一种沙美特罗的有关物质G的合成方法

摘要

本发明公开了一种沙美特罗的有关物质G的合成方法。本发明的制备过程简单，原料易得，可控性好，重复性良好，反应条件温和，得到的沙美特罗有关物质G纯度高，适宜于有关物质G的放大合成。

权利要求

1.一种沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：包括以下合成路线：步骤(1)：式1所示的化合物经一锅法在其氨基上脱除苄基、引入Boc保护基，得到如式2所示的化合物；

步骤(2)：如式2所示的化合物与如式2-1所示的化合物经还原胺化反应得到如式3所示的化合物；

步骤(3)：如式3所示的化合物与如式3-1所示的化合物经取代反应得到如式4所示的化合物；

步骤(4)：如式4所示的化合物经还原反应得到如式5所示的化合物；

步骤(5)：如式5所示的化合物于酸性条件下脱除Boc保护基得到如式6所示的沙美特罗的有关物质G

2.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，采用催化氢解反应脱除苄基。

3.根据权利要求1或2所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，使用Pd/C、PdOH/C中的一种或两种作为催化剂；所述反应温度为20～60℃。

4.根据权利要求1或2任意一项所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，以叔丁氧羰基作为氨基保护基团；进一步地，反应中(Boc)2O的加入质量为如式

1所示的化合物质量的50～70％。

5.根据权利要求3所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，以叔丁氧羰基作为氨基保护基团；进一步地，反应中(Boc)2O的加入质量为如式1所示的化合物质量的50～70％。

6.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述还原胺化反应使用酸性催化剂，所述酸性催化剂为选自醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；所述还原胺化反应中使用的还原剂为选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种；所述还原胺化反应的反应温度为20～60℃。

8.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述还原胺化反应中使用的溶剂为选自四氢呋喃、二恶烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中如式2所示的化合物与如式2-1所示的化合物的质量比为1～2:1，所述催化剂的质量为如式2所示的化合物质量的5～10％，所述还原剂的质量为如式2所述的化合物质量的1～1.2倍。

10.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述取代反应中使用的溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、DMF、丙酮中的一种或多种；所述取代反应的反应温度为20～100℃。

11.根据权利要求1所述的沙美特罗的有关物质G的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述还原反应中使用的还原剂为硼氢化钠；所述还原反应的反应温度为0～60℃。

说明书

一种沙美特罗的有关物质G的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及沙美特罗的有关物质的合成方法的技术领域。

背景技术

[0002] 沙美特罗是一种用于治疗长期哮喘、慢性支气管炎和肺气肿中的可逆性气道阻塞的药物，是β2-受体激动剂药物中的长效制剂，其作用时间长、β2-受体选择性高、用量小，是治疗哮喘的首选药物之一。

[0003] 沙美特罗具有多种有关物质，其中有关物质G，即沙美特罗杂质G，为二聚体杂质，其结构式如下：

[0004] ，

[0005] 为准确测定和控制沙美特罗中杂质G的含量，需要得到标准的沙美特罗杂质G样品，而现有技术中缺少对沙美特罗杂质G的合成方法。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提出一种对沙美特罗的有关物质G的操作简便的合成方法。

[0007] 本发明的技术方案如下：

[0008] 一种沙美特罗的有关物质G的合成方法，其包括以下合成路线：

[0009]

[0010] 其中：

[0011] （1）所述步骤1为：式1所示化合物经一锅法在其氨基上脱除苄基、引入氨基保护基团，反应得到如式2所示的化合物；

[0012] （2）所述步骤2为：如式2所示的化合物与如式2-1所示的化合物经还原胺化反应得到如式3所示的化合物；

[0013] （3）所述步骤3为：如式3所示的化合物与如式3-1所示的化合物经取代反应得到如式4所示的化合物；

[0014] （4）所述步骤4为：如式4所示的化合物经还原反应得到如式5所示的化合物；

[0015] （5）所述步骤5为：如式5所示的化合物于酸性条件下脱除Boc保护基得到如式6所示的化合物，即沙美特罗的有关物质G。

[0016] 其中所述步骤1为一锅法合成法，所谓一锅法，是将多步反应从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子的反应过程，操作过程简单、高效。通过步骤1，可得到高纯度的如式2所示的中间产物，从而进一步得到高纯度的终产物。

[0017] 其中，步骤（1）中脱除苄基的方法，可以是催化氢解反应，也可以使用氧化剂如DDQ进行脱苄基反应。本发明一个具体实施方式中，使用催化氢解反应。

[0018] 本发明所述催化氢解反应，实际是催化氢化脱苄氢解反应，是将苄基与氮连接而成的苄胺通过催化剂脱去苄基生成胺的反应过程。该类反应常用活性金属催化剂，如Pd。

[0019] 上述合成方法的一种优选方案为：所述步骤（1）中，使用的催化剂为选自Pd/C、PdOH/C中的一种或两种；反应温度为20 60℃、反应时间为6 24h。~ ~

[0020] 其进一步的优选是：所述催化氢解反应中使用的催化剂为Pd/C。

[0021] 所述催化剂的加入质量为如式1所示的化合物质量的10 20%。~

[0022] 常见的氨基保护基团有叔丁氧羰基（BOC）、苄氧羰基（CBz）、2-联苯基-2-丙氧羰基（BPoc）、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基（Tosyl）、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基等。本发明一个具体实施方式中，采用叔丁氧羰基作为保护基团。

[0023] 其另外几种进一步的优选为：所述反应中(Boc)2O的加入质量为如式1所示的化合物质量的50 70%。~

[0024] 该优选实施方案可进一步提高终产物的产率，并使该步骤的反应在较低的温度下、较快的时间内得到纯度较高的目标产物。

[0025] 上述合成方法的另一种优选方案是：所述步骤（1）中，反应中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

[0026] 其进一步的优选为：所述反应中使用的溶剂为甲醇。

[0027] 上述合成方法的另一种优选方案是：所述步骤（2）中所述还原胺化反应使用酸性催化剂，所述酸性催化剂为选自醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；所述还原胺化反应中使用的还原剂为选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种；所述还原胺化反应的反应温度为20 60℃、反应时间为8 24h。~ ~

[0028] 其进一步的优选是：所述酸性催化剂为对甲苯磺酸；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

[0029] 其另一种进一步的优选为：所述还原胺化反应中使用的溶剂为选自四氢呋喃、二恶烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。其更一步的优选为：使用的溶剂为二氯乙烷。

[0030] 上述合成方法的另几种优选是：所述步骤（2）中如式2所示的化合物与如式2-1所示的化合物的质量比为1 2:1。所述催化剂的质量为如式2所示的化合物质量的5 10%。所述~ ~还原剂的质量为如式2所述的化合物质量的1 1.2倍。
~

[0031] 上述合成方法的另一种优选是：所述步骤（3）中，所述取代反应中使用的溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、DMF、丙酮中的一种或多种；所述取代反应的反应温度为20 100℃、反应~时间为1 10h。
~

[0032] 其更进一步的优选为：所述步骤（3）中，所述取代反应中使用的溶剂为乙腈。

[0033] 上述合成方法的另几种优选是：所述步骤（3）中，如式3所示的化合物与如式3-1所示的化合物的质量比为2 3:1。~

[0034] 上述合成方法的另一种优选是：所述步骤（4）中，所述还原反应中使用的还原剂为硼氢化钠；所述还原反应的反应温度为0 60℃、反应时间为1 6h。~ ~

[0035] 上述合成方法的另一种优选是：所述步骤（4）中，所述还原反应中使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种。其进一步的优选为：所述还原反应中使用的溶剂为甲醇。

[0036] 上述合成方法的另一种优选是：所述步骤（4）中，所述还原剂的质量为所述式4所示的化合物的质量的10 15%。~

[0037] 氨基保护基团的脱除，是本领域的常规技术手段。本发明中BOC的脱除，采用常规方法即可，一般在酸性条件下脱除，可以使用氯化氢的乙酸乙酯溶液、盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种或多种，其反应温度也较为温和，一般控制在0 50℃，具体温度和反应时间视反应~情况而定。本发明一个具体实施方式中，所述步骤（5）中使用的酸为氯化氢的乙酸乙酯溶液；所述步骤（5）中使用的酸的体积与所述如式5所示的化合物的质量的比，即液固比为15~
20。

[0038] 本发明得到的沙美特罗有关物质G纯度高，可作为有关物质G的标准品使用，在比对中，通过校正因子与外标法可计算得到原料药或制剂中沙美特罗中杂质G的含量，以此实现对沙美特罗有关物质的质量控制。

[0039] 本发明提出了对沙美特罗有关物质G的一种全新的合成方法，制备过程简单，原料易得，可控性好，重复性良好，反应条件温和，得到的沙美特罗有关物质G纯度高，适宜于有关物质G 的放大合成和将作为标准品的应用。

附图说明

[0040] 图1 为本发明目标化合物的核磁图谱。

具体实施方式

[0041] 以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。

[0042] 实施例1

[0043] 一种沙美特罗的有关物质G的合成方法，包括以下合成路线：

[0044]

[0045] 其合成步骤为：

[0046] （1）步骤1：将如式1所示的化合物在四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种溶剂中进行溶解，其后加入质量为其质量的50~70% 的(Boc)2O，通过一锅法进行催化氢解反应制得如式2所示的化合物，其中催化剂为选自Pd/C、PdOH/C中的一种或两种，催化剂加入质量为如式1所示的化合物质量的10 20%，催化氢解反应的温度为20 60℃、反应时间为6~ ~24h；
~

[0047] （2）步骤2：将式2所示的化合物在四氢呋喃、二恶烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种溶剂中进行溶解，其后加入质量为其质量的1/2 1倍的如式2-1所示的化合~物，质量为其质量的5 10%的催化剂进行反应，其后加入质量为其质量的1 1.2倍的还原剂，~ ~
完成还原胺化反应，所用催化剂为选自醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种，还原剂为选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种，还原胺化反应的温度为20 60℃、反应总时间为8 24h，得到如式3所示的化合物；
~ ~

[0048] （3）步骤3：将如式3所示的化合物在乙腈、四氢呋喃、DMF、丙酮中的一种或多种溶剂中溶解，其后加入质量为其质量的1/3 1/2的如式3-1所示的化合物，在20 100℃下进行~ ~取代反应，反应1 10h后得到如式4所示的化合物；
~

[0049] （4）步骤4：将如式4所示的化合物在四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种溶剂中进行溶解，其后加入质量为其质量的10 15%的还原剂硼氢化钠，在0 60℃下进行还原反应，~ ~反应时间为1 6h，得到如式5所示的化合物；
~

[0050] （5）步骤5：向如式5所示的化合物中加入液固比为其15 20的酸溶液，酸为选自氯~化氢的乙酸乙酯溶液，盐酸，硫酸，三氟乙酸中的一种或多种，在0 50℃的条件下进行脱除~
Boc保护基的反应，反应时间为6 18h，即得到如式6所示的化合物沙美特罗的有关物质G。
~

[0051] 实施例2

[0052] 式2化合物的合成：

[0053] 取如式1结构式所示的化合物10.0g加入至500mL单口瓶中，于室温下加入MeOH 200mL溶解，得到反应液，其后称取6.5g(Boc)2O，于室温下加入到反应液内，再称取2.0gPd/C于室温下加入到反应液内，由此得到反应体系，将反应体系先进行两次氮气置换，再进行三次氢气置换，并保持氢气环境，于30℃反应12h，待反应结束后，使用布氏漏斗将反应体系中的Pd/C抽滤除去，滤液在45℃下减压浓缩干，残留物用300mL乙酸乙酯进行溶解，并用稀盐酸100mL反洗一次，有机相干燥浓缩干即得到9.2g如式2结构式所示的化合物，其纯度约
94%，收率约90%。

[0054] 实施例3

[0055] 式3化合物的合成：

[0056]  取式2化合物9.2g加入250mL单口瓶中，同时加入150mL MeOH进行溶解，其后于室温下加入684mgTsOH.H2O和如式2-1结构式所示的化合物5.4g，如室温搅拌下反应2h，其后再向混合体系中加入9.5gNaBH(OAc)3，于室温搅拌下反应10 h，待反应结束后，将反应体系倒入200mL的NH4Cl溶液中，每次使用100mL乙酸乙酯进行3次萃取，萃取得到的有机相使用无水硫酸钠进行干燥，再使用布氏漏斗抽滤，其后将有机相浓缩至干，即得到10.5g的如式3结构式所示的化合物，其纯度约90%，收率约78%。

[0057] 实施例4

[0058] 式4化合物的合成：

[0059] 取式3结构式所示的化合物10.5g于250mL单口瓶中，并加入150mL CH3CN进行溶解，于室温下加入如式3-1结构式所示的化合物4.1g，其后于60℃油浴中加热反应2 h，待反应结束后，向混合体系内加入100 200目的硅胶30g，并于45℃下减压浓缩拌样后，经过柱层~析法纯化，使用体积比为30/1的CH2Cl2/ MeOH 混合溶液为流动相洗脱产品，其后将收集液浓缩至干，即得到约7.5g如式4结构式所示的化合物，其纯度约92%，收率约58%。

[0060] 实施例5

[0061] 式5化合物的合成：

[0062] 取如式4结构式所示的化合物7.5g加入到150mL单口瓶中，于室温下加入100mLMeOH进行溶解，其后于室温下分批加入944mg NaBH4，待反应结束后，将混合体系倒入
150mLNH4Cl溶液中，每次使用100mL乙酸乙酯进行3次萃取，将得到的有机相使用无水硫酸钠干燥，其后使用布氏漏斗抽滤后，将有机相浓缩至干，即得到约5.3g 如式5结构式所示的化合物，其纯度约90%，收率约70%。

[0063] 实施例6

[0064] 式6化合物的合成：

[0065] 取如式5结构式所示的化合物5.3g加入到250mL的干燥单口瓶中，并加入饱和的HCl的乙酸乙酯溶液80mL，于室温搅拌下反应8h，待反应结束后，将混合体系直接用布氏漏斗抽滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，即得到如式6结构式所示的化合物的盐酸盐产物，其后将滤饼使用50mL水溶解，再用Na2CO3将体系pH调至8~9，其后再用乙酸乙酯每次50mL、 分3次进行萃取，将得到的有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干，即得到3.0g如式6结构式所示的化合物，即沙美特罗有关物质G，其纯度约92%，收率约64%。

[0066] 所得沙美特罗有关物质G的HNMR谱图如附图1所示，其中：

[0067] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：

[0068] δ1.21-1.57(24H,m),2.53-2.57(4H,m),2.88-3.18(12H,m),4.36-4.46(4H,m),4.76-5.10(3H,m),6.10-6.20(2H,m),6.70-6.76(1H,m),6.88-7.03(2H,m),7.12-7.30(14H,m),7.38-7.40(1H,m),8.50-8.51(2H,m),8.72-8.84(1H,m),9.44(1H,s),10.55-
10.59 (1H,m)；

[0069] EM（计算值）：812.5；

[0070] MS(ESI) m/e (M+1H)+：813.5。