一种热熔挤压制备奥拉西坦口腔膜剂的方法

摘要

本发明公开了一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，将奥拉西坦、成膜材料、增塑剂、唾液刺激剂和矫味剂充分研磨、混合均匀，通过热熔挤压成膜；从而有效的解决了膜剂容易断裂，强度和韧性不好及崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收等技术问题，实现了使制得的奥拉西坦口腔膜剂脱模性能好，药膜柔软，不以断裂，溶化时间短的优良效果。

权利要求

1.一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，其特征在于，采用以下步骤：将3-10%的奥拉西坦、84-91%的成膜材料、3-10%的增塑剂、2-4%的唾液刺激剂和1-3%的矫味剂充分研磨、混合均匀，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在70-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂；所述成膜材料选自透明质酸或壳聚糖；所述增塑剂选自丙烯醇或枸橼酸三乙酯；所述唾液刺激剂为苹果酸、柠檬酸、乳酸、抗坏血酸中的一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述矫味剂选自木糖醇、阿巴斯坦、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或几种组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，采用以下步骤：将5-10%的奥拉西坦、84-89%的壳聚糖、3-8%的丙烯醇、2-4%的唾液刺激剂，1-3%的矫味剂充分研磨、混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在70-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：制备的奥拉西坦口腔膜剂的厚度为100～110μm。

说明书

一种热熔挤压制备奥拉西坦口腔膜剂的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及奥拉西坦，具体涉及一种热熔挤压制备奥拉西坦口腔膜剂的方法。

背景技术

[0002] 奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。其结构如下：

[0003]

[0004] 自其投放市场以来，由于其效果良好、安全性高、适应症范围广、药物相互作用少以及毒性低等特点，一直是治疗痴呆药物中的主导产品，注射剂、胶囊剂、片剂等剂型相继开发上市。

[0005] CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入乙醇冻干制得；该冻干制剂基本不含辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

[0006] CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。

[0007] CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。

[0008] CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦,崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。

[0009] 口腔膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，由于其具有无需饮水,可以在口腔迅速溶解的独特之处,使其具备了多种优势,尤其适用于老年患者。尽管口腔膜剂具有很多优势，但其成膜材料与制剂技术的限制而导致载药量低，崩解时间与抗张立强度不易控制，且多数时候需要掩味等问题，制约了口腔膜剂的发展与应用。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，该方法操作简便，可控性高，适合工业化生产。

[0011] 本发明所述百分数除特殊说明外，均为质量百分数。

[0012] 本发明的目的是这样实现的：

[0013] 一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，其特征在于，采用以下步骤：

[0014] 将2-12％的奥拉西坦、84-94％的成膜材料、2-12％的增塑剂、1-5％的唾液刺激剂和1-3％的矫味剂充分研磨、混合均匀，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在70-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂；所述成膜材料选自乙基纤维素、透明质酸、壳聚糖、果胶、羧甲基纤维素钠或支链淀粉中的一种或几种组合；所述唾液刺激剂为苹果酸、柠檬酸、乳酸、抗坏血酸中的一种。

[0015] 根据本发明的一个实施方案，上述增塑剂选自丙烯醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、甘油和PEG600中的一种或几种组合。

[0016] 根据本发明的一个实施方案，上述矫味剂选自木糖醇、阿巴斯坦、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或几种组合。

[0017] 发明人在研发过程中发现，制备的奥拉西坦口腔膜剂有的强度和/或韧性不好，容易断裂，有的崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收。

[0018] 根据本发明的一个实施方案，一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，其特征在于，采用以下步骤：

[0019] 将3-10％的奥拉西坦、84-91％的成膜材料、3-10％的增塑剂、2-4％的唾液刺激剂和1-3％的矫味剂充分研磨、混合均匀，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在70-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂；上述成膜材料选自透明质酸或壳聚糖；上述增塑剂选自丙烯醇或枸橼酸三乙酯。

[0020] 根据本发明的一个实施方案，一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，其特征在于，采用以下步骤：

[0021] 将5-10％的奥拉西坦、84-89％的壳聚糖、3-8％的丙烯醇、2-4％的唾液刺激剂，1-3％的矫味剂充分研磨、混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在70-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。

[0022] 根据本发明的一个实施方案，一种制备奥拉西坦口腔膜剂的方法，其特征在于，采用以下步骤：

[0023] 将3-6％的奥拉西坦、88-91％的透明质酸、3-10％的枸橼酸三乙酯、2-4％的唾液刺激剂，1-3％的矫味剂充分研磨、混合均匀后，加入到热熔压膜机中，在80-90℃热熔挤压成膜。

[0024] 上述热熔挤压成膜实质为药物与高分子聚合物成膜材料及其他辅料通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在特定的温度的控制下，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定性状的模具，冷却后形成膜剂。

[0025] 为了兼顾崩解时间与患者适应性，本发明制备的奥拉西坦口腔速溶膜剂的厚度以100～110μm为宜。

[0026] 本发明热熔挤压时原料混合后的加料速度，模具，输出速度由本领域技术人员根据实际需要选择或调整；膜剂的厚度与大小根据实际的需要进行设定与切割。

[0027] 本发明具有以下有益效果：

[0028] 1、本发明制备的奥拉西坦口腔膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便。

[0029] 2、本发明制备的奥拉西坦口腔膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。

[0030] 3、本发明制备方法简单，制备过程中没有水或有机溶剂的参与，避免了由于溶剂存在而导致的气泡问题及膜剂中水分含量高的问题，有效的保证了奥拉西坦口腔膜剂的均一性。

[0031] 4、本发明以兼顾口腔膜剂的成膜性能、外观和崩解时间，精心选择特定用量的透明质酸或壳聚糖作为成膜材料，使制得的奥拉西坦口腔膜剂厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短。

[0032] 5、本发明以特定的成膜材料与特定种类和用量的增塑剂结合，从而有效的解决了膜剂容易断裂，强度和韧性不好及崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收等技术问题，实现了使制得的奥拉西坦口腔膜剂脱模性能好，药膜柔软，不以断裂，溶化时间短的优良效果。

[0033] 6、本发明原料中唾液刺激剂以及调味剂，有效的提高了奥拉西坦口腔膜剂在口腔中的溶化速度，并解决了膜剂存在的砂砾感的的技术问题，有效的提高了膜剂的顺应性。实施例

[0034] 为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

[0035] 本发明所用原料与试剂均为市售产品。其中奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20141110)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学公司，规格E5)；壳聚糖(脱乙酰度85％，粘度100，山东阿波罗集团有限公司)；透明质酸(陕西森弗生物技术有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南华日制药有限公司)；枸橼酸三乙酯(TEC，蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。实施例中n为测定的奥拉西坦口腔膜剂枚数。

[0036] 实施例1

[0037] 将6g奥拉西坦、87g壳聚糖、4g丙烯醇、2g苹果酸，1g果糖混合，充分研磨、混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在80-85℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。

[0038] 实施例2

[0039] 将7g奥拉西坦、85g壳聚糖、5g丙烯醇、2g柠檬酸，1g葡萄糖混合，充分研磨、混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。

[0040] 热熔压膜工艺可以参照以下文献进行:Repka MA,Battu SK,Upadhye SB,et al.Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion:part II[J].Drug Dev Ind Pharm,2007,33(10):1043-1057.

[0041] 实施例3

[0042] 将8g奥拉西坦、86g透明质酸、3g枸橼酸三乙酯、2g唾液刺激剂，1g木糖醇混合，充分研磨、混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。

[0043] 参照实施例1-3，制备以下实施例：(下表中用量均为重量g)

[0044]

[0045] 实施例13

[0046] 口腔膜剂性质测定

[0047] 测定方法

[0048] 厚度和质量

[0049] 用测厚仪在膜剂不同的位置进行厚度测定(4个角和中心)，并精密称定每枚膜剂质量，计算均值和标准偏差。

[0050] 机械性能

[0051] 衡量膜剂机械性能主要有3个指标：抗张强度、伸长率和耐折度。将膜剂切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜剂采用拉力试验机(拉伸速度为25mm/min)纵向拉伸，直至膜剂断裂为止，记录读数，计算抗张强度和伸长率。在膜剂同一部位反复折叠至其断裂以测定膜剂的耐折度，用断裂前双折叠次数的对数来表示耐折度。

[0052] 含量

[0053] 采用HPLC法测定奥拉西坦口腔膜剂的含量。色谱条件：色谱柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长210nm；柱温30℃；流速0.6ml/min；进样量20μl。奥拉西坦浓度c在0.5～100μg/ml范围内与峰面积A线性关系良好，线性方程为A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日内RSD为0.60％(n＝
6)，平均回收率为100.4％(n＝9)，可直接用于奥拉西坦口腔膜剂的分析测定。

[0054] 实施例1-7测试结果具体如下表：

[0055]

[0056]

[0057] 注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10[0058] 所制备的奥拉西坦膜剂厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度符合中国药典2010年版二部的规定。实施例1-7制得的膜剂A+1.80×S均小于5。

[0059] 崩解时间

[0060] 将膜剂放入装有37℃纯化水50ml的烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录膜剂的崩散时间，每个实施例取3枚膜剂进行测定。

[0061] 结果实施例1-7的平均崩解时间为：

[0062]

[0063] 实施例1-7制得的奥拉西坦口腔膜剂崩解时间在32s以下。

[0064] 体外溶出度试验

[0065] 溶出度测定采用浆法，测定实施例1-7的奥拉西坦口腔膜剂的溶出度，溶出介质为水，溶出体积为1000mL，温度为37℃，转速100rpm。

[0066] 结果具体见下表：

[0067]

[0068]

[0069] 试验显示：实施例1-7的奥拉西坦口腔膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过85％，10min基本溶出完全。

[0070] 参照上述方法测量实施例8-12制得的口腔膜剂的性质。

[0071] 厚度、质量、机械性能、含量和含量均匀度检测如下表：

[0072]

[0073] 注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10[0074] 实验显示，实施例8、9的厚度均匀，表面光滑，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度较好，A+1.80×S不大于3.5。实施例10/11为对比实施例，其表面光滑，力学性稍差，A+1.80×S明显高于实施例8。实施例12重量差异和含量均匀度较好。

[0075] 崩解时间，具体见下表：

[0076]

[0077] 实施例10/11的崩解时间最长，实施例12崩解时间比实施例10短，实施例8/9崩解时间不大于30s。

[0078] 体外溶出度试验，具体见下表

[0079]

[0080] 试验显示实施例8/9溶解性良好，实施例10-12较差。

[0081] 上述试验中，实施例10-12为对比实施例，实施例10考察了增塑剂对制备奥拉西坦口腔膜剂的影响，实验显示以PEG600为增塑剂时，制备的奥拉西坦口腔膜剂的含量均匀度较差，崩解时间以及累计溶出度都会比壳聚糖为成膜材料，丙烯醇为增塑剂制得的膜剂差。实施例11考察了成膜材料对本发明的影响，实验显示以支链淀粉为成膜材料时，制备的奥拉西坦口腔膜剂的含量均匀度较差，崩解时间以及累计溶出度都会比壳聚糖为成膜材料，丙烯醇为增塑剂或透明质酸为成膜材料，枸橼酸三乙酯作为增塑剂制得的膜剂差。同时发明人还考察了其他增塑剂(丙烯醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、甘油或PEG600)与成膜材料(乙基纤维素、透明质酸、壳聚糖、果胶、羧甲基纤维素钠或支链淀粉)制备奥拉西坦口腔膜剂；当成膜材料为壳聚糖的时候，增塑剂为丙烯醇最好，制得的奥拉西坦口腔膜剂药膜柔软、不易破碎；当透明质酸为成膜材料，枸橼酸三乙酯作为增塑剂最好，制得的奥拉西坦口腔膜剂药膜溶化时间最短。

[0082] 综上，本发明奥拉西坦口腔膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。