一种6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法

摘要

本发明提供了一种6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的合成方法，其步骤是：1、将钯/碳加入到乙醇‑水‑环己烯中，搅拌加热至回流；2、将NOMAc加入到步骤1钯/碳‑乙醇‑水‑环己烯混合液中,加热到温度为75～85℃，反应结束后趁热过滤，冷却析晶，得到6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的粗产品，进一步纯化得纯度>99.5%的产品。本发明提供了一种全新的6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮制备方法，合成工艺简短，成本低，操作简便，转化率达到89%，收率达到71%，产品纯度>99.5%。

权利要求

1.一种6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法，其特征是步骤如下：（1）将钯/碳加入到乙醇-水-环己烯中，搅拌加热至回流，其中，乙醇-水中的乙醇体积浓度为75～95%，使用的钯/碳催化剂的钯质量含量为5～10%的钯/碳；

（2）将诺美孕酮醋酸酯加入到步骤（1）钯/碳-乙醇-水-环己烯混合液中,加热到温度为

75～85℃，其中底物诺美孕酮醋酸酯和钯/碳中钯的摩尔比例为1:0.01 ～0.05，在剧烈搅拌下进行反应，维持反应温度为80～85℃， 反应过程用液相检测反应进程，反应时间为3～

4小时，反应结束后趁热过滤，冷却析晶，得到6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-

3,20-二酮的粗产品，进一步纯化得纯度>99.5%的产品。

说明书

一种6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮

的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法。

背景技术

[0002] 6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮是新型高效口服孕激素诺美孕酮醋酸酯的主要杂质(杂质A)。诺美孕酮醋酸酯作为第四代避孕药具有避孕效果好、毒副作用小、使用方便、安全等特点，已经广泛在欧洲国家应用于避孕、激素替代治疗、子宫内膜异位症、月经异常等各种妇科不适症Chinese Pharmacological Bulletin 2004，20(11)，1215-7；Chinese Journal of New Drugs 2011，20(19)，1880-1885)。由于6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮是诺美孕酮合成中产生的主要杂质，需要严格控制，并且控制这个杂质的产生和去除非常重要。目前6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮主要是合成诺美孕酮最后一步反应中产生(FR2271833，GB1515284，US4544555)，通过纯化诺美孕酮的过程中分离获得，存在着纯度低、含量少、提纯难、价格昂贵等缺点，我国目前还没有杂质A标准品生产。因此，研究开发一条简单的制备6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法、解决其来源作为标准对照品非常重要。

发明内容

[0003] 本发明的发明目的是针对上述不足，提供一种一种合成6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。

[0004] 本发明的是这样实现的：分两个步骤

[0005] 1、将钯/碳加入到乙醇-水-环己烯中，搅拌加热至回流，其中，乙醇-水中的乙醇体积浓度为75～95％，使用的钯/碳催化剂的钯质量含量为5～10％的钯/碳；

[0006] 2、将NOMAc加入到步骤1钯/碳-乙醇-水-环己烯混合液中,加热到温度为75～85℃，其中底物NOMAc和钯/碳中钯的摩尔比例为1:0.01～0.05。在剧烈搅拌下进行反应，维持反应温度为80～85℃，反应过程用液相检测反应进程，反应时间为3～4小时，反应结束后趁热过滤，冷却析晶，得到6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的粗产品，进一步纯化得纯度>99.5％的产品。

[0007] 本发明所提供一种全新、方便的制备6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法，该方法填补了有效制备这个化合物的空白。本发明合成工艺简短，成本低，操作简便，转化率达到89％，收率达到71％，纯度>99.5％。

具体实施方式

[0008] 下面结合实施例对本发明进一步说明。

[0009] 本发明6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法的技术路线为：

[0010]

[0011] 实施例

[0012] 向反应瓶中加入85％的乙醇(300mL)，10％的钯碳(3g,0.0028mol)、,环己烯(30mL)，搅拌并加热回流，加入诺美孕酮醋酸酯(30g，0.081mol)，继续搅拌回流反应3h，高效液相检测杂质A含量为89％，停止反应，趁热抽滤除去钯碳，减压除去溶剂，得到淡黄色固体粗品29.6g。将淡黄色固体杂质A置于250mL的单口烧瓶中，加入20mL丙酮，搅拌回流，继续缓慢补加丙酮直到其溶解，继续回流30min，冷却至室温，过滤得到白色固体21.3g(产率71％，纯度为99.58％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ5.87(s,1H),2.5-3.0(dt,1H),2.36-2.40(m,
1H),2.20-2.32(m,3H),2.11(s,3H),2.05(s,3H),1.6-2.0(m,8H),1.53-1.58(m,2H),1.27-
1.33(m,2H),1.09-1.12(d,3H),1.02-1.05(dd,1H),0.9-1.0(q,1H),0.69(s,3H)。13C NMR(CDCl3,ppm):δ121.57(C-4),50.24(C-14),48.90(C-9),42.78(C-10),40.72(C-1),40.39(C-8),38.01(C-6),35.55(C-2),31.04(C-16),30.31(C-12),26.37(C-21),26.12(C-7),
25.78(C-11),23.64(C-15),21.27(6-CH3),17.76(17-OCOCH3),14.47(C-18)。