一种高收率头孢洛林酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种高收率头孢洛林酯的制备方法，该方法通过晶浆悬浮液的制备、结晶料液的配制，采用反向结晶的方式，过滤、干燥得到头孢洛林酯(fikg.1)。本发明简化了工艺、减少废水废气排放，节约成本；采用反向结晶法，操作简便，适合工业化生产；产品纯度高、收率高，稳定性好。

权利要求

1.一种高收率头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在溶解罐中加入适量的注射用水和冰醋酸，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入适量的头孢洛林酯(fikg.1)，充分搅拌，制成含有一定浓度的头孢洛林酯的混悬溶液，待用；

(2)在溶解罐中加入适量的注射用水和冰醋酸，搅拌均匀，加入头孢洛林粗品(fikg.2)，搅拌溶解，过滤，得结晶料液待用；

(3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)制备的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶1-2h；

(4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液、丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)结晶体系中注射用水与冰醋酸的体积比为1:0.25～4。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所配置的头孢洛林酯的悬浮溶液的质量体积浓度为3％～10％。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所配置的头孢洛林粗品结晶料液的质量体积浓度为3％～10％。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)悬浮溶液的制备和步骤(2)结晶料液的制备温度均为10～40℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中结晶料液与悬浮溶液的体积比例为10-20:1。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)注射用水和醋酸的混合液中注射用水与冰醋酸的体积比为1:0.25～4。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)向溶解罐中注入注射用水18ml，冰醋酸18ml，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入3g头孢洛林酯(fikg.1)，温度20-30℃，充分搅拌，制成头孢洛林酯的混悬溶液，待用；

(2)向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，搅拌均匀，加入30g头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，得结晶料液待用；

(3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶

1h；

(4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

说明书

一种高收率头孢洛林酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种高收率头孢洛林酯的制备方法，属于头孢菌素制备方法技术领域。

背景技术

[0002] 头孢洛林酯由日本武田制药(Takeda Pharm aceutical)公司开发，美国Forest Laboratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市，是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林)，属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)感染。头孢洛林酯是广谱头孢菌素类抗菌药物，临床前研究和临床研究数据显示头孢洛林酯对包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA在内的大多数耐药革兰阳性菌、革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，并对耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠杆菌等常见革兰阴性菌也具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌属敏感性低。

[0003] 头孢洛林酯化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐，结构式如下(简称fikg.1)：

[0004]

[0005] 目前，对于fikg.1化合物的合成方法，国内文献鲜有报道，武田制药公司已经申请了专利WO0214333、US2004023943、EP1310502、CN1462275对该药物进行保护，主要合成方法如下：

[0006]

[0007] 含结构式fikg.2的化合物在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1:1混合)的混合液中溶解，通过超声或加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，收率在65％-70％，同时注射用水可用5％的葡萄糖水溶液及20％的甘露醇水溶液代替，收率在
50％-75％；或者，用含结构式fikg.2的化合物先成盐，后在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1:1混合)的混合液中溶解，加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，成盐剂包括醋酸钠、氨水和醋酸铵，收率在50％左右。专利报道的上述制备方法结晶时间较长，收率较低，如果先转成钠盐再结晶，则可能会造成辅料的浪费，最终影响产品的收率。

[0008] 专利文献CN104163803A中公开了一种头孢洛林酯的制备方法，含结构式fikg.2的化合物在水相中与2M醋酸钠成盐，加入醋酸和1M硫酸结晶即得。该制备方法中用到醋酸钠和硫酸，先转成钠盐再结晶，生产过程操作步骤较多，还可能会造成辅料的浪费，不够环保等。

[0009] 迄今为止，还未见其他头孢洛林酯的制备方法的报道。

发明内容

[0010] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种高收率头孢洛林酯的制备方法，即采用反向结晶法制备头孢洛林酯，简化了工艺步骤，减少废水废气排放，缩短了结晶时间，并且所制备的头孢洛林酯收率高，纯度高，适合工业化生产。

[0011] 术语说明：

[0012] 头孢洛林酯：化学名是(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐，结构式如下(简称fikg.1)，结构式如下所示；

[0013]

[0014] 头孢洛林粗品结构式如下所示：

[0015]

[0016] 反向结晶：即将结晶料液加入至晶种悬浮溶液中进行结晶。

[0017] 本发明的技术方案如下：

[0018] 一种高收率头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0019] (1)在溶解罐中加入适量的注射用水和冰醋酸，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入适量的头孢洛林酯(fikg.1)，充分搅拌，制成含有一定浓度的头孢洛林酯的混悬溶液，待用；

[0020] (2)在溶解罐中加入适量的注射用水和冰醋酸，搅拌均匀，加入头孢洛林粗品(fikg.2)，搅拌溶解，过滤，得结晶料液待用；

[0021] (3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)制备的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶1-2h；

[0022] (4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液、丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0023] 根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)结晶体系中注射用水与冰醋酸的体积比为1:0.25～4，优选为1:0.25～2，进一步优选为1:1；

[0024] 根据本发明优选的，步骤(1)所配置的头孢洛林酯的悬浮溶液的质量体积浓度为3％～10％；

[0025] 根据本发明优选的，步骤(2)所配置的头孢洛林粗品结晶料液的质量体积浓度为3％～10％；

[0026] 根据本发明优选的，步骤(1)悬浮溶液的制备和步骤(2)结晶料液的制备温度均为10～40℃，优选为20～30℃；

[0027] 根据本发明优选的，步骤(3)中结晶料液与悬浮溶液的体积比例为10-20:1，优选为10:1；

[0028] 根据本发明优选的，步骤(4)注射用水和醋酸的混合液中注射用水与冰醋酸的体积比为1:0.25～4，优选为1:0.25～2，进一步优选为1:1。

[0029] 本发明所用试剂和原料均市售可得，步骤(1)中加入的头孢洛林酯(fikg.1)可市场购买或者由本发明制备。

[0030] 以上本发明制备方法中未特别说明的均按照现有技术。

[0031] 本发明的基本原理是：头孢洛林酯(fikg.1)与头孢洛林粗品(fikg.2)化学结构接近，因此在结晶过程中无需经过化学反应可直接在水和醋酸的环境中结晶制备。本发明采用反向结晶的方式，与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0032] (1)本发明采用反向结晶的方式，简化了工艺步骤，缩短了结晶时间，节约了成本，减少了废水废气的排放；

[0033] (2)利用本发明方法制备出的头孢洛林酯收率高，纯度高，稳定性好。

[0034] (3)本发明操作简便，适合工业化生产。

具体实施方式

[0035] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

[0036] 实施例1：头孢洛林酯的制备

[0037] 一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0038] (1)晶浆混悬液的制备：向溶解罐中注入注射用水18ml，冰醋酸18ml，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入3g头孢洛林酯(fikg.1)，温度20-30℃，充分搅拌，待用；

[0039] (2)结晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，搅拌均匀，加入30g头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，料液待用；

[0040] (3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶1h；

[0041] (4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0042] 本实施例中，所得的头孢洛林酯的收率为93％，HPLC检测头孢洛林酯的纯度为99.2％，水分含量2.4％，醋酸含量8.2％。

[0043] 实施例2：头孢洛林酯的制备

[0044] 一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0045] (1)晶浆混悬液的制备：向溶解罐中注入注射用水72ml，冰醋酸18ml，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入3g头孢洛林酯(fikg.1)，温度20-30℃，充分搅拌，待用；

[0046] (2)结晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水720ml，冰醋酸180ml，搅拌均匀，加入30g头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，料液待用；

[0047] (3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶2h；

[0048] (4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0049] 本实施例中，所得的头孢洛林酯的收率为94％，HPLC检测头孢洛林酯的纯度为99.3％，水分含量2.1％，醋酸含量8.0％。

[0050] 实施例3：头孢洛林酯的制备

[0051] 一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0052] (1)晶浆混悬液的制备：向溶解罐中注入注射用水3L，冰醋酸3L，搅拌均匀，过滤，转入结晶罐，加入0.5Kg头孢洛林酯(fikg.1)，温度20-30℃，充分搅拌，待用；

[0053] (2)结晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水300L，冰醋酸300L，搅拌均匀，加入5Kg头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，料液待用；

[0054] (3)将步骤(2)配制好的结晶料液滴入步骤(1)的悬浮溶液中，滴加完毕后，搅拌养晶2h；

[0055] (4)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0056] 本实施例中，所得的头孢洛林酯的收率为95％，HPLC检测头孢洛林酯的纯度为99.3％，水分含量2.4％，醋酸含量8.3％。

[0057] 对比例1：(采用通过超声或加入晶种析晶的方式，制备头孢洛林酯)[0058] 一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0059] (1)向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，搅拌均匀，加入30g头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，转入结晶罐；

[0060] (2)向结晶罐中加入3g头孢洛林酯(fikg.1)，温度20-30℃，搅拌过夜；

[0061] (3)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0062] 本对比例中，所得的头孢洛林酯的收率为50％，HPLC检测头孢洛林酯的纯度为97.2％，水分含量2.2％，醋酸含量8.6％，结晶时间12h。

[0063] 对比例2：(采用专利CN1462275的方法，使用醋酸钠和硫酸溶液反应的化学步骤来制备头孢洛林酯)

[0064] 一种头孢洛林酯的制备方法，包括如下步骤：

[0065] (1)向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，7.2g无水醋酸钠，搅拌使醋酸钠固体溶解；

[0066] (2)向溶解罐中加入30g头孢洛林粗品(fikg.2)，温度20-30℃，搅拌溶解，过滤，转入结晶罐；

[0067] (3)1M硫酸的配置：在0.5L塑料桶中加入87ml注射用水，慢慢加入4.8ml浓硫酸，温度降至室温后待用；

[0068] (4)将步骤(3)中配置好的1M硫酸过滤后滴加入结晶罐中，温度20-30℃，搅拌10h；

[0069] (5)过滤，滤饼依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗涤1次，真空干燥，得到头孢洛林酯(fikg.1)。

[0070] 本对比例中，所得的头孢洛林酯的收率为90％，HPLC检测头孢洛林酯的纯度为96.8％，含量2.3％，醋酸含量8.5％，结晶时间10h。

[0071] 实验例1：

[0072] 由实施例1和对比例1的方法制备的头孢洛林酯的结晶时间、收率、60℃10天稳定性数据(纯度和含量)对比数据，下表1所示：

[0073] 表1：实施例1和对比例1的对比数据表

[0074]

[0075] 由实施例1和对比例1比较，实施例1结晶周期短，收率高，产品稳定性好，可以节约成本。

[0076] 实验例2：

[0077] 由实施例1和对比例2的方法制备的头孢洛林酯的结晶时间、收率、60℃10天稳定性(纯度和含量)对比数据，下表2所示：

[0078] 表2：实施例1和对比例2的对比数据表

[0079]

[0080]

[0081] 由实施例1和对比例2比较，实施例1结晶周期短，收率高，产品稳定性好。