化合物、药物组合物及其在治疗神经退行性疾病中的用途转让专利
申请号 : CN201580032317.6
文献号 : CN106795100B
文献日 : 2019-11-19
发明人 : P·梅尔尼克 , P·韦尔莫施 , P·卡拉托 , B·奥克斯奥姆布瑞-范特格姆 , H·泽菲尔 , M·多尼尔-马瑞查尔
申请人 : 里尔大学 , 里尔大学中心医院
摘要 :
本发明涉及新颖的式I化合物：其药学可接受的盐或溶剂合物及其用途。
权利要求 :
1.式I化合物和其药学可接受的盐：其中
X1和X5独立选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
X2、X3、X4独立选自氢、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；条件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C4-烷氧基；
L是-NHC(O)-、或-NHSO2-；
n是1；
m是2、3、4或5；
1
R是烷基，和
R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元环烷基烷基，其中所述芳基烷基或环烷基烷基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；或R1和R2和与它们连接的氮原子一起形成异二氢氮茚基，该异二氢氮茚基任选被一个或多个独立选自C1-C2-烷基和卤素的取代基取代；
并且所述式I化合物不是下式的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物和其药学可接受的盐：其中n是1和L是–NHC(O)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物和其药学可接受的盐：其中R1是甲基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物和其药学可接受的盐：其中R2是5-或6-元芳基-C1-C2-烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物和其药学可接受的盐：其中m是2、3或4。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，具有式III：和其药学可接受的盐，
其中
1 2 3 4 5
X、X、X、X、X、L、n和m为权利要求1或2所定义；
p是1或2；和
X6、X7、X8、X9、X10独立选自H、卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有式V：
8.根据权利要求1所述的化合物，选自：
4-(苄基甲基氨基)-N-(4-氯苯基)丁酰胺、N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-硝基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-氰基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(2,4-二氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(3-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺。
9.一种药物组合物，包含根据前述任一项权利要求所述的化合物和其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。
10.式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防sigma-1受体相关的疾病的药物中的用途：其中
X1和X5独立选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
X2、X3、X4独立选自氢、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；条件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C4-烷氧基；
L是–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或–NH-；
n是0、1或2；
m是1、2、3、4或5；
R1是烷基，和
R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元环烷基烷基，其中所述芳基烷基或环烷基烷基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；或R1和R2和与它们连接的氮原子一起形成异二氢氮茚基，该异二氢氮茚基任选被一个或多个独立选自C1-C2-烷基和卤素的取代基取代。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的化合物选自：N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丙基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丁基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-叔丁基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-氯苯甲酰胺、N-[3-(2-(N-甲基苄基)氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[4-(苄基甲基氨基)丁基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(N-甲基-2-苯乙基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(异吲哚-2-基)甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-溴苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,3-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,5-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-甲氧基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-二甲基氨基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氰基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-硝基苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-3-氯苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-氰基苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯磺酰胺、
4-(苄基甲基氨基)-N-(4-氯苯基)丁酰胺、N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-硝基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-氰基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(2,4-二氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(3-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、和N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙胺。
12.根据权利要求10和11中任一项所述的用途，其中所述sigma-1受体相关的疾病是神经退行性疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
14.式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于诊断sigma-1受体相关的疾病的诊断试剂中的用途：其中
X1和X5独立选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
X2、X3、X4独立选自氢、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；条件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C4-烷氧基；
L是–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或–NH-；
n是0、1或2；
m是1、2、3、4或5；
R1是烷基，和
R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元环烷基烷基，其中所述芳基烷基或环烷基烷基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代；或R1和R2和与它们连接的氮原子一起形成异二氢氮茚基，该异二氢氮茚基任选被一个或多个独立选自C1-C2-烷基和卤素的取代基取代。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的化合物选自：N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丙基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丁基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-叔丁基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-氯苯甲酰胺、N-[3-(2-(N-甲基苄基)氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[4-(苄基甲基氨基)丁基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(N-甲基-2-苯乙基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(异吲哚-2-基)甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-溴苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,3-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,5-二氯苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-甲氧基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-二甲基氨基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氰基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-硝基苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-3-氯苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-氰基苯甲酰胺、N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺、N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯磺酰胺、
4-(苄基甲基氨基)-N-(4-氯苯基)丁酰胺、N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-硝基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(4-氰基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(2,4-二氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、N-(3-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺、和N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙胺。
16.一种诊断成像组合物，包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。
说明书 :
化合物、药物组合物及其在治疗神经退行性疾病中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及包括其药学上可接受的盐和溶剂合物的新化合物，其是sigma-1受体(sigma-1,σ1R或Sig-1R)的调节剂、有利的激动剂且尤其在治疗、预防和/或诊断神经退行性疾病中用作治疗化合物。
背景技术
[0002] sigma-1受体是一种特异性存在于内质网(ER)-线粒体界面(称为线粒体相关的ER膜(MAM))的胞内伴侣蛋白质。它在中枢神经系统(CNS)中的小神经胶质细胞、淋巴细胞、神经元和少突细胞中表达并已知涉及众多神经递质的调节。
[0003] 在中枢神经系统(CNS)中，Sig-1R在复杂的生物过程中起作用，其包括可卡因或脱氧麻黄碱成瘾性、学习和记忆、疼痛和抑郁。利用分子生物学沉默方法的一些报道将这些受体与神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、中风和由HIV感染引起的神经退行性相关。
[0004] 因此Sig-1R是多种CNS疾病的潜在治疗靶标且已经描述了各种Sig-1R激动剂和拮抗剂。
[0005] Anavex 2-73(1-(2,2-二苯基四氢呋喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐)表现出对sigma-1受体的高亲合性和选择性，以及与毒蕈碱和胆碱能受体的协同作用。已经表明在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的额外活性。在小鼠体外和体内临床前研究期间，Anavex 2-73表明神经保护和抗健忘性质。已经表明，Anavex 2-73提供免受氧化应激的保护，所述氧化应激损伤和破坏神经元且被认为是阿尔茨海默病的主要原因。Anavex 2-73目前处于I期临床试验。
[0006] Anavex 1-41(1-(5,5-二苯基四氢呋喃-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐)表现出涉及sigma-1和毒蕈碱组分的调节的混合药理活性，在低的sigma-1激动剂剂量显示显著的抗健忘、抗抑郁。此外，它表现出涉及钠和氯通道的调节的混合药理活性。
[0007] Donepezil((RS)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮)是具有非选择性sigma-1激动剂活性的乙酰化胆碱脂酶抑制剂。Donepezil也是毒蕈碱和烟碱受体的激动剂，且以用于阿尔茨海默病的缓解治疗的药物销售。
[0008] 其他具有Sig-1R亲合性的分子是已知的，但它们或者对于Sig-2R缺乏亚型选择性或者它们对其他的受体位点具有如对Anavex 1-41和2-73和donepezil一样的高亲合性。
[0009] 选择性差(即调节多个受体的活性)的药物更易引起有害的副作用，尤其是对已经服用其他药物的患者而言。
[0010] 因此，仍然需要新的用于治疗和/或预防sigma-1受体相关疾病，尤其是神经退行性疾病例如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的具有治疗价值的sigma-1受体活性的选择性调节剂，尤其是激动剂。
[0011] 发明简述
[0012] 本发明涵盖通式I化合物、其药学上可接受的盐和溶剂合物以及这种化合物或包含这种化合物的组合物作为sigma-1受体活性的调节剂、尤其是激动剂的用途的方法。
[0013] 在总的方面，本发明提供通式I化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0014]
[0015] 其中
[0016] X1和X5独立选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
[0017] X2、X3、X4独立选自氢、氯、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、硝基、二(C1-C4-烷基)氨基、-NHCOOR’和-COOR’，其中R’是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；条件是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C4-烷氧基；
[0018] L是–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或–NH-；
[0019] N是0、1或2；
[0020] M是1、2、3、4或5；
[0021] R1是H或烷基，和
[0022] R2是5-或6-元芳基烷基、5-或6-元环烷基烷基，其中所述芳基烷基或环烷基烷基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素，优选氟的取代基取代；或
[0023] R1和R2和与它们连接的氮原子一起形成5-元杂环基，其融合至5-或6-元芳基且其任选被一个或多个独立选自C1-C3烷基、优选甲基的取代基取代，和其中所得的杂环部分任选被一个或多个独立选自卤素，优选氟的取代基取代。
[0024] 在一个实施方式中，式I化合物不是以下的一种、多种或全部：
[0025] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]-4-氯苯甲酰胺；
[0026] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]苯甲酰胺；
[0027] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]-4-氟苯甲酰胺；
[0028] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]-4-溴苯甲酰胺；
[0029] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
[0030] N'-苄基-N-[(4-氯苯基)甲基]-N'-甲基丙烷-1,3-二胺；和
[0031] N-[3-[苄基(甲基)氨基]丙基]-4-氯苯磺酰胺。
[0032] 在另一方面，本发明提供包含至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂的药物组合物。
[0033] 本发明还涉及上述化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物作为sigma-1受体活性的调节剂，优选作为sigma-1受体的激动剂的用途。
[0034] 本发明进一步提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物作为药物的用途。优选地，所述药物用于治疗和/或预防sigma-1相关的疾病。
[0035] 发明详述
[0036] 如上所述，本发明涉及式I化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0037] 优选的式I化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物是其中一个或多个X1、X2、X3、X4、X5、L、n、m、R1和R2如下定义的那些：
[0038] X1和X5独立选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、硝基和二1 5
(C1-C2-烷基)氨基，优选X和X独立选自氢、氟、氯、溴、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基和二甲基氨基，更优选X1和X5独立选自氢、氟、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更优选X1和X5独立选自氢、氯、三氟甲基和二甲基氨基。
(C1-C2-烷基)氨基，优选X和X独立选自氢、氟、氯、溴、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基和二甲基氨基，更优选X1和X5独立选自氢、氟、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更优选X1和X5独立选自氢、氯、三氟甲基和二甲基氨基。
[0039] X2、X3、X4独立选自氢、氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基2 3 4
和二(C1-C2-烷基)氨基，优选X、X、X 独立选自氢、氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基和二甲基氨基，更优选X2、X3、X4独立选自氢、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选地X1、X2、X3、X4、X5独立选自氢、氯、三氟甲基和二甲基氨基；条件总是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C2-烷氧基/甲氧基；
和二(C1-C2-烷基)氨基，优选X、X、X 独立选自氢、氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基和二甲基氨基，更优选X2、X3、X4独立选自氢、氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选地X1、X2、X3、X4、X5独立选自氢、氯、三氟甲基和二甲基氨基；条件总是X1、X2、X3、X4、X5的至少一个不是氢且X2、X3、X4的至少一个不是C1-C2-烷氧基/甲氧基；
[0040] n是0，且L选自–C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-，优选L是–C(O)NH-；
[0041] n是1，且L是–NH-或–NHC(O)-；
[0042] m是2、3或4，优选m是2或3；
[0043] R1是H或C1-C4-烷基，优选R1是H或C1-C2烷基，更优选R1是C1-C2烷基，仍然更优选R1是甲基。
[0044] R2是5-或6-元芳基-C1-C2-烷基、5-或6-元环烷基-C1-C2-烷基，其中所述芳基烷基或环烷基烷基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，优选R2是苄基、苯乙基或环己基甲基，其中每一个所述取代基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，更优选R2是苄基或苯乙基，其中每一个所述取代基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，甚至更优选R2是苄基，任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代；有利地R2是5-或6-元芳基-C1-C2-烷基，其中每一个所述取代基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，优选R2是苄基或苯乙基，其中每一个所述取代基的环状部分任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，更优选R2是苄基，任选被一个或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代；
[0045] R1和R2和与它们连接的氮原子一起形成5-元杂环基，其融合至苯基且其任选被一个或多个独立选自C1-C2烷基、优选甲基的取代基取代，和其中所得的杂环部分任选被一个1 2
或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，优选R和R 和与它们连接的氮原子一起形成异二氢氮茚基，其任选被一个或多个独立选自C1-C2烷基、优选甲基，和卤素、优选氟的取代基取代。
或多个独立选自卤素、优选氟的取代基取代，优选R和R 和与它们连接的氮原子一起形成异二氢氮茚基，其任选被一个或多个独立选自C1-C2烷基、优选甲基，和卤素、优选氟的取代基取代。
[0046] 如上定义的其他优选的式I化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物是其中X1、2 3 4 5
X、X、X、X如下定义的那些：
X、X、X、X如下定义的那些：
[0047] X1、X2、X4、X5是氢，且X3是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基或二烷基氨基，优选X3是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X3是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基或甲氧基，更优选X3是氯或三氟甲基，甚至更优选X3是氯；
[0048] X2、X3、X4、X5是氢，且X1是氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、硝基或二烷基氨基，优选X1是氟、氯、溴、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X1是氟、氯、溴、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更优选X1是氯、溴、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X1是氯或溴；
[0049] X1、X3、X4、X5是氢，且X2是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝2
基或二烷基氨基，优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X2是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选X2是氯、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，甚至更优选X2是氯或二甲基氨基；
基或二烷基氨基，优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X2是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选X2是氯、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，甚至更优选X2是氯或二甲基氨基；
[0050] X3、X4、X5是氢，且X1和X2独立选自氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、硝基和二1 2
烷基氨基，优选X和X独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X1和X2独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更优选X1和X2独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X1和X2均是氯；
烷基氨基，优选X和X独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X1和X2独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，更优选X1和X2独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X1和X2均是氯；
[0051] X2、X4、X5是氢，且X1和X3独立选自氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、硝基和二1 3
烷基氨基，优选X和X独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X1和X3独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，仍然更优选X1和X3独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X1和X3均是氯；
烷基氨基，优选X和X独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X1和X3独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基和二甲基氨基，仍然更优选X1和X3独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X1和X3均是氯；
[0052] X1、X4、X5是氢，且X2和X3独立选自氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基和二烷基氨基，优选X2和X3独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X2和X3独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选X2和X3独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X2和X3均是氯；或[0053] X1、X3、X5是氢，且X2和X4独立选自氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基和二烷基氨基，优选X2和X4独立选自氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X2和X4独立选自氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基和二甲基氨基，更优选X2和X4独立选自氯、三氟甲基和二甲基氨基，甚至更优选X2和X4均是氯。
[0054] 在一个实施方式中，优选的式I化合物是式II的那些和其药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0055]
[0056] 其中
[0057] X3、m、R1和R2为如上关于式I及其任何实施方式所定义，条件是X3不是氢。
[0058] 在一个实施方式中，式II化合物是其中X3是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基或二烷基氨基的那些，优选X3是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X3是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯，和/或m是2、3或4，优选2或3，和/或R1是甲基，和/或R2是任选被一个或多个选自卤素、优选氟的取代基取代的苄基。
[0059] 在一个实施方式中，优选的式I化合物是式III的那些和其药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0060]
[0061] 其中
[0062] X1、X2、X3、X4、X5、L、n和m为如上关于式I及其任何实施方式所定义；
[0063] p是1或2，优选1；和
[0064] X6、X7、X8、X9、X10独立选自H、卤素优选氟，优选X6、X7、X8、X9、X10都是H。
[0065] 在一个实施方式中，式III化合物是式III-a的那些和其药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0066]
[0067] 其中
[0068] X1、X2、X3、X4、X5、L、n、m和p为如上关于式III所定义。
[0069] 在一个实施方式中，式III-a化合物是式III-a-1的那些和其药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0070]
[0071] 其中
[0072] X3是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基或二烷基氨基，3 3
优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯；
优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯；
[0073] m是1、2、3或4，优选1或3，更优选3；和/或
[0074] p是1或2，优选1。
[0075] 在一个实施方式中，式III-a化合物是式III-a-2的那些：
[0076]
[0077] 其中
[0078] X3是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基或二烷基氨基，优选X3是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X3是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯；
[0079] L是-NHC(O)-或-SO2NH-；和/或
[0080] m是2或3，优选3。
[0081] 在一个实施方式中，式III-a化合物是式III-a-3的那些：
[0082]
[0083] 其中
[0084] X3是氯、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基或二烷基氨基，3 3
优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯；
优选X是氯、C3-C4-烷基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或二甲基氨基，更优选X是氯、正丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基，更优选X3是氯、三氟甲基或二甲基氨基，甚至更优选X3是氯；
[0085] L是-NHC(O)-或-NH-；和/或
[0086] m是1、2或3，优选2或3。
[0087] 优选的式III-a-3化合物是其中L是NHC(O)-且m是2，或L is-NH-且m是3的那些。
[0088] 在一个实施方式中，式I化合物是式IV的那些：
[0089]
[0090] 其中X1、X2、X3、X4、X5和m为如上关于式I及其任何实施方式所定义。
[0091] 优选的式IV化合物是式IV-a的那些：
[0092]
[0093] 其中X1、X2、X3、X4和X5为如上关于式IV所定义。
[0094] 优选的式IV和IV-a化合物是其中X1、X2、X3、X4、X5独立选自氢、氯、硝基和三氟甲基的那些，条件是X1、X2、X3、X4和X5的至少一个不是氢。
[0095] 在一个实施方式中，式I化合物是式V的那些：
[0096]
[0097] 其中X1、X2、X3、X4、X5和m为如上关于式I及其任何实施方式所定义。
[0098] 优选的式V化合物是式V-a的那些：
[0099]
[0100] 其中X1、X2、X3、X4和X5为如上关于式V所定义。
[0101] 优选的式V和V-a化合物是其中X1、X2、X3、X4、X5独立选自氢、氯、硝基和三氟甲基的那些，条件是X1、X2、X3、X4和X5的至少一个不是氢。
[0102] 本发明特别优选的化合物是下表1所列的那些：
[0103] 表1：
[0104]
[0105]
[0106] 本发明化合物可通过不同的方式用本领域技术人员已知的反应制备。如实施例部分所描述的反应流程以举例方式阐明了不同可能的方法。
[0107] 本发明化合物实际上是sigma-1受体的调节剂、优选激动剂。它们相对于sigma-2受体还具有选择性。因此本发明也提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为sigma-1受体激动剂的用途。
[0108] 因此，在特别优选的实施方式中，本发明涉及式I和亚式的化合物，尤其是上表1的那些或其药学上可接受的盐和溶剂合物作为sigma-1激动剂的用途。
[0109] 应用
[0110] 因此本发明化合物可用于预防和/或治疗sigma-1受体相关的疾病或病症。
[0111] 因此本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗和/或预防sigma-1受体相关的疾病或病症的用途。换言之，本发明也涉及治疗和/或预防sigma-1受体相关的疾病或病症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物。优选地，患者是恒温动物，更优选人。
[0112] 本发明含义内的Sigma-1受体相关的疾病或病症包括但不限于，神经退行性疾病、精神病症、药物成瘾、疼痛和癌症。
[0113] 本发明含义内的神经退行性疾病包括但不限于多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、中风和痴呆，后者包括但不限于，阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、额颞叶痴呆、语义性痴呆和路易体痴呆。优选的神经退行性疾病是多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和中风。在具体的优选实施方式中，神经退行性疾病是多发性硬化。
[0114] 本发明含义内的精神病症包括但不限于精神分裂症、抑郁和焦虑症。
[0115] 本发明进一步提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防sigma-1受体相关的疾病或病症的药物中的用途。优选地，患者是恒温动物，更优选人。sigma-1受体相关的疾病或病症优选是如上定义的那些。
[0116] 根据本发明的进一步的特征，提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于在需要这种治疗的患者中调节sigma-1受体活性，包括向所述患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。换言之，本发明也提供用于在需要这种治疗的患者中调节sigma-1受体活性的方法，其包括向所述患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。优选地，患者是恒温动物，甚至更优选人。
[0117] 根据一个实施方式，本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为联合治疗的一部分施用。因此本发明范围内的实施方式包括共施用除了作为活性成分的本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物之外，包含额外的治疗剂和/或活性成分的组合物和药物。这种多药物疗法(通常称为联合治疗)可用于治疗和/或预防任何sigma-1受体相关的疾病或病症，尤其是上述定义的那些。
[0118] 因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以以单一疗法的形式使用本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，但是所述方法和组合物也可以综合疗法的形式使用，其中将一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与一种或多种其他的治疗剂组合而共施用。
[0119] 本发明还提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂的药物组合物。如上所述，本发明还覆盖除了作为活性成分的本发明化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物之外，包含额外的治疗剂和/或活性成分的药物组合物。
[0120] 本发明的另一个目的是包含至少一种本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的药物。
[0121] 通常，为药学用途，可将本发明化合物配制为包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂、以及任选一种或多种进一步的药学活性化合物的药物制剂。
[0122] 通过非限制性实施例，这种制剂可以为适于口服施用、肠胃外施用(例如静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括眼睛)、脑施用、通过吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等施用的形式。用于其制剂的这种适合的施用形式–取决于施用方式其可以是固体、半固体或液体–以及方法和载体、稀释剂和赋形剂对于本领域技术人员而言将是清楚的；可参考Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本。
[0123] 本发明化合物也可用作诊断sigma-1受体相关的疾病或病症的诊断试剂。可利用本发明化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物诊断的sigma-1受体相关的疾病或病症是如上文描述的那些。
[0124] 因此本发明也涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于诊断，尤其是体内诊断sigma-1受体相关的疾病或病症的用途。
[0125] 在一个实施方式中，诊断是通过正电子发射断层摄影(PET)或单光子放射断层摄影(SPECT)进行的体内诊断。用于这些方法的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是同位素放射性标记的，优选用选自11C、13N、15O和18F，更优选18F的同位素标记。
[0126] 在该实施方式的变体中，本发明化合物、药学上可接受的盐和溶剂合物是上述式I和亚式的那些，其中R2的环状部分任选被一个或多个独立选自放射性卤素同位素，优选18F1 2
的取代基取代，或其中当R和R和与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选融合至5-或6-元芳基且其任选被一个或多个独立选自C1-C3烷基、优选甲基的取代基取代时，所得的杂环部分任选被一个或多个独立选自放射性卤素同位素，优选18F的取代基取代。
的取代基取代，或其中当R和R和与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选融合至5-或6-元芳基且其任选被一个或多个独立选自C1-C3烷基、优选甲基的取代基取代时，所得的杂环部分任选被一个或多个独立选自放射性卤素同位素，优选18F的取代基取代。
[0127] 本发明还提供诊断组合物，尤其是诊断成像组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。
[0128] 在一个实施方式中，诊断组合物是用于正电子发射断层摄影(PET)或单光子放射断层摄影(SPECT)的诊断组合物。在该实施方式中尤其有用的化合物是如上所述的关于将本发明化合物、药学上可接受的盐和溶剂合物用于通过PET或SPECT进行的体内诊断的用途的那些。
[0129] 定义
[0130] 以下定义和解释用于贯穿整个申请包括说明书和权利要求书所使用的术语。
[0131] 除非另有说明，本发明提及的任何化合物是指化合物本身及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0132] 当描述本发明化合物时，所使用的术语根据以下定义来解释，除非另有说明。
[0133] 术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯，尤其优选氟。
[0134] 术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。
[0135] 术语“卤代烷基”单独或组合，是指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素替换。这种卤代烷基的非限制实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。优选的卤代烷基是三氟甲基。
[0136] 本文所使用的术语“环烷基”是单价、饱和或不饱和的单环或二环的烃基。环烷基在其环中可以包含3个或更多的碳原子，通常，根据本发明包含3到10、更优选3到8个碳原子、更优选3到6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0137] 本文所使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”本身或作为另一个基团的一部分是指非芳族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3到7元单环、7到11元二环、或包含总共3到10个环原子)，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基的各环可具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂环基可以连接于环或环系统的任何杂原子或碳原子，只要原子价允许。
[0138] 本文所使用的术语“芳基”是指具有单个环(即苯基)或稠合在一起的多个芳环(例如萘基)的多不饱和的芳族烃基，通常包含5到12个原子；优选6到10个，其中至少一个环是芳族的。
[0139] 本文使用的术语“杂芳基”本身或作为另一个基团的一部分是指但不限于包含稠合在一起的1到2个环的5到12个碳原子的芳香环或环系统，其通常包含5到6个原子；其至少一个环是芳族的，其中一个或多个这些环的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。
[0140] 包含基础官能团的本发明化合物可以是药学上可接受的盐形式。包含一种或多种基础官能团的本发明化合物的药学上可接受的盐尤其包括其酸加成盐。适合的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷胺酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和经盐(xinofoatesalts)。
[0141] 式I和亚式的化合物的药学上可接受的盐例如可以按如下制备：
[0142] (i)将式I或其任何亚式的化合物与期望的酸反应；或
[0143] (ii)将式I或其任何亚式的化合物的一种盐通过与适当的酸反应或通过适合的离子交换柱转化为另一种。
[0144] 所有这些反应通常在溶液中进行。可以从溶液中析出并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收盐。盐中的电离度可以从完全电离变化到几乎不电离。
[0145] 本文的术语“溶剂合物”用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语'水合物'。
[0146] 本发明化合物包括如上定义的本发明化合物，包括其所有的多晶型物和其晶体惯态、其前药和异构体(包括光学、几何学和互变异构体)和本发明同位素标记的化合物。
[0147] 此外，通常，尽管相对于本发明化合物的盐，药学上可接受的盐是优选的，应注意在其最宽泛的意义中，本发明也包括非药学上可接受的盐，其可以例如用于分离和/或纯化本发明化合物。例如，用旋光活性的酸或碱形成的盐可用于形成非对映异构体盐，其可以促进本发明化合物的旋光活性异构体的分离。
[0148] 术语“患者”是指恒温动物，更优选人，其正在等候或接受医疗护理或是或将是医疗程序的对象。
[0149] 术语“人”是指两种性别且处于任何发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的受试者。在一个实施方式中，人是青少年或成人，优选成人。
[0150] 本文使用的术语“治疗”意味着包括缓解或消除病症或疾病和/或其伴随的症状。
[0151] 本文所使用的术语“预防”是指延迟或阻止病症或疾病和/或其伴随的症状的发作，阻止患者患上病症或疾病，或降低患者患上病症或疾病的风险的方法。
[0152] 本文所使用的术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)是指足以实现其施用的个体的期望的治疗或预防效果的活性剂或活性成分(例如σ1R激动剂)的含量。
[0153] 术语“施用(administration)”或其变体(例如“施用”(administering)是指向病症、症状或疾病将被治疗或预防的患者提供单独或作为药学上可接受的组合物的一部分的活性剂或活性成分(例如σ1R激动剂)。
[0154] “药学上可接受的”是指药物组合物的成分彼此相容且对其患者无害。
[0155] 本文使用的术语“激动剂”是指当结合受体时激活胞内响应的配体。
[0156] 本文使用的术语“药用载体”是指用作其中配制和/或施用药用活性剂的溶剂或稀释剂的载体或惰性介质。药用载体的非限制性实例包括膏、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
[0157] 将参考以下实施例和附图更好地理解本发明。这些实施例旨在代表本发明的具体实施方式，而不旨在限制本发明范围。
附图说明
[0158] 图1.化合物3.1.10的自发交替(a)和被动回避试验(b)的结果。
[0159] 图2.确认化合物3.1.10的σ1作用。数据以平均值±sem表示。
[0160] 图3.通过化合物3.1.10、预防性处理模型改善EAE。数据以平均值±sem表示。
[0161] 图4.通过化合物3.1.10、治疗性处理模型改善EAE。数据以平均值±sem表示。
具体实施方式
[0162] 化学实施例
[0163] 所有的温度以℃表示，且所有反应在室温(RT)下进行，除非另有说明。
[0164] 在300MHz布鲁克分光计上记录1H-和13C谱。化学位移(δ)以相对于内标溶剂的ppm给出。在Waters Alliance 2695系统(X-Terra柱，电离质谱仪)上记录LC/MS色谱。对于一些化合物，在MALDI-TOFVoyager-DE-STR(Applied Biosystems)仪器上记录质谱。
[0165] 溶剂、试剂和原材料购自众所周知的化学品供应商例如诸如Sigma Aldrich、Acros Organics、Fluorochem、Eurisotop、VWRInternational、Sopachem和Polymer labs，并使用以下缩写：
[0166] DCM：二氯甲烷，
[0167] DIEA：N,N-二异丙基乙胺，
[0168] DMF：N,N-二甲基甲酰胺，
[0169] EtOH：乙醇，
[0170] MeOH：甲醇，
[0171] RT：室温，
[0172] HOBt：羟基苯并三唑，
[0173] HBtu：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，
[0174] LCMS：液相色谱–质谱，
[0175] TLC：薄层色谱，
[0176] MW：分子量，
[0177] eq：当量。
[0178] 流程1：制备二胺中间体
[0179]
[0180] 试剂：(a)：二叔丁基碳酸盐、三乙胺、CH2Cl2；(b)：HNR1R2、碳酸钾、DMF或CH3CN；(c)：干二恶烷中3M HCl；(d)：HNR1R2、碳酸钾、DMF；(e)：H2NNH2.H2O、EtOH 96°；(f)：溴氯烷基衍生物、碳酸钾、CH3CN；(g)：HNCH3 40％、碳酸钾、CH3CN。
[0181] 流程2：制备芳基中间体
[0182]
[0183] 试剂：(a)：溴烷基胺、CH2Cl2；(b)：氯烷基酰基氯化物(chloroalkylacyl chloride)、CH2Cl2。
[0184] 流程3：制备本发明化合物
[0185]
[0186] 试剂：(a)：三乙胺、CH2Cl2(Y＝Cl)，程序E1；(b)：HOBt、HBtu、DIEA、CH2Cl2(Y＝OH)，程序E2；(c)：HNR1R2，程序E3(d)：NaBH4、MeOH，程序E4。
[0187] 2.制备二胺中间体(化合物1.4-1.7)：流程1
[0188] 步骤1：制备叔丁基-3-溴丙基氨基甲酸盐(化合物1.2)
[0189] 将3-溴丙胺(13.70mmol,3.0g)溶于80mL二氯甲烷。添加三乙胺(16.4mmol,2.32mL)和二叔丁基碳酸盐(13.70mmol,3.0g)后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其用2x60mL柠檬酸溶液(5％)和50mL饱和盐水溶液洗涤。将有机部分用硫酸镁干燥并浓缩得到足够纯度的黄色油状期望产物，无需纯化用于下一步。产率：97％。
[0190] 步骤2：制备化合物1.3
[0191] 向30mL DMF中的叔丁基-3-溴丙基氨基甲酸盐1.2(5.6mmol,1.3eq,1.3g)和N,N-二取代胺(4.3mmol,1eq)的混合物添加碳酸钾(13.0mmol,3eq,1.8g)。将所得混合物在70℃加热24小时。然后，减压去除溶剂并将向残余物添加水(80mL)。用3x 60mL二氯甲烷萃取粗产物。用60mL水洗涤合并的有机部分并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并收集黄色油状粗产物。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9.7:0.3(v/v))纯化。
[0192] 实施例1：制备叔丁基-3-[苄基(甲基)氨基]丙基氨基甲酸盐(化合物1.3a)[0193] 根据程序使用叔丁基-3-溴丙基氨基甲酸盐1.2(8.44mmol,2.0g)和N-甲基苄胺(6.50mmol,0.9mL)合成化合物1.3a。产率：74％。LCMSm/z 279.1[M+H]+,223.1[M+H-tertBut]+。
[0194] 实施例2：制备叔丁基-3-[N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基]丙基氨基甲酸盐(化合物1.3b)
[0195] 根据程序使用叔丁基-3-溴丙基氨基甲酸盐1.2(8.44mmol,2.0g)和N-甲基苯乙胺(6.50mmol,1.0mL)合成化合物1.3b。产率：81％。LCMS(ESI+-tertBut):237.0。
[0196] 实施例3：制备叔丁基-3-(异吲哚-2-基)丙基氨基甲酸盐(化合物1.3c)
[0197] 根据程序使用叔丁基-3-溴丙基氨基甲酸盐1.2(8.44mmol,2.0g)和2-异吲哚啉合成化合物1.3c。产率：65％。LCMS m/z 221.0[M+H-tertBut]+。
[0198] 步骤3：制备化合物1.4
[0199] 将化合物1.3(1eq)溶于72mL干1,4-二恶烷中的3M HCl。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压去除溶剂得到足够纯度的期望产物，无需纯化用于下一步。
[0200] 实施例1：制备N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物(化合物1.4a)
[0201] 根据程序使用叔丁基-3-[苄基甲基氨基]丙基氨基甲酸盐1.3a(7.18mmol,1.8g)合成化合物1.4a。产率：98％。LCMS m/z 179.0[M+H]+。
[0202] 实施例2：制备N1-苄基-N1-(2-苯乙基)丙烷-1,3-二胺二盐酸化物(化合物1.4b)[0203] 根据程序使用叔丁基-3-[N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基]丙基氨基甲酸盐1.3b(7.18mmol,2.1g)合成化合物1.4b。产率：88％。LCMS m/z193.0[M+H]+
[0204] 实施例3：制备3-(异吲哚-2-基)丙烷-1-胺二盐酸化物(化合物1.4c)
[0205] 根据程序使用叔丁基-3-(异吲哚-2-基)丙基氨基甲酸盐1.3c(7.18mmol,2.0g)合成化合物1.4c。产率：83％。LCMS m/z 177.0[M+H]+。
[0206] 步骤4：制备化合物1.5
[0207] 向30mL DMF中N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺(1eq)和N,N-二取代胺(1.2eq)的混合物中添加碳酸钾(11.80mmol,2eq,1.6g)。将所得混合物在90℃加热16小时。然后通过过滤去除无机物并减压去除溶剂。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9.9:0.1(v/v))纯化。
[0208] 实施例1：制备2-[2-(苄基甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1.5a)
[0209] 根据程序使用N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.9mmol,1.50g)和N-甲基苄胺(7.1mmol,0.9mL)合成化合物1.5a。产率：52％。LCMSm/z 295.0[M+H]+。
[0210] 实施例2：制备2-[4-(苄基甲基氨基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1.5b)
[0211] 根据程序使用N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(5.9mmol,1.66g)和N-甲基苄胺+(7.1mmol,0.9mL)合成化合物1.5b。产率：53％。LCMSm/z 323.0[M+H]。
[0212] 实施例3：制备2-[2-(N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1.5c)
[0213] 根据程序使用N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.9mmol,1.50g)和N-甲基-N-(2-苯+乙基)胺(7.1mmol,0.9mL)合成化合物1.5c。产率64％。LCMS m/z 308.98[M+H]。
[0214] 步骤5：制备化合物1.4
[0215] 向50mL 96°乙醇添加2-[N,N-二取代氨基烷基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1eq)和水合肼(10eq)的混合物。将所得混合物在回流下加热16小时。减压去除溶液。通过过滤去除矿物并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液得到油状残余物。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。将油状纯化产物溶于EtOAc并添加用气态HCl饱和的乙醚。过滤相应的盐酸盐产物。
[0216] 实施例1：制备N1-苄基-N1-甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸化物(化合物1.4d)
[0217] 根据程序使用2-[2-(苄基(甲基)氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(3.06mmol,0.9g)和水合肼(30.60mmol,1.5mL)合成化合物1.4d。产率55％。LCMS m/z +165.0[M+H]。
[0218] 实施例2：制备N1-苄基-N1-甲基丁-1,4-二胺二盐酸化物(化合物1.4e)
[0219] 根据程序使用2-[4-(苄基(甲基)氨基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(6.2mmol,2.0g)和水合肼(62.0mmol,3.1mL)合成化合物1.4e。产率73％。LCMS m/z 193.0+[M+H]。
[0220] 实施例3：制备N1-(2-苯乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸化物(化合物1.4f)[0221] 根据程序使用2-[2-(N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(3.06mmol,0.94g)和水合肼(30.60mmol,1.5mL)合成化合物1.4f。产率67％。LCMS +
m/z 179.09[M+H]。
m/z 179.09[M+H]。
[0222] 步骤6：制备化合物1.6
[0223] 向40mL DMF中的N,N-二取代胺(1eq)和溴氯烷基(1eq)的混合物添加碳酸钾(1eq)。将所得混合物在室温下搅拌1天。然后通过过滤去除无机物并减压去除溶剂，得到油状残余物。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9.8:0.2(v/v))纯化。
[0224] 实施例1：制备3-氯丙基-N-苄基甲胺(1.6a)
[0225] 根据程序使用N-甲基苄胺(33.0mmol,4.0mL)和1-溴-3-氯丙烷(33.0mmol,9.7mL)合成化合物1.6a。产率：95％。LCMS m/z 196.0,198.0[M+H]+。
[0226] 步骤7：制备化合物1.7
[0227] 在5mL CH3CN中添加氯烷基-N,N-二取代胺(1eq)和甲胺40％(20eq)的混合物。将所得混合物在回流下加热18小时。减压去除溶液得到油状残余物。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。
[0228] 实施例1：制备N1-苄基-N1,N2-二甲基丙烷-1,3-二胺(化合物1.7a)
[0229] 根据程序使用3-氯丙基-N-苄基甲胺(10.1mmol,2.0g)和甲胺40％(202.0mmol,15.6mL)合成化合物1.7a。产率88％。LCMS m/z193.0[M+H]+。
[0230] 3.制备中间体芳基金属(aryle)衍生物(化合物2.1-2.3)：
[0231] 流程2
[0232] 制备N-(3-溴丙基)-4-氯苯甲酰胺(化合物2.1)
[0233] 在0℃下向10mL二氯甲烷中的3-溴丙胺氢溴酸盐(2.86mmol,625mg)溶液缓慢添加5mL二氯甲烷中的4-氯苯甲酰氯(2.86mmol,363μL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后将溶液用二氯甲烷稀释并用HCl(2M)溶液、NaHCO3饱和溶液和NaCl溶液连续洗涤。
将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。通过柱色谱法(DCM:环己烷，5:5(v/v))纯化粗产物2.1。产率：65％。
将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。通过柱色谱法(DCM:环己烷，5:5(v/v))纯化粗产物2.1。产率：65％。
[0234] 制备4-氯-N-(4-氯苯基)丁酰胺(化合物2.2)
[0235] 在0℃下向15mL二氯甲烷中的4-氯苯胺(7.8mmol,1.0g)溶液缓慢添加5mL二氯甲烷中的4-氯丁酰氯(7.8mmol,878μL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后用25mL水淬灭反应并用3x25mL DCM萃取产物。将合并的有机部分用硫酸镁干燥并浓缩得到足够纯度的期望产物2.2，无需纯化用于下一步。产率：87％。
[0236] 制备化合物2.3
[0237] 向AcOEt/H2O(20mL/15mL)中的取代的苄胺(6.5mmol,1eq)溶液添加碳酸钾(13.1mmol,1.8g,2eq)和3-氯丙酰氯(7.8mmol,753μL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。
用HCl(2M)溶液(20mL)、水(20mL)连续洗涤有机层并用硫酸镁干燥。减压去除溶液。用庚烷洗涤粗产物2.3并用于下一步。
用HCl(2M)溶液(20mL)、水(20mL)连续洗涤有机层并用硫酸镁干燥。减压去除溶液。用庚烷洗涤粗产物2.3并用于下一步。
[0238] 实施例1：制备N-(4-氯苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3a)
[0239] 根据程序使用4-氯苄胺(6.5mmol,0.92g)合成化合物2.3.a。产率：60％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.35-7.30(m,2H,Haro)；7.25-7.20(m,2H,Haro)；5.94(br s,1H,NH)；4.45(d,J＝6Hz,2H,CH2)；3.84(t,J＝6Hz,2H,CH2)；2.67(t,J＝6Hz,2H,CH2)。
[0240] 实施例2：制备N-(4-硝基苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3b)
[0241] 根据程序使用4-硝基苄胺(6.5mmol,1.00g)合成化合物2.3.b。产率：69％。LCMS -m/z 240.8[M-H]。
[0242] 实施例3：制备N-(4-氰基苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3c)
[0243] 根据程序使用4-氰基苄胺(6.5mmol,0.86g)合成化合物2.3.c。产率：65％。LCMS m/z 220.9[M-H]-。
[0244] 实施例4：制备N-(2,4-二氯苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3d)
[0245] 根据程序使用2,4-二氯苄胺(6.5mmol,1.14g)合成化合物2.3.d。产率：79％。LCMS m/z 263.8,265.8,267.9[M-H]-。
[0246] 实施例5：制备N-(3-氯苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3e)
[0247] 根据程序使用3-氯苄胺(6.5mmol,0.92g)合成化合物2.3.e。产率：73％。LCMS m/z 231.9,233.9,235.9[M+H]+。
[0248] 实施例6：制备N-(3-溴苄基)-3-氯丙酰胺(化合物2.3f)
[0249] 根据程序使用3-溴苄胺(6.5mmol,1.21g)合成化合物2.3.f。产率：67％。LCMS m/z 275.8,277.8,279.8[M+H]+。
[0250] 4.通用程序E：本发明化合物的合成：流程3
[0251] 通用程序E1：
[0252] 将10mL二氯甲烷中的N,N-二取代烷基二胺1.4(1eq)和三乙胺(3eq)溶液在0℃冷却。缓慢添加5mL二氯甲烷中的取代的苯甲酰氯(1eq)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶液。添加3％氢氧化钠的水溶液(20mL)并搅拌混合物1小时。用二氯甲烷萃取溶液。将有机部分用硫酸镁干燥并浓缩得到油状产物。通过厚层色谱或柱色谱纯化残余物。
[0253] 通用程序E2：
[0254] 在氮气氛下进行反应。在10mL二氯甲烷中添加苯甲酸(1eq)、HOBt(1.2eq)和HBtu(1.2eq)并在室温下搅拌10分钟。向反应混合物添加二氯甲烷中的N,N-二取代烷基二胺1.4(1eq)和DIEA(15eq)溶液。在室温下搅拌24小时后，减压去除溶剂并向残余物添加二氯甲烷。用NaHCO3(5％)溶液然后用饱和NaCl溶液洗涤溶液。将有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过厚层色谱或柱色谱纯化粗产品。
[0255] 通用程序E3：
[0256] 将二取代胺HNR1R2(6eq)中的化合物2.2或2.3(1eq)溶液在室温下搅拌12小时。添加5mL量的己烷并过滤鉴定为二取代胺盐酸盐的白色固体。将滤液浓缩并通过厚层色谱或柱色谱纯化。
[0257] 通用程序E4：
[0258] 将MeOH(10mL)中的取代的苯甲酰氯(1eq)和N,N-二取代烷基二胺1.4(1eq)溶液在室温下搅拌16小时。然后，添加氢化硼钠(1.5eq)并搅拌3小时。用水(5mL)淬灭混合物并减压蒸发。通过厚层色谱或柱色谱纯化粗产物。
[0259] 实施例1：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丙基苯甲酰胺(化合物3.1.2)[0260] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.55mmol,138mg)和4-丙基苯甲酰氯(0.55mmol,100mg)合成化合物3.1.2。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))进行纯化。产率：61％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.90(br s,1H,NH)；7.60(d,J＝8.2Hz,2H,H2,H6)；7.29-7.20(m,5H,Haro)；7.13(d,J＝8.1Hz,2H,H3,H5)；3.55(t,J＝
6.0Hz,2H,CH2)；3.50(s,2H,CH2)；2.60(m,4H,2CH2)；2.23(s,3H,CH3)；1.80(p,J＝6.0Hz,
13
2H,CH2)；1.62(s,J＝7.5Hz,2H,CH2)；0.95(t,J＝7.3Hz,2H,CH3). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
167.2(CO)；146.1(Caro)；138.4(Caro)；132.2(Caro)；129.3(Caro)；128.5(Caro)；128.4(Caro)；
127.2(Caro)；126.9(Caro)；63.3(CH2)；57.1(CH2)；42.1(CH3)；40.2(CH2)；37.9(CH2)；25.5(CH2)；24.3(CH2)；14.2(CH3).LCMS m/z 325.0[M+H]+。
6.0Hz,2H,CH2)；3.50(s,2H,CH2)；2.60(m,4H,2CH2)；2.23(s,3H,CH3)；1.80(p,J＝6.0Hz,
13
2H,CH2)；1.62(s,J＝7.5Hz,2H,CH2)；0.95(t,J＝7.3Hz,2H,CH3). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
167.2(CO)；146.1(Caro)；138.4(Caro)；132.2(Caro)；129.3(Caro)；128.5(Caro)；128.4(Caro)；
127.2(Caro)；126.9(Caro)；63.3(CH2)；57.1(CH2)；42.1(CH3)；40.2(CH2)；37.9(CH2)；25.5(CH2)；24.3(CH2)；14.2(CH3).LCMS m/z 325.0[M+H]+。
[0261] 实施例2：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-丁基苯甲酰胺(化合物3.1.3)[0262] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.65mmol,163mg)和4-丁基苯甲酰氯(0.65mmol,100mg)合成化合物3.1.3。通过柱色谱法(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))进行纯化。产率：30％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.97(br s,1H,NH)；7.60(d,J＝8.2Hz,2H,H2,H6)；7.29-7.23(m,5H,Haro)；7.13(d,J＝8.2Hz,2H,H3,H5)；3.56(m,4H,
2CH2)；2.64(m,4H,2CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.83(p,J＝6.1Hz,2H,CH2)；1.62(m,2H,CH2)；
1.35(m,2H,CH2)；0.97(t,J＝7.1Hz,2H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.7(CO)；146.7(Caro)；138.0(Caro)；132.5(Caro)；129.8(2Caro)；128.8(4Caro)；127.9(Caro)；127.3(2Caro)；
63.5(CH2)；57.1(CH2)；41.9(CH3)；40.3(CH2)；35.9(CH2)；33.7(CH2)；25.7(CH2)；22.6(CH2)；
14.3(CH3).LCMS m/z339.0[M+H]+。
2CH2)；2.64(m,4H,2CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.83(p,J＝6.1Hz,2H,CH2)；1.62(m,2H,CH2)；
1.35(m,2H,CH2)；0.97(t,J＝7.1Hz,2H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.7(CO)；146.7(Caro)；138.0(Caro)；132.5(Caro)；129.8(2Caro)；128.8(4Caro)；127.9(Caro)；127.3(2Caro)；
63.5(CH2)；57.1(CH2)；41.9(CH3)；40.3(CH2)；35.9(CH2)；33.7(CH2)；25.7(CH2)；22.6(CH2)；
14.3(CH3).LCMS m/z339.0[M+H]+。
[0263] 实施例3：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物3.1.4)[0264] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.60mmol,150mg)和4-叔丁基苯甲酰氯(0.60mmol,100mg)合成化合物3.1.4。通过柱色谱(DCM:MeOH
1
(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：27％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.03(br s,1H,NH)；7.63(d,J＝8.5Hz,2H,H2,H6)；7.37(d,J＝8.5Hz,2H,H3,H5)；7.29-7.24(m,5H,Haro)；3.57(m,4H,
2CH2)；2.63(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,NCH3)；1.84(p,J＝5.9Hz,2H,CH2)；1.32(s,
9H,3CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.1(CO)；154.4(Caro)；137.8(Caro)；131.8(Caro)；
129.5(2Caro)；128.4(2Caro)；127.4(Caro)；126.8(2Caro)；125.3(2Caro)；63.1(CH2)；56.9(CH2)；41.5(CH3)；40.1(CH2)；34.8(C)；31.2(CH3)；25.3(CH2).LCMS m/z 339.0[M+H]+。
1
(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：27％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.03(br s,1H,NH)；7.63(d,J＝8.5Hz,2H,H2,H6)；7.37(d,J＝8.5Hz,2H,H3,H5)；7.29-7.24(m,5H,Haro)；3.57(m,4H,
2CH2)；2.63(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,NCH3)；1.84(p,J＝5.9Hz,2H,CH2)；1.32(s,
9H,3CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.1(CO)；154.4(Caro)；137.8(Caro)；131.8(Caro)；
129.5(2Caro)；128.4(2Caro)；127.4(Caro)；126.8(2Caro)；125.3(2Caro)；63.1(CH2)；56.9(CH2)；41.5(CH3)；40.1(CH2)；34.8(C)；31.2(CH3)；25.3(CH2).LCMS m/z 339.0[M+H]+。
[0265] 实施例4：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3.1.5)[0266] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.48mmol,120mg)和4-三氟甲基苯甲酰氯(0.48mmol,100mg)合成化合物3.1.5。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：57％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.50(br s,1H,NH)；7.78(d,J＝8.2Hz,2H,H2,H6)；7.59(d,J＝8.2Hz,2H,H3,H5)；7.28-7.21(m,5H,Haro)；3.63-3.55(m,
4H,2CH2)；2.68(t,J＝5.8Hz,2H,CH2)；2.30(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝5.7Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8(CO)；138.0(Caro)；129.5(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；127.4(2Caro)；125.5(2Caro)；125.4(2Caro)；62.9(CH2)；57.1(CH2)；41.3(CH3)；40.5(CH2)；24.8+
(CH2).LCMS m/z 351.0,352.0[M+H]。
4H,2CH2)；2.68(t,J＝5.8Hz,2H,CH2)；2.30(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝5.7Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8(CO)；138.0(Caro)；129.5(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；127.4(2Caro)；125.5(2Caro)；125.4(2Caro)；62.9(CH2)；57.1(CH2)；41.3(CH3)；40.5(CH2)；24.8+
(CH2).LCMS m/z 351.0,352.0[M+H]。
[0267] 实施例5：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氟苯甲酰胺(化合物3.1.6)
[0268] 根据程序E2使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.67mmol,170mg)和4-氟苯甲酸(0.67mmol,90mg)合成化合物3.1.6。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),
1
9:1(v/v))纯化。产率：58％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.20(br s,1H,NH)；7.66(m,2H,H2,H6)；7.28-7.24(m,5H,Haro)；7.00(t,J＝9.1Hz,2H,H3,H5)；3.60-3.52(m,4H,2CH2)；2.65(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.83(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
166.1(CO)；164.5(Caro)；137.6(Caro)；130.8(Caro)；129.5(2Caro)；129.2(2Caro)；128.5(2Caro)；127.6(Caro)；115.3(2Caro)；63.1(CH2)；57.1(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 301.1,302.1[M+H]+。
1
9:1(v/v))纯化。产率：58％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.20(br s,1H,NH)；7.66(m,2H,H2,H6)；7.28-7.24(m,5H,Haro)；7.00(t,J＝9.1Hz,2H,H3,H5)；3.60-3.52(m,4H,2CH2)；2.65(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.83(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
166.1(CO)；164.5(Caro)；137.6(Caro)；130.8(Caro)；129.5(2Caro)；129.2(2Caro)；128.5(2Caro)；127.6(Caro)；115.3(2Caro)；63.1(CH2)；57.1(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 301.1,302.1[M+H]+。
[0269] 实施例6：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-氯苯甲酰胺(化合物3.1.7)
[0270] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.57mmol,143mg)和2-氯苯甲酰氯(0.67mmol,90mg)合成化合物3.1.7。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),
9:1(v/v))纯化。产率：46％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:7.52(dd,J＝7.0Hz,J＝1.9Hz,1H,H6)；7.39-7.25(m,4H,NH,H3,H4,H5)；7.17-7.09(m,5H,Haro)；3.54(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；
3.49(s,2H,CH2)；2.58(t,J＝6.3Hz,2H,CH2)；2.21(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.7(CO)；137.9(Caro)；136.0(Caro)；130.8(Caro)；130.7(Caro)；130.1(Caro)；129.5(Caro)；128.9(2Caro)；128.3(2Caro)；127.2(Caro)；126.9(Caro)；
62.6(CH2)；56.0(CH2)；41.8(CH3)；39.7(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z 317.0,319.0[M+H]+。
9:1(v/v))纯化。产率：46％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:7.52(dd,J＝7.0Hz,J＝1.9Hz,1H,H6)；7.39-7.25(m,4H,NH,H3,H4,H5)；7.17-7.09(m,5H,Haro)；3.54(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；
3.49(s,2H,CH2)；2.58(t,J＝6.3Hz,2H,CH2)；2.21(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.7(CO)；137.9(Caro)；136.0(Caro)；130.8(Caro)；130.7(Caro)；130.1(Caro)；129.5(Caro)；128.9(2Caro)；128.3(2Caro)；127.2(Caro)；126.9(Caro)；
62.6(CH2)；56.0(CH2)；41.8(CH3)；39.7(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z 317.0,319.0[M+H]+。
[0271] 实施例7：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-氯苯甲酰胺(化合物3.1.8)
[0272] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.57mmol,143mg)和3-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.8。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),
9:1(v/v))纯化。产率：8％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:8.22(br s,1H,NH)；7.78(dd,J＝
1.5Hz,J＝2.0Hz,1H,H2)；7.68(d,J＝8.0Hz,1H,H6)；7.52(d,J＝7.8Hz,1H,H4)；7.52(t,J＝
7.3Hz,1H,H5)；7.32-7.22(m,5H,Haro)；3.58-3.51(m,4H,2CH2)；2.63(t,J＝7.5Hz,2H,CH2)；
13
2.30(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝6.4Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8(CO)；136.5(Caro)；134.6(Caro)；131.2(Caro)；129.7(Caro)；129.4(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(2Caro)；
127.5(Caro)；125.0(Caro)；63.1(CH2)；56.7(CH2)；41.6(CH3)；40.4(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 317.0,319.0[M+H]+。
9:1(v/v))纯化。产率：8％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:8.22(br s,1H,NH)；7.78(dd,J＝
1.5Hz,J＝2.0Hz,1H,H2)；7.68(d,J＝8.0Hz,1H,H6)；7.52(d,J＝7.8Hz,1H,H4)；7.52(t,J＝
7.3Hz,1H,H5)；7.32-7.22(m,5H,Haro)；3.58-3.51(m,4H,2CH2)；2.63(t,J＝7.5Hz,2H,CH2)；
13
2.30(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝6.4Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8(CO)；136.5(Caro)；134.6(Caro)；131.2(Caro)；129.7(Caro)；129.4(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(2Caro)；
127.5(Caro)；125.0(Caro)；63.1(CH2)；56.7(CH2)；41.6(CH3)；40.4(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 317.0,319.0[M+H]+。
[0273] 实施例8：合成N-[3-(2-(N-甲基苄基)氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物3.1.9)[0274] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸化物1.4d(0.57mmol,135mg)和4-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.9。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),
9:1(v/v))纯化。产率：20％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:7.67(d,J＝8.6Hz,2H,H2,H6)；7.41(d,J＝8.6Hz,2H,H3,H5)；7.23-7,33(m,5H,Haro)；6.78(br s,1H,NH)；3.56(s,2H,CH2)；3.51(q,J＝5.2Hz,2H,CH2)；2.62(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；2.31(s,3H,NCH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.4(CO)；138.6(Caro)；137.5(Caro)；133.1(Caro)；129.4(2Caro)；129.1(2Caro)；
128.9(2Caro)；128.7(2Caro)；127.4(Caro)；62.3(CH2)；54.9(CH2)；42.1(CH3)；37.1(CH2).LCMS m/z 303.0,305.0[M+H]+。
9:1(v/v))纯化。产率：20％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:7.67(d,J＝8.6Hz,2H,H2,H6)；7.41(d,J＝8.6Hz,2H,H3,H5)；7.23-7,33(m,5H,Haro)；6.78(br s,1H,NH)；3.56(s,2H,CH2)；3.51(q,J＝5.2Hz,2H,CH2)；2.62(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；2.31(s,3H,NCH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.4(CO)；138.6(Caro)；137.5(Caro)；133.1(Caro)；129.4(2Caro)；129.1(2Caro)；
128.9(2Caro)；128.7(2Caro)；127.4(Caro)；62.3(CH2)；54.9(CH2)；42.1(CH3)；37.1(CH2).LCMS m/z 303.0,305.0[M+H]+。
[0275] 实施例9：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物3.1.10)[0276] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.57mmol,143mg)和4-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.10。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：55％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.25(br s,1H,NH)；7.60(d,J＝9Hz,2H,H2,H6)；7.33-7,21(m,7H,H3,H5,Haro)；3.62-3.51(m,4H,2CH2)；2.65(t,J＝5.4Hz,
13
2H,CH2)；2.27(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝5.5Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.0(CO)；137.8(Caro)；137.3(Caro)；133.1(Caro)；129.4(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；
128.4(2Caro)；127.5(Caro)；63.2(CH2)；57.2(CH2)；41.5(CH3)；40.5(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 316.9,318.9[M+H]+。
13
2H,CH2)；2.27(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝5.5Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.0(CO)；137.8(Caro)；137.3(Caro)；133.1(Caro)；129.4(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；
128.4(2Caro)；127.5(Caro)；63.2(CH2)；57.2(CH2)；41.5(CH3)；40.5(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 316.9,318.9[M+H]+。
[0277] 实施例10：合成N-[4-(苄基甲基氨基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(化合物3.1.11)[0278] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丁烷-1,4-二胺二盐酸化物1.4e(0.57mmol,151mg)和4-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.11。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：25％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.60(d,J＝9.2Hz,2H,H2,H6)；
7.41(brs,1H,NH)；7.33-7,26(m,7H,H3,H5,Haro)；3.53(s,2H,CH2)；3.45(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.45(t,J＝6.4Hz,2H,CH2)；2.17(s,3H,NCH3)；1.73-1.62(m,4H,2CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.6(CO)；137.7(Caro)；137.3(Caro)；133.3(Caro)；129.3(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；128.4(2Caro)；127.4(Caro)；61.8(CH2)；56.7(CH2)；42.1(CH3)；39.9(CH2)；27.1(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 331.0,333.0[M+H]+。
7.41(brs,1H,NH)；7.33-7,26(m,7H,H3,H5,Haro)；3.53(s,2H,CH2)；3.45(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.45(t,J＝6.4Hz,2H,CH2)；2.17(s,3H,NCH3)；1.73-1.62(m,4H,2CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.6(CO)；137.7(Caro)；137.3(Caro)；133.3(Caro)；129.3(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；128.4(2Caro)；127.4(Caro)；61.8(CH2)；56.7(CH2)；42.1(CH3)；39.9(CH2)；27.1(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 331.0,333.0[M+H]+。
[0279] 实施例11：合成N-[3-(N-甲基-2-苯乙基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物3.1.12)
[0280] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-(2-苯乙基)丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4b(0.57mmol,151mg)和4-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.12。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：69％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.25(br s,1H,NH)；7.58(d,J＝8.3Hz,2H,H2,H6)；7.34(d,J＝8.4Hz,2H,H3,H5)；7.26-7.12(m,5H,Haro)；
3.53(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.82(m,2H,CH2)；2.75(m,2H,CH2)；2.66(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；
2.35(s,3H,NCH3)；1.80(p,J＝5.9Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.9(CO)；139.5(Caro)；137.2(Caro)；133.1(Caro)；128.6(4Caro)；128.5(2Caro)；128.3(2Caro)；126.3(Caro)；
59.6(CH2)；57.1(CH2)；41.7(CH3)；40.4(CH2)；33.3(CH2)；24.3(CH2).LCMS m/z 331.0,
333.0[M+H]+。
3.53(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.82(m,2H,CH2)；2.75(m,2H,CH2)；2.66(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；
2.35(s,3H,NCH3)；1.80(p,J＝5.9Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.9(CO)；139.5(Caro)；137.2(Caro)；133.1(Caro)；128.6(4Caro)；128.5(2Caro)；128.3(2Caro)；126.3(Caro)；
59.6(CH2)；57.1(CH2)；41.7(CH3)；40.4(CH2)；33.3(CH2)；24.3(CH2).LCMS m/z 331.0,
333.0[M+H]+。
[0281] 实施例12：合成N-[3-(异吲哚-2-基)甲基氨基)丙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物3.1.15)
[0282] 根据程序E1使用3-(异吲哚-2-基)丙烷-1-胺二盐酸化物1.4c(0.57mmol,140mg)和4-氯苯甲酰氯(0.57mmol,100mg)合成化合物3.1.15。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：36％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:9.00(br s,1H,NH)；7.48(d,J＝8.6Hz,2H,H2,H6)；7.31-7.21(m,4H,Haro)；7.03(d,J＝8.5Hz,2H,H3,H5)；4.02(s,4H,2CH2)；3.63(q,J＝5.0Hz,2H,CH2)；3.05(t,J＝5.8Hz,2H,CH2)；1.89(p,J＝5.8Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.6(CO)；139.2(2Caro)；137.1(Caro)；132.6(Caro)；128.4(2Caro)；128.2(2Caro)；
127.2(2Caro)；122.4(2Caro)；58.6(2CH2)；55.3(CH2)；40.8(CH2)；25.9(CH2).LCMS m/z
315.0,317.0[M+H]+。
127.2(2Caro)；122.4(2Caro)；58.6(2CH2)；55.3(CH2)；40.8(CH2)；25.9(CH2).LCMS m/z
315.0,317.0[M+H]+。
[0283] 实施例13：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2-溴苯甲酰胺(化合物3.1.20)[0284] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.45mmol,113mg)和2-溴苯甲酰氯(0.45mmol,100mg)合成化合物3.1.20。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：52％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.56(dd,J＝7.8Hz,J＝
1.3Hz,1H,H6)；7.47(br s,1H,NH)；7.37(dd,J＝7.4Hz,J＝2.0Hz,1H,H3)；7.31(td,J＝
7.3Hz,J＝1.2Hz,1H,Haro)；7.24(td,J＝7.4Hz,J＝1.9Hz,1H,Haro)；7.16-7.07(m,5H,Haro)；
3.52(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；3.48(s,2H,CH2)；2.57(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.19(s,3H,NCH3)；1.80(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.8(CO)；138.6(Caro)；138.0(Caro)；133.2(Caro)；130.8(Caro)；129.0(2Caro)；128.9(2Caro)；128.3(Caro)；127.4(Caro)；
127.1(Caro)；119.5(Caro)；62.6(CH2)；56.1(CH2)；41.8(CH3)；39.6(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z 361.0,363.0[M+H]+。
1.3Hz,1H,H6)；7.47(br s,1H,NH)；7.37(dd,J＝7.4Hz,J＝2.0Hz,1H,H3)；7.31(td,J＝
7.3Hz,J＝1.2Hz,1H,Haro)；7.24(td,J＝7.4Hz,J＝1.9Hz,1H,Haro)；7.16-7.07(m,5H,Haro)；
3.52(q,J＝6.2Hz,2H,CH2)；3.48(s,2H,CH2)；2.57(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.19(s,3H,NCH3)；1.80(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.8(CO)；138.6(Caro)；138.0(Caro)；133.2(Caro)；130.8(Caro)；129.0(2Caro)；128.9(2Caro)；128.3(Caro)；127.4(Caro)；
127.1(Caro)；119.5(Caro)；62.6(CH2)；56.1(CH2)；41.8(CH3)；39.6(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z 361.0,363.0[M+H]+。
[0285] 实施例14：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-溴苯甲酰胺(化合物3.1.21)[0286] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.45mmol,100mg)和3-溴苯甲酰氯(0.45mmol,100mg)合成化合物3.1.21。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：53％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.27(br s,1H,NH)；7.82(t,J＝1.8Hz,2H,H2)；7.55(m,1H,H5)；7.28-7.17(m,7H,H4,H6,Haro)；3.55(m,4H,2CH2)；2.62(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.30(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝5.9Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
165.7(CO)；137.6(Caro)；136.7(Caro)；134.0(Caro)；130.3(Caro)；129.9(Caro)；129.4(2Caro)；
128.5(2Caro)；127.6(Caro)；125.4(Caro)；122.6(Caro)；63.1(CH2)；56.8(CH2)；41.8(CH3)；
40.4(CH2)；24.9(CH2).LCMS m/z 361.0,363.0[M+H]+。
165.7(CO)；137.6(Caro)；136.7(Caro)；134.0(Caro)；130.3(Caro)；129.9(Caro)；129.4(2Caro)；
128.5(2Caro)；127.6(Caro)；125.4(Caro)；122.6(Caro)；63.1(CH2)；56.8(CH2)；41.8(CH3)；
40.4(CH2)；24.9(CH2).LCMS m/z 361.0,363.0[M+H]+。
[0287] 实施例15：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-溴苯甲酰胺(化合物3.1.22)[0288] 根据程序E2使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.65mmol,164mg)和4-氟苯甲酸(0.65mmol,130mg)合成化合物3.1.22。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),
9:1(v/v))纯化。产率：67％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.29(br s,1H,NH)；7.54(d,J＝
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.46(d,J＝9.2Hz,2H,H3,H5)；7.33-7.20(m,5H,Haro)；3.65-3.47(m,4H,
2CH2)；2.66(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；2.29(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝5.8Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.2(CO)；137.5(Caro)；133.5(Caro)；131.6(2Caro)；129.5(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；125.7(Caro)；63.0(CH2)；57.0(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；24.9(CH2).LCMS m/z 360.9,362.9[M+H]+。
9:1(v/v))纯化。产率：67％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.29(br s,1H,NH)；7.54(d,J＝
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.46(d,J＝9.2Hz,2H,H3,H5)；7.33-7.20(m,5H,Haro)；3.65-3.47(m,4H,
2CH2)；2.66(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；2.29(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝5.8Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.2(CO)；137.5(Caro)；133.5(Caro)；131.6(2Caro)；129.5(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；125.7(Caro)；63.0(CH2)；57.0(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；24.9(CH2).LCMS m/z 360.9,362.9[M+H]+。
[0289] 实施例16：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,3-二氯苯甲酰胺(化合物3.1.23)[0290] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.48mmol,120mg)和2,3-二氯苯甲酰氯(0.48mmol,100mg)合成化合物3.1.23。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：66％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.58(br s,1H,NH)；7.51(dd,J＝7.9Hz,J＝1.6Hz,1H,H6)；7.32(dd,J＝7.7Hz,J＝1.6Hz,1H,H4)；7.25(m,1H,H5)；7.17-
7.07(m,5H,Haro)；3.55(q,J＝6.7Hz,2H,CH2)；3.48(s,2H,CH2)；2.58(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；
2.21(s,3H,NCH3)；1.82(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.2(CO)；138.6(Caro)；137.8(Caro)；133.7(Caro)；131.3(Caro)；128.9(Caro)；128.3(2Caro)；127.6(2Caro)；
127.5(Caro)；127.3(Caro)；127.0(Caro)；62.7(CH2)；56.0(CH2)；41.8(CH3)；39.7(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]+。
7.07(m,5H,Haro)；3.55(q,J＝6.7Hz,2H,CH2)；3.48(s,2H,CH2)；2.58(t,J＝5.9Hz,2H,CH2)；
2.21(s,3H,NCH3)；1.82(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.2(CO)；138.6(Caro)；137.8(Caro)；133.7(Caro)；131.3(Caro)；128.9(Caro)；128.3(2Caro)；127.6(2Caro)；
127.5(Caro)；127.3(Caro)；127.0(Caro)；62.7(CH2)；56.0(CH2)；41.8(CH3)；39.7(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]+。
[0291] 实施例17：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-2,4-二氯苯甲酰胺(化合物3.1.24)[0292] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.48mmol,120mg)和2,4-二氯苯甲酰氯(0.48mmol,100mg)合成化合物3.1.24。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))的纯化。产率：41％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.70(br s,1H,NH)；7.45(d,J＝8.3Hz,1H,H6)；7.38(d,J＝2.0Hz,1H,H3)；7.26(dd,J＝8.3Hz,J＝2.0Hz 1H,H5)；
7.19-7.07(m,5H,Haro)；3.53(q,J＝5.6Hz,2H,CH2)；3.47(s,2H,CH2)；2.56(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.20(s,3H,NCH3)；1.81(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.7(CO)；
137.9(Caro)；136.1(Caro)；134.5(Caro)；131.6(Caro)；130.5(Caro)；129.9(Caro)；128.9(2Caro)；128.3(2Caro)；127.3(Caro)；127.2(Caro)；62.6(CH2)；56.2(CH2)；41.8(CH3)；39.9+
(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]。
7.19-7.07(m,5H,Haro)；3.53(q,J＝5.6Hz,2H,CH2)；3.47(s,2H,CH2)；2.56(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.20(s,3H,NCH3)；1.81(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.7(CO)；
137.9(Caro)；136.1(Caro)；134.5(Caro)；131.6(Caro)；130.5(Caro)；129.9(Caro)；128.9(2Caro)；128.3(2Caro)；127.3(Caro)；127.2(Caro)；62.6(CH2)；56.2(CH2)；41.8(CH3)；39.9+
(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]。
[0293] 实施例18：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,4-二氯苯甲酰胺(化合物3.1.25)[0294] 根据程序E2使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.78mmol,197mg)和3,4-二氯苯甲酸(0.78mmol,150mg)合成化合物3.1.25。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：31％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.44(br s,1H,NH)；7.82(d,J＝2.0Hz,1H,H2)；7.47(dd,J＝8.2Hz,J＝2.0Hz,1H,H6)；7.38(d,J＝8.3Hz,1H,H5)；7.31-
7.22(m,5H,Haro)；3.60(s,2H,CH2)；3.56(q,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.68(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；
2.33(s,3H,CH3)；1.86(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.9(CO)；135.4(Caro)；134.5(Caro)；132.9(Caro)；130.4(2Caro)；129.5(2Caro)；129.3(Caro)；128.6(2Caro)；
127.8(Caro)；126.1(Caro)；62.8(CH2)；56.7(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；24.7(CH2).LCMS m/z 350.9,352.9[M+H]+。
7.22(m,5H,Haro)；3.60(s,2H,CH2)；3.56(q,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.68(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；
2.33(s,3H,CH3)；1.86(p,J＝6.2Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.9(CO)；135.4(Caro)；134.5(Caro)；132.9(Caro)；130.4(2Caro)；129.5(2Caro)；129.3(Caro)；128.6(2Caro)；
127.8(Caro)；126.1(Caro)；62.8(CH2)；56.7(CH2)；41.4(CH3)；40.3(CH2)；24.7(CH2).LCMS m/z 350.9,352.9[M+H]+。
[0295] 实施例19：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3,5-二氯苯甲酰胺(化合物3.1.26)[0296] 根据程序E2使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.78mmol,197mg)和3,5-二氯苯甲酸(0.78mmol,150mg)合成化合物3.1.26。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：34％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.42(br s,1H,NH)；7.55(m,
2H,H2,H6)；7.44(m,1H,H4)；7.28-7.20(m,5H,Haro)；3.57-3.51(m,4H,2CH2)；2.63(t,J＝
6.1Hz,2H,CH2)；2.32(s,3H,CH3)；1.82(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
164.6(CO)；137.7(Caro)；137.5(Caro)；135.3(Caro)；130.9(2Caro)；129.3(2Caro)；128.5(2Caro)；127.6(Caro)；125.7(2Caro)；63.0(CH2)；56.7(CH2)；41.8(CH3)；40.7(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]+。
2H,H2,H6)；7.44(m,1H,H4)；7.28-7.20(m,5H,Haro)；3.57-3.51(m,4H,2CH2)；2.63(t,J＝
6.1Hz,2H,CH2)；2.32(s,3H,CH3)；1.82(p,J＝6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:
164.6(CO)；137.7(Caro)；137.5(Caro)；135.3(Caro)；130.9(2Caro)；129.3(2Caro)；128.5(2Caro)；127.6(Caro)；125.7(2Caro)；63.0(CH2)；56.7(CH2)；41.8(CH3)；40.7(CH2)；24.8(CH2).LCMS m/z 351.0,353.0[M+H]+。
[0297] 实施例20：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-溴-2-氯苯甲酰胺(化合物3.1.27)[0298] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.42mmol,105mg)和4-溴-2-氟苯甲酰氯(0.42mmol,100mg)合成化合物3.1.27。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：22％。1H NMR(300MHz,MeOD),δ:7.60(d,J＝8.2Hz,1H,H6)；
7.50(m,1H,Haro)；7.44(m,1H,Haro)；7.22-7.34(m,5H,Haro)；3.59(s,2H,CH2)；3.43(t,J＝
6.7Hz,2H,CH2)；2.56(t,J＝7.1Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝7.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.5(CO)；132.9(Caro)；129.5(Caro)；128.7(Caro)；128.4(2Caro)；
128.1(2Caro)；125.1(Caro)；119.8(Caro)；119.4(Caro)；62.4(CH2)；55.3(CH2)；41.4(CH3)；
29.7(CH2)；25.4(CH2).LCMS m/z 379.0,381.0[M+H]+。
7.50(m,1H,Haro)；7.44(m,1H,Haro)；7.22-7.34(m,5H,Haro)；3.59(s,2H,CH2)；3.43(t,J＝
6.7Hz,2H,CH2)；2.56(t,J＝7.1Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝7.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.5(CO)；132.9(Caro)；129.5(Caro)；128.7(Caro)；128.4(2Caro)；
128.1(2Caro)；125.1(Caro)；119.8(Caro)；119.4(Caro)；62.4(CH2)；55.3(CH2)；41.4(CH3)；
29.7(CH2)；25.4(CH2).LCMS m/z 379.0,381.0[M+H]+。
[0299] 实施例21：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物3.1.28)[0300] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.59mmol,148mg)和3-甲氧基苯甲酰氯(0.59mmol,100mg)合成化合物3.1.28。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：35％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.10(br s,1H,NH)；7.35(m,
1H,H2)；7.28-7.14(m,7H,H5,H6,Haro)；7.11(m,1H,H4)；3.78(s,3H,OCH3)；3.55(m,4H,2CH2)；
2.63(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝6.4Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.3(CO)；159.7(Caro)；137.6(Caro)；136.2(Caro)；129.4(3Caro)；128.4(2Caro)；
127.4(Caro)；118.8(Caro)；117.6(Caro)；112.1(Caro)；63.0(CH2)；56.8(CH2)；55.3(OCH3)；
41.5(NCH3)；40.2(CH2)；25.2(CH2).LCMSm/z 313.0[M+H]+。
1H,H2)；7.28-7.14(m,7H,H5,H6,Haro)；7.11(m,1H,H4)；3.78(s,3H,OCH3)；3.55(m,4H,2CH2)；
2.63(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.28(s,3H,NCH3)；1.83(p,J＝6.4Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.3(CO)；159.7(Caro)；137.6(Caro)；136.2(Caro)；129.4(3Caro)；128.4(2Caro)；
127.4(Caro)；118.8(Caro)；117.6(Caro)；112.1(Caro)；63.0(CH2)；56.8(CH2)；55.3(OCH3)；
41.5(NCH3)；40.2(CH2)；25.2(CH2).LCMSm/z 313.0[M+H]+。
[0301] 实施例22：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物3.1.29)[0302] 根据程序E2使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.98mmol,247mg)和4-甲氧基苯甲酸(0.98mmol,150mg)合成化合物3.1.29。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：73％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.97(br s,1H,NH)；7.67(m,
2H,H2,H6)；7.32-7.24(m,5H,Haro)；6.84(m,2H,H3,H5)；3.84(s,3H,OCH3)；3.60-3.52(m,4H,
2CH2)；2.65(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.29(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝6.1Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.9(CO)；162.0(Caro)；137.2(Caro)；129.6(2Caro)；128.8(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；125.0(Caro)；113.6(2Caro)；62.9(CH2)；56.7(CH2)；55.4(OCH3)；41.4(CH3)；39.9(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z313.1[M+H]+。
2H,H2,H6)；7.32-7.24(m,5H,Haro)；6.84(m,2H,H3,H5)；3.84(s,3H,OCH3)；3.60-3.52(m,4H,
2CH2)；2.65(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.29(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝6.1Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.9(CO)；162.0(Caro)；137.2(Caro)；129.6(2Caro)；128.8(2Caro)；128.5(2Caro)；127.7(Caro)；125.0(Caro)；113.6(2Caro)；62.9(CH2)；56.7(CH2)；55.4(OCH3)；41.4(CH3)；39.9(CH2)；25.3(CH2).LCMS m/z313.1[M+H]+。
[0303] 实施例23：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-3-二甲基氨基苯甲酰胺(化合物3.1.30)
[0304] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.55mmol,138mg)和3-二甲基氨基苯甲酰氯(0.55mmol,100mg)合成化合物3.1.30。通过柱色谱(DCM:
MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：11％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.90(br s,1H,NH)；
7.28-7.24(m,5H,Haro)；7.22-7.19(m,2H,H2,H5)；6.92(d,J＝7.5Hz,1H,H6)；6.82(dd,J＝
8.1Hz,J＝2.2Hz,1H,H4)；3.62-3.51(m,4H,2CH2)；2.95(s,6H,2CH3)；2.64(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.31(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝5.8Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.4(CO)；
138.5(Caro)；133.1(2Caro)；129.0(2Caro)；128.2(2Caro)；128.0(2Caro)；127.1(Caro)；119.7(Caro)；119.4(Caro)；63.0(CH2)；55.9(CH2)；50.9(CH2)；41.9(3CH3)；39.9(CH2)；25.6(CH2).LCMS m/z 326.0[M+H]+。
MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：11％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.90(br s,1H,NH)；
7.28-7.24(m,5H,Haro)；7.22-7.19(m,2H,H2,H5)；6.92(d,J＝7.5Hz,1H,H6)；6.82(dd,J＝
8.1Hz,J＝2.2Hz,1H,H4)；3.62-3.51(m,4H,2CH2)；2.95(s,6H,2CH3)；2.64(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.31(s,3H,CH3)；1.85(p,J＝5.8Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.4(CO)；
138.5(Caro)；133.1(2Caro)；129.0(2Caro)；128.2(2Caro)；128.0(2Caro)；127.1(Caro)；119.7(Caro)；119.4(Caro)；63.0(CH2)；55.9(CH2)；50.9(CH2)；41.9(3CH3)；39.9(CH2)；25.6(CH2).LCMS m/z 326.0[M+H]+。
[0305] 实施例24：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物3.1.31)[0306] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.60mmol,150mg)和4-氰基苯甲酰氯(0.60mmol,100mg)合成化合物3.1.31。通过柱色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：7％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.61(br s,1H,NH)；7.71(d,J＝8.2Hz,2H,H2,H6)；7.61(d,J＝8.3Hz,2H,H3,H5)；7.30-7.20(m,5H,Haro)；3.62(q,J＝
6.4Hz,2H,CH2)；3.55(s,2H,CH2)；2.69(t,J＝5.8Hz,2H,CH2)；2.27(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝
6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.3(CO)；138.4(Caro)；136.8(Caro)；132.2(2Caro)；129.6(2Caro)；128.6(2Caro)；127.7(2Caro)；118.2(Caro)；114.6(Caro)；63.3(CH2)；
57.6(CH2)；41.5(CH3)；40.9(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z308.0[M+H]+。
6.4Hz,2H,CH2)；3.55(s,2H,CH2)；2.69(t,J＝5.8Hz,2H,CH2)；2.27(s,3H,CH3)；1.84(p,J＝
6.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.3(CO)；138.4(Caro)；136.8(Caro)；132.2(2Caro)；129.6(2Caro)；128.6(2Caro)；127.7(2Caro)；118.2(Caro)；114.6(Caro)；63.3(CH2)；
57.6(CH2)；41.5(CH3)；40.9(CH2)；25.1(CH2).LCMS m/z308.0[M+H]+。
[0307] 实施例25：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-硝基苯甲酰胺(化合物3.1.32)[0308] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.53mmol,133mg)和4-硝基苯甲酰氯(0.53mmol,100mg)合成化合物3.1.32。通过柱色谱(DCM:MeOH
1
(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：50％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.68(br s,1H,NH)；8.17(d,J＝8.8Hz,2H,H2,H6)；7.79(d,J＝8.8Hz,2H,H3,H5)；7.32-7.22(m,5H,Haro)；3.65-3.56(m,
4H,2CH2)；2.72(t,J＝5.6Hz,2H,CH2)；2.32(s,3H,NCH3)；1.88(p,J＝5.7Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.7(CO)；149.3(Caro)；140.1(Caro)；137.1(Caro)；129.6(2Caro)；
128.6(2Caro)；128.1(2Caro)；127.8(Caro)；123.6(2Caro)；63.5(CH2)；57.6(CH2)；41.7(CH3)；
41.1(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 328.0[M+H]+。
1
(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：50％。H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.68(br s,1H,NH)；8.17(d,J＝8.8Hz,2H,H2,H6)；7.79(d,J＝8.8Hz,2H,H3,H5)；7.32-7.22(m,5H,Haro)；3.65-3.56(m,
4H,2CH2)；2.72(t,J＝5.6Hz,2H,CH2)；2.32(s,3H,NCH3)；1.88(p,J＝5.7Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.7(CO)；149.3(Caro)；140.1(Caro)；137.1(Caro)；129.6(2Caro)；
128.6(2Caro)；128.1(2Caro)；127.8(Caro)；123.6(2Caro)；63.5(CH2)；57.6(CH2)；41.7(CH3)；
41.1(CH2)；25.0(CH2).LCMS m/z 328.0[M+H]+。
[0309] 实施例26：合成N-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-氯苯磺酰胺(化合物3.2a)
[0310] 根据程序E1使用N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺二盐酸化物1.4a(0.47mmol,118mg)和4-氯苯并磺胺氯化物(0.47mmol,100mg)合成化合物3.2a。通过柱色谱(石油醚:
DCM:MeOH(NH3),5:4:1(v/v))纯化。产率：60％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.76(d,J＝
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.47(d,J＝9.2Hz,2H,H3,H5)；7.36-7.22(m,5H,Haro)；3.46(s,2H,CH2)；
3.05(t,J＝7.2Hz,2H,CH2)；2.45(t,J＝7.1Hz,2H,CH2)；2.18(s,3H,CH3)；1.67(p,J＝
7.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:138.8(Caro)；138.7(Caro)；137.9(Caro)；129.3(2Caro)；129.0(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；127.4(Caro)；62.8(CH2)；56.8(CH2)；44.0(CH3)；41.9(CH2)；24.7(CH2).LCMS m/z 353.0,355.0[M+H]+。
DCM:MeOH(NH3),5:4:1(v/v))纯化。产率：60％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.76(d,J＝
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.47(d,J＝9.2Hz,2H,H3,H5)；7.36-7.22(m,5H,Haro)；3.46(s,2H,CH2)；
3.05(t,J＝7.2Hz,2H,CH2)；2.45(t,J＝7.1Hz,2H,CH2)；2.18(s,3H,CH3)；1.67(p,J＝
7.0Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:138.8(Caro)；138.7(Caro)；137.9(Caro)；129.3(2Caro)；129.0(2Caro)；128.6(2Caro)；128.5(2Caro)；127.4(Caro)；62.8(CH2)；56.8(CH2)；44.0(CH3)；41.9(CH2)；24.7(CH2).LCMS m/z 353.0,355.0[M+H]+。
[0311] 实施例27：合成4-(苄基甲基氨基)-N-(4-氯苯基)丁酰胺(化合物3.3a)
[0312] 根据程序E3使用4-氯-N-(4-氯苯基)丁酰胺2.2(1.29mmol,300mg)和N-苄基甲胺(7.75mmol,1mL)合成化合物3.3a。通过厚的层色谱(环己烷:乙酸乙酯:MeOH(NH3),4.5:4.5:1(v/v))纯化。产率：70％。1H NMR(300MHz,CDCl3),9.63(br s,1H,NH)；7.45(d,J＝
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.34-7.27(m,5H,Haro)；7.21(d,J＝9.0Hz,2H,H3,H5)；3.69(s,2H,CH2)；
2.62(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.51(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)；2.35(s,3H,CH3)；1.96(p,J＝
6.1Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.4(CO)；137.2(Caro)；135.9(Caro)；129.7(2Caro)；128.8(2Caro)；128.7(2Caro)；128.5(2Caro)；128.0(Caro)；120.8(Caro)；62.2(CH2)；
56.5(CH2)；41.4(CH3)；36.2(CH2)；22.2(CH2).LCMS m/z 317.2,319.2[M+H]+。
9.1Hz,2H,H2,H6)；7.34-7.27(m,5H,Haro)；7.21(d,J＝9.0Hz,2H,H3,H5)；3.69(s,2H,CH2)；
2.62(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.51(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)；2.35(s,3H,CH3)；1.96(p,J＝
6.1Hz,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.4(CO)；137.2(Caro)；135.9(Caro)；129.7(2Caro)；128.8(2Caro)；128.7(2Caro)；128.5(2Caro)；128.0(Caro)；120.8(Caro)；62.2(CH2)；
56.5(CH2)；41.4(CH3)；36.2(CH2)；22.2(CH2).LCMS m/z 317.2,319.2[M+H]+。
[0313] 实施例28：合成N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺(化合物3.4a)
[0314] 根据程序E3使用N-(4-氯苄基)-3-氯丙酰胺2.3(0.21mmol,50mg)和N-苄基甲胺(1.29mmol,166μL)合成化合物3.4a。通过厚的层色谱(环己烷:乙酸乙酯:MeOH(NH3),4.5:4.5:1(v/v))纯化。产率：67％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.65(br s,1H,NH)；7.34-7.19(m,
7H,H2,H6,Haro)；7.09(d,J＝9.3Hz,2H,H3,H5)；4.38(d,J＝6.1Hz,2H,CH2)；3.57(s,2H,CH2)；
13
2.79(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.56(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.25(s,3H,CH3). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.9(CO)；137.2(Caro)；133.1(Caro)；129.3(2Caro)；129.2(3Caro)；128.8(2Caro)；
128.6(2Caro)；127.9(Caro)；62.0(CH2)；53.0(CH2)；42.6(CH2)；40.7(CH3)；32.4(CH2).LCMS m/z 316.9,318.9[M+H]+。
7H,H2,H6,Haro)；7.09(d,J＝9.3Hz,2H,H3,H5)；4.38(d,J＝6.1Hz,2H,CH2)；3.57(s,2H,CH2)；
13
2.79(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.56(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.25(s,3H,CH3). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.9(CO)；137.2(Caro)；133.1(Caro)；129.3(2Caro)；129.2(3Caro)；128.8(2Caro)；
128.6(2Caro)；127.9(Caro)；62.0(CH2)；53.0(CH2)；42.6(CH2)；40.7(CH3)；32.4(CH2).LCMS m/z 316.9,318.9[M+H]+。
[0315] 实施例29：合成N-(4-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙胺(化合物3.5a)
[0316] 根据程序E4使用商业4-氯苯甲醛(0.55mmol,77mg)和N1-苄基-N1-甲基丙烷-1,3-二胺1.4a(0.55mmol,100mg)合成化合物3.5a。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9:1(v/v))纯化。产率：35％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.80(br s,1H,NH)；7.48(d,J＝8.4Hz,2H,H2,H6)；7.33(d,J＝8.5Hz,2H,H3,H5)；7.30-7.26(m,3H,Haro)；7.13(m,2H,Haro)；4.00(s,2H,CH2)；3.53(s,2H,CH2)；2.94(t,J＝6.5Hz,2H,CH2)；2.60(t,J＝6.3Hz,2H,CH2)；2.27(s,3H,13
CH3)；2.02(p,J＝6.2Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:136.5(Caro)；135.3(Caro)；131.2(2Caro)；130.3(Caro)；129.4(2Caro)；129.3(2Caro)；128.6(2Caro)；127.8(Caro)；62.2(CH2)；
55.4(CH2)；50.9(CH2)；47.3(CH2)；41.5(CH3)；22.6(CH2).LCMS m/z 303.0,305.0[M+H]+。
CH3)；2.02(p,J＝6.2Hz,2H,CH2). C NMR(75MHz,CDCl3)δ:136.5(Caro)；135.3(Caro)；131.2(2Caro)；130.3(Caro)；129.4(2Caro)；129.3(2Caro)；128.6(2Caro)；127.8(Caro)；62.2(CH2)；
55.4(CH2)；50.9(CH2)；47.3(CH2)；41.5(CH3)；22.6(CH2).LCMS m/z 303.0,305.0[M+H]+。
[0317] 实施例30：合成N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-3-氯苯甲酰胺(化合物3.1.33)[0318] 根据程序E3使用N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(0.91mmol,150mg)和3-氯苯甲酰氯(0.91mmol,117μL)合成化合物3.1.33。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.1:1(v/v))纯化。产率：35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.26(s,3H),2.56(t,2H,J＝7.1Hz),3.56(q,2H,J＝
5.0Hz,J＝7.5Hz),3.60(s,2H),6.85(s,1H),7.31(m,5H),7.35(t,1H,J＝7.5Hz,J＝
13
7.5Hz),7.74(m,1H),7.56(d,1H,J＝1.5Hz),7.93(m,2H) CNMR(75MHz,CDCl3)δ:44.1,
57.6,57.9,64.9,127.1,127.8,128.6,128.2,129.7,130.0,132.2,134.4,135.6,138.6,
167.3LCMS m/z 302.1；303.1[M+H]+。
5.0Hz,J＝7.5Hz),3.60(s,2H),6.85(s,1H),7.31(m,5H),7.35(t,1H,J＝7.5Hz,J＝
13
7.5Hz),7.74(m,1H),7.56(d,1H,J＝1.5Hz),7.93(m,2H) CNMR(75MHz,CDCl3)δ:44.1,
57.6,57.9,64.9,127.1,127.8,128.6,128.2,129.7,130.0,132.2,134.4,135.6,138.6,
167.3LCMS m/z 302.1；303.1[M+H]+。
[0319] 实施例31：合成N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-2,4-二氯苯甲酰胺(化合物3.1.34)
[0320] 根据程序E3使用N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(0.91mmol,150mg)和2,4-二氯苯甲酰氯(0.91mmol,107μL)合成化合物3.1.34。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.1:1(v/v))纯化。产率：35％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.26(s,3H),2.56(t,2H,J＝7.1Hz),3.56(q,2H,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz),3.60(s,2H),6.85(s,1H),7.31(m,5H),7.35(t,1H,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz),7.74(m,1H),7.56(d,1H,J＝1.5Hz),7.93(m,2H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:44.1,
57.6,57.9,64.9,127.1,127.8,128.6,128.2,129.7,130.0,132.2,134.4,135.6,138.6,
167.3LCMS m/z302.1；303.1[M+H]+。
57.6,57.9,64.9,127.1,127.8,128.6,128.2,129.7,130.0,132.2,134.4,135.6,138.6,
167.3LCMS m/z302.1；303.1[M+H]+。
[0321] 实施例32：合成N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-氰基苯甲酰胺(化合物3.1.36)[0322] 根据程序E3使用N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(0.91mmol,150mg)和4-氰基苯甲酰氯(0.91mmol,150mg)合成化合物3.1.36。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.1:1(v/v))纯化。产率：33％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.34(s,3H),2.65(t,2H,J＝5.7Hz),3.55(q,2H,J＝
5.1Hz,J＝6.3Hz),3.59(s,2H),6.96(s,1H),7.35(m,5H),7.52(d,2H,J＝4.8Hz),8.29(d,
13
2H,J＝9Hz) C NMR(75MHz,CDCl3)δ:43.9,57.5,58.0,64.7,115.7,118.0,126.9,128.0,
128.5,131.7,139.1,167.9LCMS m/z 294.1[M+H]+。
5.1Hz,J＝6.3Hz),3.59(s,2H),6.96(s,1H),7.35(m,5H),7.52(d,2H,J＝4.8Hz),8.29(d,
13
2H,J＝9Hz) C NMR(75MHz,CDCl3)δ:43.9,57.5,58.0,64.7,115.7,118.0,126.9,128.0,
128.5,131.7,139.1,167.9LCMS m/z 294.1[M+H]+。
[0323] 实施例33：合成N-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺(化合物3.1.37)[0324] 根据程序E3使用N-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(0.91mmol,150mg)和4-硝基苯甲酰氯(0.91mmol,110mg)合成化合物3.1.37。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.1:1(v/v))纯化。产率：52％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.34(s,3H),2.65(t,2H,J＝5.7Hz),3.55(q,2H,J＝
5.1Hz,J＝6.3Hz),3.59(s,2H),6.96(s,1H),7.35(m,5H),7.52(d,2H,J＝4.8Hz),8.29(d,
2H,J＝9Hz)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:43.9,57.5,58.0,64.7,115.7,118.0,126.9,128.0,
128.5,131.7,139.1,167.9LCMS m/z 294.1[M+H]+。
5.1Hz,J＝6.3Hz),3.59(s,2H),6.96(s,1H),7.35(m,5H),7.52(d,2H,J＝4.8Hz),8.29(d,
2H,J＝9Hz)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:43.9,57.5,58.0,64.7,115.7,118.0,126.9,128.0,
128.5,131.7,139.1,167.9LCMS m/z 294.1[M+H]+。
[0325] 实施例34：合成N-(4-硝基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺(化合物3.4b)
[0326] 根据程序E3使用N-(4-硝基苄基)-3-氯丙酰胺2.3b(0.41mmol,100mg)和N-苄基甲胺(4.1mmol,531μL)合成化合物3.4b。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.7:0.3(v/v))纯化。产率：37％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:9.00(br s,1H,NH)；8.15(d,J＝8.7Hz,2H,Haro)；7.40(d,J＝8.4Hz,2H,Haro)；7.20(m,3H,Haro)；7.10(m,2H,Haro)；4.50(d,J＝6.0Hz,2H,CH2)；
3.50(s,2H,CH2)；2.70(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.50(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.25(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.6(CO)；146.5(Caro)；146.2(Caro)；137.3(Caro)；129.1(Caro)；
128.5(Caro)；128.1(Caro)；127.6(Caro)；123.8(Caro)；62.2(CH2)；52.8(CH2)；42.3(CH3)；41.1(CH2)；32.5(CH2)；29.7(CH2).LCMS m/z328.9[M+H]+。
3.50(s,2H,CH2)；2.70(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.50(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.25(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.6(CO)；146.5(Caro)；146.2(Caro)；137.3(Caro)；129.1(Caro)；
128.5(Caro)；128.1(Caro)；127.6(Caro)；123.8(Caro)；62.2(CH2)；52.8(CH2)；42.3(CH3)；41.1(CH2)；32.5(CH2)；29.7(CH2).LCMS m/z328.9[M+H]+。
[0327] 实施例35：合成N-(4-氰基苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺(化合物3.4c)
[0328] 根据程序E3使用N-(4-氯苄基)-3-氯丙酰胺2.3c(0.44mmol,100mg)和N-苄基甲胺(4.4mmol,579μL)合成化合物3.4c。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.7:0.3(v/v))纯化。产率：80％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.90(br s,1H,NH)；7.58(d,J＝6.3Hz,2H,Haro)；7.32(d,J＝8.1Hz,2H,Haro)；7.21(m,3H,Haro)；7.07(m,2H,Haro)；4.43(d,J＝5.9Hz,2H,CH2)；3.48(s,2H,CH2)；2.68(t,J＝5.6Hz,2H,CH2)；2.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH2)；2.21(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.7(CO)；144.4(Caro)；137.5(Caro)；132.4(Caro)；129.0(Caro)；
128.5(Caro)；128.1(Caro)；127.5(Caro)；118.8(Caro)；110.9(Caro)；62.2(CH2)；52.9(CH2)；
42.5(CH3)；41.1(CH2)；32.6(CH2).LCMS m/z308.0[M+H]+。
128.5(Caro)；128.1(Caro)；127.5(Caro)；118.8(Caro)；110.9(Caro)；62.2(CH2)；52.9(CH2)；
42.5(CH3)；41.1(CH2)；32.6(CH2).LCMS m/z308.0[M+H]+。
[0329] 实施例36：合成N-(2,4-二氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺(化合物3.4d)[0330] 根据程序E3使用N-(4-氯苄基)-3-氯丙酰胺2.3d(0.37mmol,100mg)和N-苄基甲胺(3.7mmol,483μL)合成化合物3.4d。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.7:0.3(v/v))的纯化。产率：80％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.90(br s,1H,NH)；7.38(d,J＝1.9Hz,1H,Haro)；7.28(d,J＝8.3Hz,1H,Haro)；7.27-7.15(m,4H,Haro)；7.10(m,2H,Haro)；4.45(d,J＝5.8Hz,2H,CH2)；3.50(s,2H,CH2)；2.70(t,J＝6.1Hz,2H,CH2)；2.45(t,J＝5.6Hz,2H,CH2)；2.18(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.5(CO)；137.5(Caro)；134.8(Caro)；134.3(Caro)；133.7(Caro)；131.1(Caro)；129.2(Caro)；129.0(Caro)；128.4(Caro)；127.5(Caro)；127.3(Caro)；62.2(CH2)；53.1(CH2)；41.0(CH3)；40.5(CH2)；32.6(CH2).LCMS m/z 350.97,354.96,352.93[M+H]+。
[0331] 实施例37：合成N-(3-氯苄基)-3-(苄基甲基氨基)丙酰胺(化合物3.4e)
[0332] 根据程序E3使用N-(4-氯苄基)-3-氯丙酰胺2.3e(0.43mmol,100mg)和N-苄基甲胺(4.3mmol,555μL)合成化合物3.4e。通过厚层色谱(DCM:MeOH(NH3),9.7:0.3(v/v))纯化。产率：68％。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.80(br s,1H,NH)；7.30-7.00(m,9H,Haro)；4.40(d,J＝5.6Hz,2H,CH2)；3.50(s,2H,CH2)；2.70(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；2.48(t,J＝5.6Hz,2H,CH2)；
2.20(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.5(CO)；140.8(Caro)；137.5(Caro)；134.4(Caro)；129.9(Caro)；129.0(Caro)；128.5(Caro)；127.8(Caro)；127.5(Caro)；127.4(Caro)；125.9(Caro)；62.2(CH2)；53.1(CH2)；42.5(CH3)；40.1(CH2)；32.6(CH2).LCMS m/z 317.1,319.1[M+H]+。
2.20(s,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.5(CO)；140.8(Caro)；137.5(Caro)；134.4(Caro)；129.9(Caro)；129.0(Caro)；128.5(Caro)；127.8(Caro)；127.5(Caro)；127.4(Caro)；125.9(Caro)；62.2(CH2)；53.1(CH2)；42.5(CH3)；40.1(CH2)；32.6(CH2).LCMS m/z 317.1,319.1[M+H]+。
[0333] 通过溶解于MeOH、用HCl 1M处理直到pH＝1然后冻干将化合物转化为其盐酸盐。
[0334] 生物学实施例
[0335] 1.与σ受体的结合试验
[0336] σ结合试验根据Ganapathy等(Ganapathy,M.E.；Prasad,P.D.；Huang,W.；Seth,P.；Leibach,F.H.；Ganapathy,V.Molecular and ligand-binding characterization of the sigma-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell
line.J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,289,251-260)进行。σ1结合试验通过以下进行：于37℃
3
在5mM Tris/HCl缓冲液(pH＝7.4)中将Jurkat细胞膜(每管10-20mg蛋白质)与[H](+)-戊唑星(15nM)和一系列浓度的测试化合物孵育2小时。σ2结合试验通过以下进行：于室温下在饱和σ1受体的(+)-戊唑星(1μM)的存在下，在5mMTris/HCl缓冲液(pH＝7.4)中将Jurkat细胞膜(每管10-20mg蛋白质)与[3H]-DTG(25nM)和一系列浓度的测试化合物孵育1小时。最终试验体积是0.5mL。通过用Wathman GF/B过滤器快速过滤来终止结合，然后用5x 1mL冰冷的NaCl溶液洗涤所述过滤器，并允许干燥，然后利用液体闪烁计数测量结合放射性。在相似条件下但存在10μM未标记的氟哌啶醇的情况下测定两个试验的非特异性结合。根据Cheng和Prusoff(Cheng,Y.；Prusoff,W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction.Biochem Pharmacol.1973,22(23), 3099-108)的方法从IC50值计算抑制常数(Ki)。
line.J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,289,251-260)进行。σ1结合试验通过以下进行：于37℃
3
在5mM Tris/HCl缓冲液(pH＝7.4)中将Jurkat细胞膜(每管10-20mg蛋白质)与[H](+)-戊唑星(15nM)和一系列浓度的测试化合物孵育2小时。σ2结合试验通过以下进行：于室温下在饱和σ1受体的(+)-戊唑星(1μM)的存在下，在5mMTris/HCl缓冲液(pH＝7.4)中将Jurkat细胞膜(每管10-20mg蛋白质)与[3H]-DTG(25nM)和一系列浓度的测试化合物孵育1小时。最终试验体积是0.5mL。通过用Wathman GF/B过滤器快速过滤来终止结合，然后用5x 1mL冰冷的NaCl溶液洗涤所述过滤器，并允许干燥，然后利用液体闪烁计数测量结合放射性。在相似条件下但存在10μM未标记的氟哌啶醇的情况下测定两个试验的非特异性结合。根据Cheng和Prusoff(Cheng,Y.；Prusoff,W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction.Biochem Pharmacol.1973,22(23), 3099-108)的方法从IC50值计算抑制常数(Ki)。
[0337]
[0338] 其中IC50＝50％的抑制浓度
[0339] L＝放射性配体的浓度
[0340] Kd＝放射性配体的亲合常数。
[0341] 用[3H](+)-戊唑星(L＝15nM,Kd＝16nM)作为放射性配体进行σ1结合试验，并用[3H]-DTG(L＝25nM,Kd＝80.84nM)进行σ2结合试验。
[0342] sigma-1和sigma-2结合试验的结果(即对于2个或3个独立实验的平均Ki值的偏差小于10％)显示于下表2、3和4。
[0343] 表2：
[0344]
[0345]
[0346] *：化合物以其盐酸盐评估。
[0347] 表3：
[0348]
[0349]
[0350] *：化合物以其盐酸盐评估。
[0351] 表4：
[0352]
[0353] *：化合物以其盐酸盐评估。
[0354] 本研究显示，本发明化合物具有良好的sigma 1亲合力且对sigma2具有选择性。尤其是，化合物3.1.9、3.1.24、3.4b和3.5a在单分子范围(1.3to 3.6nM)中具有sigma 1亲合力，且在236-2826之间具有优异的sigma 2/sigma 1选择性。
[0355] 2.sigma-1受体配体3.1.10在地佐环平诱导的学习缺陷测试中的激动剂活性[0356] 评估化合物3.1.10在预防采用两种行为测试测量的地佐环平诱导的学习缺陷的活性。本实施例测试了其抗健忘活性是否可以通过用参考sigma-1受体拮抗剂NE-100预处理来阻断。
[0357] 2.1研究计划–方案和材料
[0358] 2.1.1.实验设计
[0359] -使用六十(60)只小鼠。在AMYLGEN动物设施中的动物到达一个星期后开始行为测试。
[0360] -设计5个处理组并如下使用：
[0361]处理组 n
1.载体1+载体2 12
2.地佐环平+载体2 12
3.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+Cpd.3.1.10(0.5mg/kg) 12
4.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+Cpd.3.1.10(0.5mg/kg)+ 12
5.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+NE-100(3mg/kg) 12
总小鼠 60
1.载体1+载体2 12
2.地佐环平+载体2 12
3.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+Cpd.3.1.10(0.5mg/kg) 12
4.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+Cpd.3.1.10(0.5mg/kg)+ 12
5.地佐环平(0.15mg/kg i.p.)+NE-100(3mg/kg) 12
总小鼠 60
[0362] -载体1是用于地佐环平的生理盐水，水中的DMSO 2％用于化合物3.1.10。
[0363] -在Y-迷宫试验中在第1天使用动物，并在被动回避测试中在第2和第3天使用动物，在第2天训练并在第3天保持。
[0364] -将测试化合物(化合物3.1.10)和/或NE-100在地佐环平或载体之前10min施用(0.15mg/kg i.p.)。
[0365] -在第1天，将地佐环平或载体1在Y-迷宫试验之前20min施用。
[0366] -在第2天，将地佐环平或载体1在被动回避训练之前20min施用。在第3天的保持期不注射药物。
[0367] -整个实验程序在单系列的实验中进行。
[0368] -处理随机化。
[0369] 2.1.2.动物
[0370] 将来自JANVIER(Saint Berthevin,France)的6周龄和称重30-35g的雄性瑞士小鼠分组安放，随意提供食物和水，除了实验期间。将它们以12h/12h光:暗循环(7:00am有光)保持于温度和湿度控制的动物设施中。在09:00am至05:00pm在减少声音和有空调的实验室中进行行为实验，使小鼠习惯该实验室至少30min。利用永久性标志物标记其尾部编号小鼠，并在被动回避保持期后立即处死。
[0371] 2.1.3.测试化合物
[0372] -上述实施例10的化合物3.1.10。
[0373] -地佐环平((+)-MK-801马来酸盐,CAS#77086-22-7,批号9A/124751)来自Tocris Bioscience。
[0374] -NE-100盐酸盐(CAS#149409-57-4,批号1B/124951)来自Tocris Bioscience。
[0375] 所有化合物以100μL/20g体重(相当于5mL/kg)的体积向腹腔注射(i.p.)。
[0376] 2.1.4.处理的随机化
[0377] 反平衡连续测试的动物接受的处理。
[0378] 2.1.5.死亡率
[0379] 注射后或在行为测试期间没有动物死亡。
[0380] 2.2.行为分析
[0381] 2.2.1.自发交替行为
[0382] 在Y-迷宫中测试动物的自发交替行为(空间工作记忆指数)。Y-迷宫由灰色聚氯乙烯制成。各臂为40cm长、13cm高、底部3cm宽、顶部10cm宽，且以相同角度合并。将各小鼠置于一条臂的末端并允许其在8min期间自由移动通过迷宫。目视检查连续的臂进入，包括可能返回进入同一臂。交替定义为在连续时刻进入所有三条臂。因此最大交替数是臂进入的总数减去二，且交替百分比计算为：(实际交替/最大交替)x 100。参数包括交替百分比(记忆指数)和臂进入的总数(探索指数)。
[0383] 显示极端行为(交替<20％或>90％或臂进入数<10)的动物通常从计算中去除。因此去除2只动物。
[0384] 2.2.2.步入被动回避试验
[0385] 仪器是两隔室(15×20×15cm高)箱子，其中一室用白色聚氯乙烯墙照亮，另一室用黑色聚氯乙烯墙和格形地面遮暗。闸门隔离各隔室。位于仪器上方40cm的60W灯在实验期间照亮白色隔室。可利用休克发生器扰频器(Lafayette Instruments,Lafayette,USA)将扰频的足底电击(0.3mA，3s)递送至格形地面。在训练期间起初关闭闸门。将各小鼠放入白色隔室。5s后，升起门。当小鼠进入黑色隔室并将其所有爪置于格形地面上时，关闭门且递送足底电击3s。记录步入延迟(进入黑色隔室的延迟)和发声数。24h后进行保持测试。将各小鼠再次放入白色隔室。5s后，打开门。记录步入延迟直到300s。当小鼠进入黑色隔室或经过300s(因此它们被人工放入其中)，记录逃脱延迟(离开黑色隔室的延迟)直到300s。
[0386] 2.2.3.统计学分析
[0387] 除了被动回避潜伏期，所有值用平均值±S.E.M来表示。利用双向ANOVA(F值)进行统计学分析，其中基因型和肽处理作为独立因素，然后进行Dunn事后多重比较试验。
[0388] 被动回避潜伏期没有遵循高斯分布，因为设置了上限截止时间。因此利用Kruskal-Wallis非参数性ANOVA(H值)分析它们，然后进行Dunn事后多重比较试验。
[0389] p<0.05被认为是统计学上显著的。
[0390] 2.3.结果
[0391] 自发交替和被动回避试验的结果显示于图1a和1b中。在Y-迷宫试验和在被动回避试验中，0.5mg/kg的化合物3.1.10显著减弱了地佐环平诱导的学习缺陷。两种试验中化合物3.1.10的有益效果通过用本身无效果的sigma-1拮抗剂(NE-100，3mg/kg)处理而预防。因此这些结果显示化合物3.1.10.的sigma-1受体效果。
[0392] 3.评估化合物3.1.10在啮齿动物MS模型中的活性的体内试验
[0393] 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化(MS)(一种中枢神经系统的脱髓鞘致残性疾病，特征是反应性T和B细胞的不恰当作用)的明确的动物模型。
[0394] 材料和方法
[0395] 动物。SJL/J小鼠购自Janvier(Le Genest-St-Isle,France)并在Pasteur Institute(Lille,France)的传统障蔽保护下饲养。所有实验方案和程序遵循1986年11月24日的欧共体委员会指令(86/609/EEC)且通过当地的伦理委员会(CEEA 102009R)批准。进行尝试以最小化所使用动物的数目并最小化其折磨。分离达到严重的下肢局部麻痹(临床等级3)的动物，获得水和食物更方便。
[0396] EAE诱导和处理。EAE诱导方法类似于之前出版的方法(Lee-Chang等,Immunol Lett.2011Mar 30；135(1-2):108-17)。在第0天，将随机化的9周龄雌性SJL/J小鼠在颈部皮下(s.c.)接种包含100μg髓磷脂蛋白脂质蛋白(PLP)139-151肽的乳剂和等体积的包含4mg/ml热灭活的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(Difco Laboratories,Detroit,MI,USA)的弗氏完全佐剂(FCA)。此外，在第0天和第3天，小鼠腹腔内(i.p.)接受0.3μg百日咳杆菌(Bordetella pertussis)毒素(BPT)(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MI,USA)。假手术组动物仅接受盐水注射。仅接受FCA和BPT的SJL/J小鼠也包括在实验中。
[0397] 将化合物3.1.10溶于生理盐水。对照动物接受盐水溶液(载体)的一次施用。
[0398] 对于σ1作用的确认，在接受化合物3.1.10(i.p.)之前20min施用预处理BD1047(N'-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺；Costa B.R.,Radesca L.,Di Paolo L.,Bowen W.D.J.Med.Chem.1992,35,38-47)或盐水,i.p.)。在EAE发作(即，等级＝2)时进行注射，且在之后的14天持续注射。临床过程随访35天。每个实验使用三个不同的组，EAE-载体、EAE-化合物3.1.10(1mg/kg)和EAE-DB1047(10mg/kg)化合物3.1.10(1mg/kg)，其中每个处理组7只动物。
[0399] 对于预防性处理，在第0天(D0)进行单个化合物3.1.10i.p.注射。每个实验使用三个不同的组，EAE-载体、EAE-化合物3.1.10(0.5mg/kg)和EAE-化合物3.1.10(1mg/kg)，其中每个处理组13-15只动物。
[0400] 对于治疗性处理，在EAE发作(即，等级＝2)时进行p.o.施用，且在之后的14天继续处理。临床过程随访70天。每个实验使用三个不同的组，EAE-载体、EAE-化合物3.1.10(0.5mg/kg)和EAE-化合物3.1.10(1mg/kg)，其中每个处理组7只动物。
[0401] 小鼠没有显示任何处理方案的明显的毒性副作用。
[0402] 临床评估。每天监控体重和EAE的临床体征。
[0403] 基于EAE的标准神经学评分系统为临诊症状的严重程度评分如下：0级，没有疾病；1级，中度尾部张力减退和/或轻微笨拙的步伐；2级，尾部张力缺乏和/或笨拙的步伐；3级，严重的下肢局部麻痹；4级，下身麻痹；5级，四肢瘫痪。以盲测方式进行评分。
[0404] 血清抗PLP酶联免疫吸附测定(ELISA)。i.p.注射戊巴比妥深度麻醉小鼠。从灌注之前立即进行的心脏穿刺获得的外周血制备血清样品。如之前描述的(El Behi et al.,(2007),J Neuroimmunol 182:80-8)，通过测量抗-PLP139-151IgG抗体(Ab)验证自动免疫。
[0405] 结果
[0406] σ1作用试验的确认证实了本发明化合物经由σ1受体而具有活性。结果显示于图2。
[0407] 在预防性处理中使用化合物3.1.10的试验表明，本发明化合物可用于延迟小鼠中EAE的发作。结果显示于图3。
[0408] 在治疗性处理中使用化合物3.1.10的试验表明，本发明化合物可用于减轻小鼠中EAE的症状。结果显示于图4。
[0409] EAE是多发性硬化(MS)(一种中枢神经系统的脱髓鞘致残性疾病，特征是反应性T和B细胞的不恰当的作用)的明确的动物模型，上述结果显示本发明化合物，尤其是化合物3.1.10在治疗和预防尤其是多发性硬化(MS)和通常σ1受体相关的疾病中的功效。
[0410] 尽管阐明和描述了本发明的实施方式，不意味着这些实施方式阐明和描述了本发明所有可能的形式。相反，说明书中使用的文字是说明性文字而不是限制性的，且应理解为在不离开本发明的精神和范围的情况下可以进行各种变化。