新的苯并二氮杂类衍生物及其用途

摘要

本发明涉及新的苯并二氮杂类衍生物及其药学可接受的盐及其制备方法和用途。本发明的苯并二氮杂类衍生物及其药学上可接受的盐具有明显的麻醉效果，且在体内的毒性很低，从而提高了用药的安全性。本发明的苯并二氮杂类衍生物及其药学上可接受的盐具备镇静、催眠和麻醉作用，可以用作镇静、催眠和麻醉药物。

权利要求

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐具有式(Ia)：其中A为可与含孤对电子的氮成盐的酸。

3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中A选自HCl、HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及其任意组合。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其选自瑞咪唑仑酸乙酯、瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐、瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐、瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐和瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐。

5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学上可接受的载体。

6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于提供麻醉的药物中的应用。

7.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于提供镇静的药物中的应用。

8.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐与阿片类药物的组合在制备用于提供镇静的药物中的应用。

说明书

新的苯并二氮杂 类衍生物及其用途

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2014年7月23日提交的题为“一类苯二氮 类衍生物及其用途”的第201410352439.0号中国专利申请的优先权，该申请的公开内容整体援引加入本文。

技术领域

[0003] 本发明涉及新的苯并二氮杂 类(benzodiazepines)衍生物及其药学可接受的盐、其制备方法和用途。

背景技术

[0004] 苯并二氮杂 类药物在临床上广泛用于抗焦虑、镇静和催眠。作为第一个水溶性苯并二氮杂 类衍生物，咪达唑仑已经广泛用于临床镇静、催眠、镇痛、抗癫痫、抗焦虑和全身麻醉。当咪达唑仑作为麻醉药输入人体后，可被细胞色素P450 3A4同工酶氧化为α-羟基咪达唑仑。该氧化物仍具有药理活性，因而麻醉作用时间长，苏醒慢。因此研发麻醉诱导时间快、维持时间短的新型苯并二氮杂 类水溶性衍生物一直为药物化学家所重视。

[0005] 1999年，葛兰素公司设计并合成了瑞咪唑仑(CNS7056，式(III))：

[0006]

[0007] 该药诱导时间短，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短，受到药学界广泛关注。但是，2013年在49例ICU病人镇静的II期临床实验中，发现5例病人苏醒时间延长。经检测，这5例病人瑞咪唑仑血药浓度偏高，但偏高原因不明(http://www.paion.de/images/stories/investoren/finanznachrichten/2014/en/japantelco.pdf)。2014年，小野公司以瑞咪唑仑代谢情况不明为由终止了该药的开发。

[0008] 为了解决现有技术中存在的问题，发明人设计并合成一类新的水溶性苯并二氮杂类衍生物，其在体内代谢后的毒性很低，并且具有起效快，维持时间短，恢复迅速等优点。

发明内容

[0009] 在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

[0010]

[0011] 在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于，其在体内代谢后，不会产生甲醇和/或甲酸。

[0012] 在上述第一方面的另一实施方案中，本发明的式(I)的化合物的药学上可接受的盐具有式(Ia)：

[0013]

[0014] 其中A为可与含孤对电子的氮成盐的酸。

[0015] 在一具体实施方案中，式(Ia)中的A为药学上可接受的酸。

[0016] 本发明的式(I)的化合物的药学上可接受的盐也可以表示为下式：

[0017]

[0018] 其中A如上文所定义。

[0019] 在本文中，式(Ia)和式(Ia’)具有相同的含义并且可以互换使用。

[0020] 在一具体实施方案中，A选自HCl、HBr、乙酸(AcOH)、丙酸(EtCOOH)、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其任意组合。在进一步优选的实施方案中，A选自HCl、HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及其任意组合。

[0021] 在另一实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于提供麻醉。

[0022] 在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于提供镇静。

[0023] 在第二方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供麻醉的药物中的应用，特别是在术前麻醉、诱导麻醉以及维持麻醉中的应用。在一优选实施方案中，通过静脉内给药所述药物。

[0024] 在上述第二方面的一实施方案中，本发明涉及一种用于向个体提供麻醉的方法，所述方法包括向所述个体给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该方法的一优选实施方案中，静脉内给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

[0025] 在第三方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供镇静的药物中的应用。在一优选实施方案中，通过静脉内给药所述药物。

[0026] 在上述第三方面的一实施方案中，本发明涉及一种用于向个体提供镇静的方法，所述方法包括向所述个体给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该方法的一优选实施方案中，静脉内给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

[0027] 在第四方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

具体实施方式

[0028] 药学可接受的盐

[0029] 根据本发明的一实施方案，本发明的药学可接受的盐为酸与化合物(I)中的含孤对电子的氮形成的盐，例如与无机酸或有机酸形成的盐。

[0030] 根据本发明的另一实施方案，本发明化合物的“药学可接受的盐”可以是与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。

[0031] 根据本发明的另一实施方案，本发明的化合物的药学可接受的盐具有如下通式：

[0032]

[0033] 其中，A为选自以下的一种或多种：HCl、HBr、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸或苹果酸；特别优选为选自以下的一种或多种：HCl、HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。

[0034] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物或其药学可接受的盐选自：

[0035] 瑞咪唑仑酸乙酯(化合物C1)，

[0036] 瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐(化合物C2)，

[0037] 瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐(化合物C3)，

[0038] 瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐(化合物C4)，和

[0039] 瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐(化合物C5)。

[0040] 本发明的有益效果

[0041] 不意图为任何理论所束缚，认为尽管瑞咪唑仑(CNS 7056，即瑞咪唑仑酸甲酯)具有许多优点，但是其在体内由羧酸酯酶1(hCES1)代谢为非活性物质瑞咪唑仑酸(CNS 7054，式(II))和甲醇。甲醇具有较大的毒性(Sneyd JR.New drugs and technologies,intravenous anaesthesia  is on the move(again)，British Journal of Anaesthesia.2010,105(3):246～54)，会被进一步代谢为甲酸，后者的毒性更大(Tephly TR.The toxicity of methanol,[J].Life Sci，1991，48(11)：1031-1041)，且在体内代谢缓慢，易累积(Roe.Species differences in methanol poisoning,[J].Crit Rev Toxicol，1982，10(4)：275-286)。

[0042]

[0043] 本发明人进行了CNS 7056的体外肝细胞代谢实验，并且出人意料地发现，当肝细胞培养液中甲酸加入量为0.1％(v/v)时，CNS 7056的代谢被完全抑制。因此，小野公司在ICU镇静过程中长期使用瑞咪唑仑，其代谢物甲醇易氧化为甲酸，甲酸在体内易积蓄并抑制hCES1，致使瑞咪唑仑代谢减缓，可能是造成部分患者血药浓度偏高的原因。

[0044] 相比之下，本发明的苯并二氮杂 类衍生物及其药学上可接受的盐，在体内具有起效快，恢复快，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短等特点，并且在体内代谢后不会释放出毒性较大的甲醇，进而不会产生抑制自身代谢的甲酸，体内hCES1不会受到抑制，因而不会造成病人长期输注后，血药浓度偏高，苏醒时间延长的问题，并且在停止给药以后，处理的对象能够快速苏醒。

[0045] 实施例

[0046] 为了使本发明的目的、技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是，以上实施例只用于本发明进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均为市售产品。

[0047] 制备例

[0048] 实施例1：制备瑞咪唑仑酸乙酯(C1)

[0049] 在冰浴下，将将式II的化合物(瑞咪唑仑酸)(4.25g，10mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，加入浓硫酸(0.5g)。撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌12小时，减压挥去乙醇。将残余物用乙酸乙酯(100ml)溶解。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10ml*2次)，再用饱和食盐水洗涤(30ml*1)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，得无色油状物4.1g，收率91％。

[0050] MASS[M+H]+＝454.1

[0051] 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),8.06(s,1H),7.92(dd,1H),7.78(d,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.43(s,1H),4.32(s,1H),4.08(s,2H),2.46(s,2H),2.34(d,5H),
1.17(m,3H).

[0052] 实施例2：制备瑞咪唑仑酸乙酯(C1)

[0053] 在冰浴下，将式II的化合物(瑞咪唑仑酸，4.25g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，缓慢滴加草酰氯(3ml)和1滴DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，滴加完毕后，撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌12小时，减压挥去二氯甲烷和草酰氯。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，在冰浴条件下滴入含有DMAP(1.83g，15mmol)和乙醇(1ml)的无水二氯甲烷溶液(15ml)中，然后在冰浴下反应4小时。将有机层用依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10ml*2)和饱和食盐水(30ml*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，得无色油状物4.2g，收率92.7％。

[0054] 实施例3：制备瑞咪唑仑酸乙酯(C1)

[0055] 在室温下，将式II的化合物(瑞咪唑仑酸，4.25g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，依次向二氯甲烷中加入DCC(二环己基碳二亚胺，3.1g，15mmol)和DMAP(4-N,N-二甲氨基吡啶，244mg，2mmol)。在室温下搅拌30min后，加入含有乙醇(0.92g，20mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，在室温下反应16小时，过滤。将滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10ml*2)和饱和食盐水(30ml*1)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，将残余物用柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到无色油状物3.8，收率83.8％。

[0056] 实施例4：制备瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐(化合物C2)

[0057] 在室温下，将瑞咪唑仑酸乙酯(1g，2.2mmol)溶于乙酸乙酯(15ml)中，向混合物中加入含有对甲苯磺酸(379mg，2.2mol)的乙酸乙酯溶液(1ml)，有白色固体出现。冰浴搅拌析晶3小时，然后过滤。将滤饼用冰的乙酸乙酯洗涤，得瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐0.9g。

[0058] MASS[M+H]+＝454.05.

[0059] 1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(d,1H)，8.09(d,1H),7.96(dd,1H),7.82(d,2H),7.72(d,2H),7.48-7.56(m,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),4.33(s,1H),4.06(s,2H),2.67(m,2H),2.47(s,3H),2.35(s,2H),2.25(s,3H),1.16(m,3H).

[0060] 实施例5：制备瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐(C3)

[0061] 以苯磺酸为酸，按照实施例4的操作，可以制得标题化合物。

[0062] 实施例6：制备瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐(C4)

[0063] 以甲磺酸为酸，按照实施例4的操作，可以制得标题化合物。

[0064] 实施例7：制备瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐(C5)

[0065] 以乙磺酸为酸，按照实施例4的操作，可以制得标题化合物。

[0066] 化合物C1-C5的具体结构和在生理盐水中溶解度如下：

[0067]

[0068] 另外，发明人还制备了其他衍生物，其具体结构和生理性盐水中溶解度如下：

[0069]

[0070] 生物学实施例

[0071] 实施例8：瑞咪唑仑以及化合物C2、C6、C7、C8、C9的小鼠麻醉药效实验[0072] 将昆明种小鼠(SPF,重庆医科大学动物中心)随机分组，每组6只；给药剂量为9mg/kg，通过尾静脉注射药物，3-5秒钟给完。以翻正反射消失为判断标准，记录动物实验过程中的表现。

[0073] 实验结果如下：

[0074]

[0075] 由以上结果可知，化合物C2对小鼠有麻醉作用；化合物C6对小鼠虽有麻醉作用，但表现出一定毒性；化合物C7-C9对小鼠没有麻醉作用。

[0076] 实施例9：瑞咪唑仑、化合物C2体外GABAA受体苯并二氮 类位点亲和力实验[0077] 将制备好的GABAA(γ-氨基丁酸A)受体苯并二氮杂 类位点膜(活体SD大鼠断头，冰上操作，迅速取脑组织，加入0.05M Tris-HCl+1mM EDTA溶液(A)后匀浆，然后再加入A，1000r/min离心10min，取上层液于11000r/min，4℃下离心30min，弃上清液，向沉淀加入A液，用旋涡混合器混匀，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，取沉淀备用)，用适量的匀浆液(50mMTris缓冲液，pH 7.4)通过匀浆机分散均匀备用。各反应管分别加入膜制备物
100μL，匀浆液100μL。总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入100μM氯硝西泮(clonazepam，购自江苏恩华药业)(10μM终浓度1.0*10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；各反应管分别加入放射性配体3H-氟硝西泮(flunitrazepam，购自PerkinElmer公司)10μL(终浓度1nM)。各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上。将各反应管在4℃下温孵60min。反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤(GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司)。将whatman试纸用0.5％PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液(购自上海试剂一厂)，并混匀。过夜后，将闪烁瓶放入液闪计数仪(Wallace 1450 MicroBeta TriLux)计数。

[0078] 抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％。抑制率(I％)≥95％即与相应受体亲和性较强。以logit法计算各化合物的IC50。

[0079] 结果如下：

[0080]

[0081] *表示抑制率≥95％

[0082] 由以上结果可以看出，化合物C2对GABAA受体苯并二氮杂 类位点具有较高的亲和力，与瑞咪唑仑一样为有效的麻醉化合物。

[0083] 实施例10：瑞咪唑仑和化合物C2的油水分配系数的测定

[0084] 将瑞咪唑仑和化合物C2分别配制成1mg/ml的水溶液。各量取10ml配制好的溶液，分别加入等体积的正辛醇，将混合物在室温下搅拌24小时。分别检测各物质在水中和油中的浓度：logP＝-log(C正辛醇/C水)，瑞咪唑仑的logP为2.62，化合物C2的logP为3.28。

[0085] 由油水分配系数可以看出，化合物C2较瑞咪唑仑更亲油，更容易通过血脑屏障。

[0086] 实施例11：瑞咪唑仑和化合物C2的大鼠血浆分解实验

[0087] 将瑞咪唑仑和化合物C2分别配制成1mg/ml的生理盐水溶液，分别取0.1ml溶液，加入到1ml大鼠血浆(来自活体昆明种，SPF，重庆医科大学动物中心)中，充分混匀，置于37℃恒温水浴中。不同时间点取样后立即加入2ml乙腈，振摇，于10000转/分离心，取上清液进行HPLC检测。

[0088] 结果如下：

[0089]

[0090] 由以上结果可以看出，化合物C2与瑞咪唑仑在大鼠血浆中有相似的代谢速率。

[0091] 实施例12：大鼠麻醉ED50及LD50测定和TI指数

[0092] 采用序贯法测定大鼠麻醉ED50(半数有效量)值及LD50(半数致死量)值。取健康的雄性SD大鼠(SPF,南京青龙山动物养殖中心)，n＝10～20。通过尾静脉注射药物，10秒钟内匀速注完。实验前经初步预试找出能导致动物麻醉(或死亡)的大致剂量，作为正式实验时的中间剂量。采用0.8的组间距，往上往下分别再设2-3个剂量组。正式实验时首先从中间剂量开始给药，当动物被麻醉(或死亡)时，则降低一个剂量给药；若动物未被麻醉(或死亡)，则增大一个剂量给药，至到出现3-4个反复为止。分别以翻正反射消失或死亡为判断指标。用aot425软件计算LD50及ED50。通过LD50及ED50值计算治疗指数(TI指数)＝LD50/ED50。

[0093] 实验结果如下：

[0094]

[0095] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐与瑞咪唑仑一样，均能对大鼠产生麻醉作用。

[0096] 实施例13：大鼠静脉推注麻醉诱导时间与苏醒时间测定

[0097] 将昆明种大鼠(SPF,南京青龙山动物养殖中心)分组，雌雄各半，每组10只；给药剂量为2*ED50(ED50值为实施例12中测得的数值)，尾静脉注射，10秒钟内匀速注完。记录大鼠翻正反射消失的时间(潜伏期)及恢复时间(持续期)。

[0098] 实验结果如下：

[0099]

[0100] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对大鼠能产生有效的麻醉作用，且诱导时间较瑞咪唑仑快约2.8倍，苏醒时间与瑞咪唑仑无明显差异。

[0101] 由以上实施例可知，化合物C2虽然对GABAA受体苯二氮杂 类位点的亲和力低于瑞咪唑仑，但是化合物C2的logP要高于瑞咪唑仑，较瑞咪唑仑更快(诱导时间短)更多(ED50低)地通过血脑屏障，从而更好地发挥麻醉或镇静作用。

[0102] 实施例14：兔子麻醉ED50的测定

[0103] 采用序贯法测定兔子麻醉的ED50值。取健康合格的新西兰白兔(SPF级，邳州免子养殖中心)，经耳缘静脉匀速注射药物，30秒钟注射完。实验前经初步预试找出能够导致动物麻醉(或死亡)的大致剂量(给药体积)，作为正式实验时的中间剂量。采用0.8的组间距，向上向下分别再设2-3个剂量组。以翻正反射消失或死亡作为药效或毒性的判断指标。正式实验时首先从中间剂量开始给药。若动物被麻醉，则降低一个剂量给药；若动物未被麻醉，则增大一个剂量给药，直到出现3-4个反复为止。分别以翻正反射消失为判断指标，用aot425软件进行ED50的计算。

[0104] 实验结果如下：

[0105]编号 化合物名称 ED50(mg/kg)
C2 瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐 0.512(0.42-0.55)
阳性对照 瑞咪唑仑(CNS 7056) 0.512(0.44-0.57)

[0106] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对兔子能产生麻醉作用，其半数有效量与瑞咪唑仑相当。

[0107] 实施例15：兔子静脉推注麻醉诱导时间与苏醒时间测定

[0108] 取新西兰白兔(SPF级，邳州免子养殖中心)，雌雄各半，每组8只；给药剂量为2*ED50(ED50值为实施例14中测得的数值)，耳沿静脉注射，30秒钟匀速注完。记录兔子翻正反射消失的时间(诱导时间)及恢复时间(持续时间)。

[0109] 实验结果如下：

[0110]

[0111] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对兔子能产生麻醉作用，其诱导时间比瑞咪唑仑约快约2.3倍，苏醒时间无明显差异。

[0112] 实施例16：化合物兔子静脉长期输注试验

[0113] 取新西兰白兔(SPF级，邳州免子养殖中心)，雌雄各半，每组10只；兔子静脉输注时，化合物分别以3*ED50(ED50值为实施例14中测得的数值)作为诱导剂量，以合适的剂量作为维持剂量进行输注，输注时间为30min。根据输注过程中兔子的表现适当的调节输注速度，以使各兔子维护相当的麻醉深度。观察两组药物长期输注时对兔子(呼吸、流涎、屎尿等一般状况)的影响，并记录动物从停止给药到翻正反射恢复的时间。

[0114] 实验结果如下：

[0115]

[0116] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐持续静滴对兔子产生麻醉作用。

[0117] 实施例17：对食蟹猴的麻醉药效实验

[0118] 选取在其他动物实验中药效明显的化合物C2进行食蟹猴麻醉药效实验。实验前通过预实验初步摸索出化合物C2对食蟹猴的麻醉剂量，正式实验中设置不同的剂量，静脉给药，60±10s给完，以动物眼睑反应消失为标准判断动物是否麻醉，观察持续期动物表现，评价化合物C2对食蟹猴的麻醉作用。

[0119] 结果如下：

[0120]

[0121] 从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的对食蟹猴有明确的麻醉作用，并且在3mg/kg条件下对食蟹猴的麻醉作用强于瑞咪唑仑。

[0122] 综上所述，本发明的化合物及其药学可接受的盐在体内具有起效快，恢复快，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短等特点；并且在停止给药以后，处理对象快速苏醒，具有明显的麻醉作用。本发明的苯并二氮杂 类衍生物及其药学可接受的盐作为静脉麻醉药输入对象体内后同样具有起效快，苏醒迅速的特点。本发明的苯并二氮杂 类衍生物及其药学可接受的盐还可以与阿片类药物联合用于镇静。

[0123] 除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。