8，41.2，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，29.2，21.1，
17.4；MS(ESI)m/z：485.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H29ClNaO6[M+Na]+
507.1545，found 507.1552.
[0129] 实施例10
[0130]
[0131] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.99(s，1H)，5.73(m，1H)，5.56(d，J＝11.1Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.23(br，1H)，3.92，3.85(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.20(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.34(s，
3H)，2.21(s，3H)，1.87(m，3H)，1.80(m，1H)，1.58(m，2H)，1.47(d，J＝8.1Hz，1H)，1.08(s，
13
3H)，0.95(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，166.3，149.4，137.5，133.2，130.4，
129.4，127.5，124.9，123.7，120.8，96.0，75.3，72.9，65.0，61.4，57.7，52.8，41.0，40.5，
38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，21.2，20.0，17.4，16.1；MS(ESI)m/z：479.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO6[M+Na]+501.2248，found 501.2254.
3H)，2.21(s，3H)，1.87(m，3H)，1.80(m，1H)，1.58(m，2H)，1.47(d，J＝8.1Hz，1H)，1.08(s，
13
3H)，0.95(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，166.3，149.4，137.5，133.2，130.4，
129.4，127.5，124.9，123.7，120.8，96.0，75.3，72.9，65.0，61.4，57.7，52.8，41.0，40.5，
38.0，31.8，30.3，29.8，29.2，21.2，20.0，17.4，16.1；MS(ESI)m/z：479.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO6[M+Na]+501.2248，found 501.2254.
[0132] 实施例11
[0133]
[0134] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.47(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.00(s，1H)，5.74(m，1H)，5.60(m，1H)，
5.51(s，1H)，5.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.19(br，1H)，3.92，3.85(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.19(d，J＝9.3Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，1.86(m，3H)，1.79(m，1H)，1.59(m，2H)，1.48(d，J＝8.1Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.7，149.4，136.9，135.1，132.8，131.2，130.4，130.3，
123.7，120.8，96.0，75.2，73.0，65.0，61.4，57.7，52.8，41.1，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，
29.2，21.2，20.7，20.4，17.4；MS(ESI)m/z：479.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO6[M+Na]+501.2248，found 501.2242.
5.51(s，1H)，5.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.19(br，1H)，3.92，3.85(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.19(d，J＝9.3Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，1.86(m，3H)，1.79(m，1H)，1.59(m，2H)，1.48(d，J＝8.1Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.7，149.4，136.9，135.1，132.8，131.2，130.4，130.3，
123.7，120.8，96.0，75.2，73.0，65.0，61.4，57.7，52.8，41.1，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，
29.2，21.2，20.7，20.4，17.4；MS(ESI)m/z：479.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO6[M+Na]+501.2248，found 501.2242.
[0135] 实施例12
[0136]
[0137] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，5.92(s，1H)，5.72(m，1H)，5.57(d，J＝11.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，
5.21(s，1H)，5.17(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.06，3.90(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，2.91(d，J＝9.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，1.88(m，3H)，1.72(m，2H)，1.55(m，1H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，
165.01，149.3，132.9，130.7，130.4，129.6，128.4，127.8，123.8，120.9，96.0，74.8，73.1，
65.0，61.5，58.2，57.6，52.8，41.1，40.5，38.0，31.7，30.3，29.2，20.9，17.4；MS(ESI)m/z：
+ +
511.2[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO8[M+Na]533.2146，found 533.2140.[0138] 实施例13
5.21(s，1H)，5.17(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.06，3.90(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，2.91(d，J＝9.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，1.88(m，3H)，1.72(m，2H)，1.55(m，1H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，
165.01，149.3，132.9，130.7，130.4，129.6，128.4，127.8，123.8，120.9，96.0，74.8，73.1，
65.0，61.5，58.2，57.6，52.8，41.1，40.5，38.0，31.7，30.3，29.2，20.9，17.4；MS(ESI)m/z：
+ +
511.2[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H34NaO8[M+Na]533.2146，found 533.2140.[0138] 实施例13
[0139]
[0140] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.52(m，1H)，6.17(s，1H)，6.13(s，1H)，5.74(m，1H)，5.53(d，J＝12.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.15(dd，J＝10.5，
2.4Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.92，3.84(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.67(m，1H)，3.13(d，J＝
9.3Hz，1H)，2.55(m，1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.46(m，1H)，1.18(m，1H)，1.07(s，3H)，
0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.2，149.1，130.4，123.7，121.0，113.1，
112.9，95.8，75.0，73.5，65.0，61.7，57.1，52.9，41.2，40.7，38.1，31.8，30.2，29.8，29.2，
21.1，17.5；MS(ESI)m/z：523.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H26F4NaO6[M+Na]+
545.1558，found 545.1566.
2.4Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.92，3.84(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.67(m，1H)，3.13(d，J＝
9.3Hz，1H)，2.55(m，1H)，1.88(m，4H)，1.61(m，1H)，1.46(m，1H)，1.18(m，1H)，1.07(s，3H)，
0.95(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.2，149.1，130.4，123.7，121.0，113.1，
112.9，95.8，75.0，73.5，65.0，61.7，57.1，52.9，41.2，40.7，38.1，31.8，30.2，29.8，29.2，
21.1，17.5；MS(ESI)m/z：523.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H26F4NaO6[M+Na]+
545.1558，found 545.1566.
[0141] 实施例14
[0142]
[0143] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.12(s，1H)，5.75(m，2H)，5.63(m，1H)，5.47(s，1H)，5.14(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.44(br，1H)，3.90，3.80(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.76(m，1H)，3.03(d，J＝9.3Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.17(m，1H)，
1.86(m，6H)，1.61(m，4H)，1.45(m，1H)，1.21(m，6H)，1.08(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，174.0，149.2，130.4，123.6，120.5，96.1，75.0，72.7，65.0，
61.2，57.8，52.7，42.7，42.3，40.9，40.5，38.0，31.8，30.2，29.6，28.3，28.0，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：457.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H36NaO6[M+Na]+479.2404，found
479.2411.
1.86(m，6H)，1.61(m，4H)，1.45(m，1H)，1.21(m，6H)，1.08(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，174.0，149.2，130.4，123.6，120.5，96.1，75.0，72.7，65.0，
61.2，57.8，52.7，42.7，42.3，40.9，40.5，38.0，31.8，30.2，29.6，28.3，28.0，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：457.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H36NaO6[M+Na]+479.2404，found
479.2411.
[0144] 实施例15
[0145]
[0146] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.13(s，1H)，5.78(s，1H)，5.73(m，1H)，5.52(s，1H)，5.14(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.50(br，1H)，3.92，3.81(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.73(d，J＝9.1Hz，1H)，3.06(d，J＝9.6Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，2H)，1.86(m，4H)，1.50(m，6H)，1.28(m，4H)，1.08(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，171.9，149.2，130.3，123.6，120.7，96.0，74.7，72.8，64.9，61.2，
57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，33.8，31.8，30.2，29.7，26.3，26.1，21.6，17.2，13.2；MS(ESI)m/z：431.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C25H34NaO6[M+Na]+453.2248，found
453.2246.
75MHz)：δ(ppm)204.7，171.9，149.2，130.3，123.6，120.7，96.0，74.7，72.8，64.9，61.2，
57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，33.8，31.8，30.2，29.7，26.3，26.1，21.6，17.2，13.2；MS(ESI)m/z：431.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C25H34NaO6[M+Na]+453.2248，found
453.2246.
[0147] 实施例16
[0148]
[0149] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.13(s，1H)，5.77(s，1H)，5.75(m，1H)，5.62(d，J＝11.4Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.90，3.81(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.73(m，1H)，3.06(d，J＝9.6Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，4H)，1.52(m，5H)，1.20(m，11H)，1.08(s，3H)，0.96
13
(s，3H)；CNMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，171.8，149.2，130.3，123.6，120.6，96.0，
74.9，72.8，64.9，61.2，57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，34.1，31.8，31.1，30.2，29.7，28.4，
28.3，24.1，22.0，21.2，17.3，13.5；MS(ESI)m/z：473.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H40NaO6[M+Na]+495.2717，found 495.2722.
13
(s，3H)；CNMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，171.8，149.2，130.3，123.6，120.6，96.0，
74.9，72.8，64.9，61.2，57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，34.1，31.8，31.1，30.2，29.7，28.4，
28.3，24.1，22.0，21.2，17.3，13.5；MS(ESI)m/z：473.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H40NaO6[M+Na]+495.2717，found 495.2722.
[0150] 实施例17
[0151]
[0152] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.56，6.27(dd，JA＝JB＝16.0Hz，each1H)，7.40(m，2H)，7.29(m，3H)，6.15(s，1H)，5.89(s，1H)，5.72(m，1H)，5.55(d，J＝11.4Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.13(dd，J＝10.2，2.2Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.90，3.82(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.78(m，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，3H)，
1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.9，149.2，145.7，133.5，130.3，130.1，128.4，127.8，
123.7，120.8，116.7，96.1，75.2，72.9，64.9，61.4，57.8，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，+
30.2，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：477.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H32NaO6[M+Na]+499.2091，found 499.2093.
1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.9，149.2，145.7，133.5，130.3，130.1，128.4，127.8，
123.7，120.8，116.7，96.1，75.2，72.9，64.9，61.4，57.8，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，+
30.2，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：477.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H32NaO6[M+Na]+499.2091，found 499.2093.
[0153] 实施例18
[0154]
[0155] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.61，6.27(dd，JA＝JB＝16.2Hz，each1H)，7.48(m，2H)，7.06(t，J＝7.8Hz，2H)，6.23(s，1H)，5.98(s，1H)，5.81(m，
1H)，5.67(m，1H)，5.58(s，1H)，5.22(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.30(br，1H)，3.98，3.95(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.82(m，1H)，3.22(d，J＝9.0Hz，1H)，2.63(m，1H)，1.93(m，3H)，
1.86(m，1H)，1.67(m，2H)，1.53(d，J＝8.1Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，164.9，161.9，149.2，144.3，130.4，129.8，129.7，123.7，120.9，
116.5，115.7，115.4，96.1，75.1，72.9，65.0，61.4，57.7，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，
30.2，29.8，29.2，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：495.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H31FNaO6[M+Na]+517.1997，found 517.1997.
1H)，5.67(m，1H)，5.58(s，1H)，5.22(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.30(br，1H)，3.98，3.95(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.82(m，1H)，3.22(d，J＝9.0Hz，1H)，2.63(m，1H)，1.93(m，3H)，
1.86(m，1H)，1.67(m，2H)，1.53(d，J＝8.1Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，164.9，161.9，149.2，144.3，130.4，129.8，129.7，123.7，120.9，
116.5，115.7，115.4，96.1，75.1，72.9，65.0，61.4，57.7，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，
30.2，29.8，29.2，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：495.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H31FNaO6[M+Na]+517.1997，found 517.1997.
[0156] 实施例19
[0157]
[0158] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.60，6.22(dd，JA＝JB＝15.9Hz，each1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.93(s，1H)，
5.85(m，1H)，5.78(m，1H)，5.56(s，1H)，5.21(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.44(br，1H)，4.00，
3.90(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.23(d，J＝9.0Hz，1H)，2.64(m，1H)，1.97(m，3H)，1.88(m，1H)，1.66(m，2H)，1.53(d，J＝8.1Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.2，161.2，149.2，145.6，130.3，129.6，
126.2，123.7，120.9，113.9，113.0，96.1，75.3，72.8，65.0，61.3，57.9，54.9，52.7，40.9，+
40.5，38.0，31.8，30.2，29.7，29.1，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：507.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：
calcd for C30H34NaO7[M+Na]+529.2197，found 529.2192.
5.85(m，1H)，5.78(m，1H)，5.56(s，1H)，5.21(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.44(br，1H)，4.00，
3.90(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.23(d，J＝9.0Hz，1H)，2.64(m，1H)，1.97(m，3H)，1.88(m，1H)，1.66(m，2H)，1.53(d，J＝8.1Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.2，161.2，149.2，145.6，130.3，129.6，
126.2，123.7，120.9，113.9，113.0，96.1，75.3，72.8，65.0，61.3，57.9，54.9，52.7，40.9，+
40.5，38.0，31.8，30.2，29.7，29.1，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：507.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：
calcd for C30H34NaO7[M+Na]+529.2197，found 529.2192.
[0159] 实施例20
[0160]
[0161] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.85，6.39(dd，JA＝JB＝15.9Hz，each1H)，7.35(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.15(s，1H)，5.84(s，1H)，5.74(m，1H)，5.58(br，1H)，5.48(s，1H)，5.17(dd，J＝10.2，2.1Hz，
1H)，4.30(br，1H)，3.91，3.79(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.18(d，J＝9.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.90(m，3H)，1.80(m，1H)，1.59(m，2H)，1.47(d，J＝8.1Hz，
13
1H)，1.10(s，3H)，0.97(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.5，158.2，149.1，
142.0，131.5，130.3，129.3，123.6，122.3，120.8，120.2，116.9，110.6，96.2，75.7，72.7，
65.0，61.2，58.0，55.0，52.8，40.8，40.6，38.0，31.9，30.2，29.7，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：
507.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C30H34NaO7[M+Na]+529.2197，found 529.2196.[0162] 实施例21
1H)，4.30(br，1H)，3.91，3.79(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.18(d，J＝9.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.90(m，3H)，1.80(m，1H)，1.59(m，2H)，1.47(d，J＝8.1Hz，
13
1H)，1.10(s，3H)，0.97(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.5，158.2，149.1，
142.0，131.5，130.3，129.3，123.6，122.3，120.8，120.2，116.9，110.6，96.2，75.7，72.7，
65.0，61.2，58.0，55.0，52.8，40.8，40.6，38.0，31.9，30.2，29.7，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：
507.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C30H34NaO7[M+Na]+529.2197，found 529.2196.[0162] 实施例21
[0163]
[0164] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.47，6.17(dd，JA＝JB＝15.9Hz，each1H)，6.65(s，2H)，6.16(s，1H)，5.88(s，1H)，5.73(m，1H)，5.53(br，1H)，5.51(s，1H)，5.13(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，4.30(br，1H)，3.91，3.79(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.18(d，J＝9.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.90(m，3H)，1.80(m，1H)，1.59(m，2H)，1.47(d，J＝8.1Hz，1H)，1.10(s，3H)，0.97(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)204.7，164.8，152.9，149.1，145.7，130.4，128.9，123.6，121.0，115.7，
104.9，96.2，75.5，72.9，65.0，61.3，60.5，57.8，55.7，52.8，40.9，40.5，38.0，31.8，30.3，
29.8，29.2，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：567.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C32H38NaO9[M+Na]+589.2408，found 589.2402.
75MHz)：δ(ppm)204.7，164.8，152.9，149.1，145.7，130.4，128.9，123.6，121.0，115.7，
104.9，96.2，75.5，72.9，65.0，61.3，60.5，57.8，55.7，52.8，40.9，40.5，38.0，31.8，30.3，
29.8，29.2，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：567.3[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C32H38NaO9[M+Na]+589.2408，found 589.2402.
[0165] 实施例22
[0166]
[0167] (a)、将实施例1的化合物(300mg，0.87mmol)溶于15ml二氧六环溶液中，加入固体二氧化硒(480mg，4.33mmol)，100℃加热反应48小时，过滤除去二氧化硒，旋干溶剂，加入二氯甲烷60mL溶解产物，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次20mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶80)得淡黄色固体62.2mg(收率20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.16(s，1H)，6.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.87(m，1H)，5.64(s，1H)，5.44(d，J＝11.1Hz，1H)，5.28(d，J＝10.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.56(d，J＝6.9Hz，1H)，3.83，3.67(dd，JA＝JB＝
9.9Hz，each1H)，3.60(m，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，2.43(m，1H)，1.81(m，2H)，1.73(d，J＝
8.4Hz，1H)，1.51(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，1H)，1.02(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.8，151.6，131.8，127.0，120.4，97.5，72.0，72.0，70.9，64.1，61.3，
51.1，50.7，42.6，37.8，36.5，29.7，26.0，21.8，16.9；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+385.1622，found 385.1625.
9.9Hz，each1H)，3.60(m，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，2.43(m，1H)，1.81(m，2H)，1.73(d，J＝
8.4Hz，1H)，1.51(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，1H)，1.02(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.8，151.6，131.8，127.0，120.4，97.5，72.0，72.0，70.9，64.1，61.3，
51.1，50.7，42.6，37.8，36.5，29.7，26.0，21.8，16.9；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+385.1622，found 385.1625.
[0168] (b)、将步骤(a)的化合物(100mg，0.27mmol)，溶于10mL丙酮中，冰浴缓慢滴加Jones试剂，TLC监测反应至原料消失，旋干溶剂，加入二氯甲烷50mL溶解产物，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶120)得淡黄色固体78mg(收率78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.19(s，1H)，6.48(d，J＝10.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，6.04(s，1H)，5.91，5.74(dd，JA＝JB＝10.5Hz，each1H)，5.66(s，1H)，4.80(s，1H)，4.09，3.90(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.73(m，1H)，2.97(d，J＝9.9Hz，1H)，2.44(m，1H)，1.94(m，2H)，1.87(m，1H)，1.55(m，2H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)；13C NMR(CDCl3，
75MHz)：δ(ppm)207.1，202.6，151.0，145.0，128.6，120.8，97.4，72.2，71.3，63.7，61.1，
56.5，50.2，43.8，42.6，38.6，29.2，23.7，21.6，16.7；MS(ESI)m/z：361.2[M+H]+；HR-MS+
(ESI)m/z：calcd for C20H25O6[M+H]361.1646，found 361.1649.
75MHz)：δ(ppm)207.1，202.6，151.0，145.0，128.6，120.8，97.4，72.2，71.3，63.7，61.1，
56.5，50.2，43.8，42.6，38.6，29.2，23.7，21.6，16.7；MS(ESI)m/z：361.2[M+H]+；HR-MS+
(ESI)m/z：calcd for C20H25O6[M+H]361.1646，found 361.1649.
[0169] 实施例23
[0170]
[0171] 参照实施例2的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.32，6.02(dd，JA＝JB＝10.5Hz，each1H)，6.24(s，1H)，5.87(s，1H)，5.76(d，J＝11.1Hz，1H)，5.61(s，1H)，4.29(s，
1H)，4.13，4.10(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.93(m，1H)，3.19(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，
1H)，2.09(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58(m，2H)，1.34(s，3H)，1.28(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.2，201.0，148.5，141.9，129.8，121.6，92.7，74.7，
71.8，70.4，64.3，56.1，52.3，51.7，40.7，29.8，24.8，23.1，21.3，20.9，17.2；MS(ESI)m/z：
403.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C22H26NaO7[M+Na]+425.1571，found 425.1576.[0172] 实施例24
1H)，4.13，4.10(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.93(m，1H)，3.19(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，
1H)，2.09(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58(m，2H)，1.34(s，3H)，1.28(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.2，201.0，148.5，141.9，129.8，121.6，92.7，74.7，
71.8，70.4，64.3，56.1，52.3，51.7，40.7，29.8，24.8，23.1，21.3，20.9，17.2；MS(ESI)m/z：
403.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C22H26NaO7[M+Na]+425.1571，found 425.1576.[0172] 实施例24
[0173]
[0174] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.48(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.27(s，1H)，6.24(s，1H)，6.35，6.04(dd，JA＝JB＝10.5Hz，each1H)，5.73(d，J＝12.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.17(m，2H)，3.92(m，2H)，
3.30(m，1H)，2.74(m，1H)，2.09(m，2H)，1.96(m，1H)，1.79(m，2H)，1.59(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.2，204.3，151.5，141.9，140.4，129.9，121.9，91.0，
74.7，72.4，64.3，55.4，51.9，44.0，41.0，38.8，29.4，23.1，21.4，17.4；MS(ESI)m/z：500.1[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C26H26ClNNaO7[M+Na]+522.1290，found 522.1287.[0175] 实施例25
3.30(m，1H)，2.74(m，1H)，2.09(m，2H)，1.96(m，1H)，1.79(m，2H)，1.59(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)212.2，204.3，151.5，141.9，140.4，129.9，121.9，91.0，
74.7，72.4，64.3，55.4，51.9，44.0，41.0，38.8，29.4，23.1，21.4，17.4；MS(ESI)m/z：500.1[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C26H26ClNNaO7[M+Na]+522.1290，found 522.1287.[0175] 实施例25
[0176]
[0177] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.69(m，1H)，7.56(m，1H)，7.40(m，2H)，6.13(s，2H)，5.74(m，1H)，5.61(m，1H)，5.53(s，1H)，5.17(dd，J＝10.5，
2.4Hz，1H)，4.24(br，1H)，3.93，3.84(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.72(m，1H)，3.17(d，J＝9.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.90(m，3H)，1.61(m，1H)，1.45(m，1H)，1.08(s，3H)，0.96(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.9，165.1，149.8，131.9，130.9，130.4，126.3，
124.3，121.3，96.4，75.6，73.8，65.5，62.0，57.7，53.5，41.4，40.9，38.6，32.3，30.8，30.3，+ +
21.6，17.9；MS(ESI)m/z：533.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H27F3NaO7[M+Na]
555.1601，found 555.1606.
2.4Hz，1H)，4.24(br，1H)，3.93，3.84(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.72(m，1H)，3.17(d，J＝9.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.90(m，3H)，1.61(m，1H)，1.45(m，1H)，1.08(s，3H)，0.96(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.9，165.1，149.8，131.9，130.9，130.4，126.3，
124.3，121.3，96.4，75.6，73.8，65.5，62.0，57.7，53.5，41.4，40.9，38.6，32.3，30.8，30.3，+ +
21.6，17.9；MS(ESI)m/z：533.2[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H27F3NaO7[M+Na]
555.1601，found 555.1606.
[0178] 实施例26
[0179]
[0180] 见实施例22步骤(a)的合成方法。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.16(s，1H)，6.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.87(m，1H)，5.64(s，1H)，5.44(d，J＝11.1Hz，1H)，5.28(d，J＝
10.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.56(d，J＝6.9Hz，1H)，3.83，3.67(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，
3.60(m，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，2.43(m，1H)，1.81(m，2H)，1.73(d，J＝8.4Hz，1H)，1.51(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，1H)，1.02(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.8，151.6，131.8，127.0，120.4，97.5，72.0，72.0，70.9，64.1，61.3，51.1，50.7，
42.6，37.8，36.5，29.7，26.0，21.8，16.9；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+385.1622，found 385.1625.
10.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.56(d，J＝6.9Hz，1H)，3.83，3.67(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，
3.60(m，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，2.43(m，1H)，1.81(m，2H)，1.73(d，J＝8.4Hz，1H)，1.51(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，1H)，1.02(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.8，151.6，131.8，127.0，120.4，97.5，72.0，72.0，70.9，64.1，61.3，51.1，50.7，
42.6，37.8，36.5，29.7，26.0，21.8，16.9；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+385.1622，found 385.1625.
[0181] 实施例27
[0182]
[0183] 将实施例26的化合物(50mg，0.58mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺5滴，冰浴加入醋酐5滴，2小时后反应结束补加二氯甲烷至50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶150)得白色固体55mg(收率89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.17(s，1H)，5.93(m，1H)，5.79(s，1H)，5.56(d，J＝
11.4Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.42(d，J＝10.2Hz，1H)，4.76(d，J＝10.2Hz，1H)，4.21(s，1H)，
3.87(s，2H)，3.76(m，1H)，3.09(d，J＝9.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.23(s，1H)，1.99(s，3H)，
1.97(s，3H)，1.91(m，1H)，1.81(m，2H)，1.57(m，1H)，1.07(s，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.5，170.1，169.0，148.9，129.6，128.1，121.1，96.0，74.8，72.9，
72.4，64.6，52.4，52.0，40.8，38.0，35.3，24.8，20.9，20.8，20.6，17.3；MS(ESI)m/z：447.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C24H30NaO8[M+Na]+469.1833，found 469.1845.[0184] 实施例28
11.4Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.42(d，J＝10.2Hz，1H)，4.76(d，J＝10.2Hz，1H)，4.21(s，1H)，
3.87(s，2H)，3.76(m，1H)，3.09(d，J＝9.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.23(s，1H)，1.99(s，3H)，
1.97(s，3H)，1.91(m，1H)，1.81(m，2H)，1.57(m，1H)，1.07(s，3H)，1.00(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.5，170.1，169.0，148.9，129.6，128.1，121.1，96.0，74.8，72.9，
72.4，64.6，52.4，52.0，40.8，38.0，35.3，24.8，20.9，20.8，20.6，17.3；MS(ESI)m/z：447.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C24H30NaO8[M+Na]+469.1833，found 469.1845.[0184] 实施例28
[0185]
[0186] (a)、将实施例1步骤(c)的产物(200mg，0.52mmol)，溶于30ml二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(134mg，0.78mmol)，室温搅拌24小时，反应结束后补加二氯甲烷至50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品可直接用于下一步反应，1
柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶200)得白色固体148mg(收率71％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.18(s，1H)，5.58(s，1H)，5.49(d，J＝11.7Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.11，3.99(dd，JA＝JB＝9.6Hz，each1H)，3.79(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(d，J＝6.0Hz，1H)，2.58(d，J＝3.9Hz，
1H)，2.51(m，1H)，2.04(m，1H)，1.85(m，2H)，1.67(m，4H)，1.61(s，3H)，1.29(s，3H)，1.19(s，
13
3H)，1.17(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)203.9，149.8，120.2，100.9，94.8，71.4，
69.5，64.4，53.9，52.7，51.9，45.1，39.9，39.7，35.5，33.2，29.8，29.6，29.5，25.0，23.0，
16.1；MS(ESI)m/z：403.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H30NaO6[M+Na]+425.1935，found 425.1938.
柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶200)得白色固体148mg(收率71％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.18(s，1H)，5.58(s，1H)，5.49(d，J＝11.7Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.11，3.99(dd，JA＝JB＝9.6Hz，each1H)，3.79(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(d，J＝6.0Hz，1H)，2.58(d，J＝3.9Hz，
1H)，2.51(m，1H)，2.04(m，1H)，1.85(m，2H)，1.67(m，4H)，1.61(s，3H)，1.29(s，3H)，1.19(s，
13
3H)，1.17(s，3H)；C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)203.9，149.8，120.2，100.9，94.8，71.4，
69.5，64.4，53.9，52.7，51.9，45.1，39.9，39.7，35.5，33.2，29.8，29.6，29.5，25.0，23.0，
16.1；MS(ESI)m/z：403.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H30NaO6[M+Na]+425.1935，found 425.1938.
[0187] (b)、将上一步产物(100mg，0.25mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入5mL 10％盐酸，室温搅拌30分钟，反应结束后旋干四氢呋喃，加入二氯甲烷50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)得白色固体82mg(收率65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.89(s，1H)，6.06(s，1H)，6.04(d，J＝10.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.61(s，1H)，5.47(d，J＝4.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.44，3.91(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，4.22(m，1H)，3.61(m，1H)，2.96(d，J＝9.3Hz，1H)，2.41(m，1H)，
2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，
1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)208.3，151.6，120.0，96.7，
72.6，72.3，68.1，64.2，60.9，59.2，53.6，47.3，42.6，39.6，39.8，34.2，32.7，29.5，25.2，
15.1；MS(ESI)m/z：399.1[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H27ClNaO6[M+Na]+
421.1388，found 421.1395.
2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，
1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)208.3，151.6，120.0，96.7，
72.6，72.3，68.1，64.2，60.9，59.2，53.6，47.3，42.6，39.6，39.8，34.2，32.7，29.5，25.2，
15.1；MS(ESI)m/z：399.1[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H27ClNaO6[M+Na]+
421.1388，found 421.1395.
[0188] 实施例29
[0189]
[0190] 将实施例28步骤(a)的产物(100mg，0.25mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入5mL水，滴入浓硫酸5滴，室温搅拌1小时，TLC监测反应，反应结束后旋干四氢呋喃，加入二氯甲烷50mL，水洗两次，饱和食盐水洗一次，每次10mL，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶120)得白色固体58mg(收率65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)6.18(m，2H)，
5.62(s，1H)，5.53(s，1H)，4.83(s，1H)，4.56(s，1H)，4.07，3.98(dd，JA＝JB＝9.6Hz，each1H)，3.63(m，1H)，3.18(m，1H)，2.98(d，J＝9.0Hz，1H)，2.51(d，J＝3.6Hz，1H)，2.46(m，
1H)，2.02(m，1H)，1.81(m，1H)，1.77(m，1H)，1.67(m，3H)，1.47(s，1H)，0.97(s，3H)，0.95(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)205.9，150.4，121.2，97.1，73.0，71.7，65.0，61.2，
53.4，52.8，52.1，48.4，42.3，39.5，36.0，31.9，29.5，29.1，22.8，16.3；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+ 385.1622，found 385.1628.[0191] 实施例30
5.62(s，1H)，5.53(s，1H)，4.83(s，1H)，4.56(s，1H)，4.07，3.98(dd，JA＝JB＝9.6Hz，each1H)，3.63(m，1H)，3.18(m，1H)，2.98(d，J＝9.0Hz，1H)，2.51(d，J＝3.6Hz，1H)，2.46(m，
1H)，2.02(m，1H)，1.81(m，1H)，1.77(m，1H)，1.67(m，3H)，1.47(s，1H)，0.97(s，3H)，0.95(s，
3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)205.9，150.4，121.2，97.1，73.0，71.7，65.0，61.2，
53.4，52.8，52.1，48.4，42.3，39.5，36.0，31.9，29.5，29.1，22.8，16.3；MS(ESI)m/z：363.2[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C20H26NaO6[M+Na]+ 385.1622，found 385.1628.[0191] 实施例30
[0192]
[0193] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.71(m，2H)，7.30(m，2H)，6.24(s，1H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.63(d，J＝11.4Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.21(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.98，3.91(dd，JA＝JB＝11.1Hz，each1H)，3.79(m，1H)，
3.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，1H)，
1.17(s，3H)，1.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.0，149.3，137.9，
133.7，130.4，129.6，129.0，127.9，126.4，123.7，120.8，96.0，75.4，73.1，65.0，61.5，+
57.7，52.9，41.0，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，20.8，17.4；MS(ESI)m/z：480.5[M+H] ；
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NaO7[M+Na]+503.5591，found 503.5601.
3.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.98(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，1H)，
1.17(s，3H)，1.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，165.0，149.3，137.9，
133.7，130.4，129.6，129.0，127.9，126.4，123.7，120.8，96.0，75.4，73.1，65.0，61.5，+
57.7，52.9，41.0，40.5，38.0，31.8，30.2，29.8，21.2，20.8，17.4；MS(ESI)m/z：480.5[M+H] ；
HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NaO7[M+Na]+503.5591，found 503.5601.
[0194] 实施例31
[0195]
[0196] 参照实施例3的合成方法。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.56，6.27(dd，JA＝JB＝16.0Hz，each1H)，7.40(m，2H)，7.29(m，3H)，6.15(s，1H)，5.89(s，1H)，5.72(m，1H)，5.55(d，J＝11.4Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.13(dd，J＝10.2，2.2Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.90，3.82(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.78(m，1H)，3.15(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，3H)，
1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.9，149.2，145.7，133.5，130.3，130.1，128.4，127.8，
123.7，120.8，116.7，96.1，75.2，72.9，64.9，61.4，57.8，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，
30.2，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：492.6[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H32NaO7[M+Na]+515.5701，found 499.5693.
1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(m，1H)，1.18(m，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，164.9，149.2，145.7，133.5，130.3，130.1，128.4，127.8，
123.7，120.8，116.7，96.1，75.2，72.9，64.9，61.4，57.8，52.8，41.0，40.5，38.0，31.8，
30.2，29.8，21.2，17.3；MS(ESI)m/z：492.6[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H32NaO7[M+Na]+515.5701，found 499.5693.
[0197] 实施例32
[0198]
[0199] (a)将N-Boc-哌嗪(820mg，4.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，室温搅拌，加入DMAP催化量和丁二酸酐(400mg，4.0mmol)，继续室温搅拌4h，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，得到白色固体(1.024g)，可直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.04(s，1H)，3.37(m，8H)，2.53(m，4H)，1.41(s，9H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.6，178.4，
164.9，64.6，52.4，52.0，40.8，38.0，35.3，24.8，20.9，20.8，20.6；MS(ESI)m/z：287.23[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C13H22N2NaO5[M+Na]+310.5701，found 310.5783.[0200] (b)将上一步产物(100mg，0.35mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入DMAP催化量、EDCI(62mg，0.35mmol)和实施例1的产物(100mg，0.29mmol)，室温搅拌4-6h，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)，得白色固体86mg。1H NMR(DMSO-d6，
300MHz)：δ(ppm)6.02(s，1H)，5.92(s，1H)，5.70(m，1H)，5.62(s，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，
1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.72(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，
3.58(m，1H)，3.37(m，8H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，1.88(m，2H)，
1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，1.40(s，9H)，1.05(s，3H)，
0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.7，204.4，178.4，164.9，151.5，129.2，
124.6，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，
38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.8，21.6，20.9，20.8，20.6，17.0；MS(ESI)m/z：615.32+ +
[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C33H46N2NaO9[M+Na]637.7698，found 637.7703.[0201] (c)将上一步产物(50mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环饱和溶液1mL，室温搅拌1h，加入10％的NaOH溶液搅拌5min，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得白色固体34mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.03(s，1H)，
5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，
1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.74(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，8H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.47(m，1H)，1.36(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，
75MHz)：δ(ppm)207.0，178.4，164.9，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，
64.2，61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，
24.8，21.6，17.0；MS(ESI)m/z：515.27[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H38N2NaO7[M+Na]+537.2698，found 537.2700.
164.9，64.6，52.4，52.0，40.8，38.0，35.3，24.8，20.9，20.8，20.6；MS(ESI)m/z：287.23[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C13H22N2NaO5[M+Na]+310.5701，found 310.5783.[0200] (b)将上一步产物(100mg，0.35mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入DMAP催化量、EDCI(62mg，0.35mmol)和实施例1的产物(100mg，0.29mmol)，室温搅拌4-6h，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)，得白色固体86mg。1H NMR(DMSO-d6，
300MHz)：δ(ppm)6.02(s，1H)，5.92(s，1H)，5.70(m，1H)，5.62(s，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，
1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.72(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，
3.58(m，1H)，3.37(m，8H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，1.88(m，2H)，
1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.52(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，1.40(s，9H)，1.05(s，3H)，
0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)206.7，204.4，178.4，164.9，151.5，129.2，
124.6，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，
38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.8，21.6，20.9，20.8，20.6，17.0；MS(ESI)m/z：615.32+ +
[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C33H46N2NaO9[M+Na]637.7698，found 637.7703.[0201] (c)将上一步产物(50mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环饱和溶液1mL，室温搅拌1h，加入10％的NaOH溶液搅拌5min，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得白色固体34mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.03(s，1H)，
5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，
1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.74(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，8H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.47(m，1H)，1.36(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，
75MHz)：δ(ppm)207.0，178.4，164.9，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，
64.2，61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，
24.8，21.6，17.0；MS(ESI)m/z：515.27[M+H]+；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H38N2NaO7[M+Na]+537.2698，found 537.2700.
[0202] 实施例33
[0203]
[0204] 将实施例1的产物(100mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷中，加入DMAP催化量、EDCI(62mg，0.35mmol)和N-Boc-L-丙氨酸(67mg，0.35mmol)，室温搅拌3h，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，得白色固体96mg；将此白色固体溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环饱和溶液1mL，室温搅拌1h，加入10％的NaOH溶液搅拌5min，二氯甲烷和水萃取，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得白色固体65mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.13(s，1H)，
5.78(s，1H)，5.73(m，1H)，5.52(s，1H)，5.14(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.50(br，1H)，3.92，
3.81(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.73(d，J＝9.1Hz，1H)，3.06(d，J＝9.6Hz，1H)，2.52(m，
1H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)，1.86(m，4H)，1.50(m，6H)，1.08(d，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，171.9，149.2，130.3，123.6，120.7，96.0，74.7，72.8，64.9，
61.2，57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，33.8，31.8，30.2，29.7，26.1，21.6，13.2；MS(ESI)m/z：
+ +
418.5[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H31NNaO6[M+Na]440.5048，found 440.5036.[0205] 实施例34
5.78(s，1H)，5.73(m，1H)，5.52(s，1H)，5.14(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.50(br，1H)，3.92，
3.81(dd，JA＝JB＝10.2Hz，each1H)，3.73(d，J＝9.1Hz，1H)，3.06(d，J＝9.6Hz，1H)，2.52(m，
1H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)，1.86(m，4H)，1.50(m，6H)，1.08(d，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)204.7，171.9，149.2，130.3，123.6，120.7，96.0，74.7，72.8，64.9，
61.2，57.7，52.7，40.9，40.5，37.9，33.8，31.8，30.2，29.7，26.1，21.6，13.2；MS(ESI)m/z：
+ +
418.5[M+H]；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C23H31NNaO6[M+Na]440.5048，found 440.5036.[0205] 实施例34
[0206]
[0207] 参考实施例32的合成方法。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.01(s，1H)，5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.83，3.74(dd，JA＝JB＝9.9Hz，each1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，8H)，2.91(d，J＝
9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，
1.47(m，1H)，1.36(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)
206.8，204.5，178.4，164.9，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，
61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.8，+ +
21.6，17.0；MS(ESI)m/z：528.61[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H36N2NaO8[M+Na]
551.6198，found 551.5700.
9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，
1.47(m，1H)，1.36(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)
206.8，204.5，178.4，164.9，151.5，129.4，124.9，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，
61.4，58.3，52.4，52.0，51.6，42.6，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.8，+ +
21.6，17.0；MS(ESI)m/z：528.61[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H36N2NaO8[M+Na]
551.6198，found 551.5700.
[0208] 实施例35
[0209]
[0210] 参考实施例32的合成方法。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)6.03(s，1H)，5.96(s，1H)，5.74(m，1H)，5.63(s，1H)，5.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，8H)，2.91(d，J＝9.3Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.47(m，1H)，1.43(m，2H)，1.41(m，2H)，1.38(m，2H)，1.36(m，1H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ(ppm)208.1，
177.4，164.3，150.5，129.4，124.6，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，61.4，58.3，52.4，
52.0，51.6，42.3，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.3，21.6，17.0；MS(ESI)+ +
m/z：517.67[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H40N2NaO7[M+Na] 539.6608，found
537.6700.
177.4，164.3，150.5，129.4，124.6，120.4，97.4，72.3，72.1，64.6，64.2，61.4，58.3，52.4，
52.0，51.6，42.3，40.8，40.6，38.0，37.8，35.3，31.9，30.7，29.6，24.3，21.6，17.0；MS(ESI)+ +
m/z：517.67[M+H] ；HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H40N2NaO7[M+Na] 539.6608，found
537.6700.