一种胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用

摘要

本发明涉及化合物领域，具体涉及胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用，所述胺基多元醇代烟曲霉素具有如式I所示结构。本发明所提供的烟曲霉素新的衍生物(胺基多元醇代烟曲霉素或烟曲霉素胺基多元醇)具有很好的水溶性和稳定性。将本发明所述的制剂与常用的烟曲霉素二环己烷盐在同等浓度下对孢子虫病接近一致的得病蜂群进行治疗发现，本发明所述胺基多元醇代烟曲霉素治疗效果与常用的烟曲霉素二环己烷盐效果基本一致，由于所述胺基多元醇代烟曲霉素中没有二环己烷的残留，降低了对蜜蜂和人体健康的风险。除此之外，该产物的溶解性和稳定性更好。

权利要求

1.一种胺基多元醇代烟曲霉素，其特征在于，具有如式I所示的结构：

2.权利要求1所述胺基多元醇代烟曲霉素的合成方法，其特征在于：合成路线如下：具体为：烟曲霉素与胺基多元醇在甲醇溶液中经成盐反应生成所述胺基多元醇代烟曲霉素。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：将烟曲霉素与胺基多元醇混合，在50℃～60℃水浴加热下逐渐加入甲醇溶液直至烟曲霉素充分溶解，保持在水浴温度下搅拌1～3小时，蒸干反应混合液，即得所述胺基多元醇代烟曲霉素。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述烟曲霉素与胺基多元醇的摩尔比为1.0～1.2。

5.根据权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述胺基多元醇由KBH4和盐酸胺基葡萄糖经成盐反应制得。

6.根据权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述胺基多元醇的合成方法具体如下：将还原剂溶解于氢氧化钠溶液后逐渐滴加于盐酸胺基葡萄糖中，室温反应，用TLC检测反应进程，反应完全后加入醋酸淬灭反应，将反应溶液反复用甲醇洗涤后，蒸馏浓缩即得。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述还原剂选自KBH4、NaBH4、LiAlH4和Pd/H2。

8.权利要求1所述胺基多元醇代烟曲霉素在制备预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病的药物中的应用。

9.一种用于预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病的药物制剂，其特征在于：包括糖浆以及溶解在糖浆内的如权利要求1所述的胺基多元醇代烟曲霉素。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述胺基多元醇代烟曲霉素在所述糖浆中的含量为15-30mg/L。

11.根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于：所述胺基多元醇代烟曲霉素在所述糖浆中的含量为21mg/L。

说明书

一种胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化合物领域，具体涉及一种胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用。

背景技术

[0002] 烟曲霉素(Fumagillin)由烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的发酵培养液中分离得到具有多种活性的一种代谢产物。这种物质具有抗生素活性，又有抑制血管生成作用，从而具有对肿瘤生长的治疗作用。此外，烟曲霉素的一系列衍生物还具有抗击疟原虫和孢子虫的作用。在养蜂业中烟曲霉素的是非常有效的治疗西方蜜蜂孢子虫病(Nosema apis)的药物，在美国和加拿大等国家已经使用有近60年的历史。是目前唯一能够有效治疗蜜蜂微孢子虫的药物。但由于其本身水溶性差，需要改造成烟曲霉素环己胺盐(主要为dicyclohexylamine二环己烷)提高水溶性和稳定性。最近几年，有科学家发现环己胺残留对蜜蜂有一定的毒性，此外，其结构稳定，能够长期在蜂蜡等蜂产品中蓄积，难于降解，对环境和人体健康也带来潜在风险，急需新的药物或是通过其他方法，得到安全性高、水溶性和稳定性好的烟曲霉素的衍生物来治疗蜜蜂微孢子虫病。

[0003] 由于烟曲霉素几乎水不溶，而且易光照降解，影响其生物利用，必须使用合理的方法增加药物的水溶性和稳定性，以提高其生物利用度。

发明内容

[0004] 本发明的第一目的在于提供烟曲霉素的一种新衍生物，具体而言，提供了一种如式(I)所示的胺基多元醇代烟曲霉素：

[0005]

[0006] 本发明所提供的烟曲霉素新的衍生物(胺基多元醇代烟曲霉素或烟曲霉素胺基多元醇)具有很好的水溶性和稳定性，相比烟曲霉素环己胺盐，蜜蜂适口性好，毒性降低，且产品中没有环己胺残留。

[0007] 本发明的第二目的在于提供上述胺基多元醇代烟曲霉素的合成方法，合成路线如下：

[0008]

[0009] 具体为：烟曲霉素与胺基多元醇在甲醇溶液中经成盐(形成羧酸盐)反应生成所述胺基多元醇代烟曲霉素。

[0010] 本发明采用烟曲霉素与胺基多元醇为原料制备胺基多元醇代烟曲霉素，制备过程简单，能够进行大量生产和制备，且产物溶解性好无毒等优点。

[0011] 优选地，所述合成方法为：将烟曲霉素与胺基多元醇混合，在50℃～60℃水浴加热下逐渐加入甲醇溶液直至烟曲霉素充分溶解，保持在水浴温度下搅拌1～3小时，蒸干反应混合液，即得所述胺基多元醇代烟曲霉素。

[0012] 进一步优选地，所述烟曲霉素与胺基多元醇的摩尔比为1.0～1.2，优选1:1。

[0013] 本发明所述的胺基多元醇可由市售购得，但更优选采用KBH4和盐酸胺基葡萄糖经形成羧酸盐的反应制得，以实现更工业大量生产。

[0014] 优选地，所述胺基多元醇的合成方法具体如下：将还原剂溶解于氢氧化钠溶液后逐渐滴加于盐酸胺基葡萄糖中，室温反应，用TLC检测反应进程，反应完全后加入醋酸淬灭反应，将反应溶液反复用甲醇洗涤后，蒸馏浓缩即得。

[0015] 优选所述还原剂选自KBH4、NaBH4、LiAlH4和Pd/H2，更优选所述还原剂为KBH4。

[0016] 其中，氢氧化钠溶液的摩尔浓度优选为0.04～0.1mol/L，其相对于KBH4的用量以充分将其溶解为宜，如0.05mol/L。

[0017] 优选地，反应时间在3～5小时。

[0018] 采用上述方法制备胺基多元醇具有操作简单，产物的收率及纯度均理想的优点。

[0019] 本发明的第三目的在于提供所述胺基多元醇代烟曲霉素在制备预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病的药物中的应用。

[0020] 将本发明所述胺基多元醇代烟曲霉素用于预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病时，具有非常理想的防治效果。

[0021] 本发明同时还提供了一种用于预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病的药物制剂，其包括糖浆以及溶解在糖浆内的所述烟曲霉素胺基多元醇。

[0022] 将本发明所述的胺基多元醇代烟曲霉素溶解于糖浆后再用于预防和/或治疗蜜蜂微孢子虫病时，能够进一步提高药物的水溶性和稳定性，具有更好治疗效果，同时在规定的休药期内使用，烟曲霉素残留降解成无毒代谢物的优点。

[0023] 优选地，所述胺基多元醇代烟曲霉素在所述糖浆中的含量为15-30mg/L，优选21mg/L。在上述含量范围内，可确保有效预防孢子虫病，实现蜂群在发病季节感染率保持在
3％以下，基本不造成病害。

[0024] 将本发明所述的制剂与常用的烟曲霉素二环己烷盐在同等浓度下，对孢子虫病接近一致的得病蜂群进行治疗，实验结果发现，本发明所述胺基多元醇代烟曲霉素治疗效果与常用的烟曲霉素二环己烷盐效果基本一致，由于所述胺基多元醇代烟曲霉素中没有二环己烷的残留，降低了对蜜蜂和人体健康的风险。除此之外，该产物的溶解性和稳定性更好。

附图说明

[0025] 图1：实施例1所述胺基多元醇代烟曲霉素的核磁图谱。

具体实施方式

[0026] 下面结合附图和实施例对本发明做进一步描述。

[0027] 实施例1：

[0028] 本实施例提供了如式I所示的胺基多元醇代烟曲霉素：

[0029]

[0030] 其核磁图谱见图1。

[0031] 实施例2

[0032] 本实施例提供了一种合成胺基多元醇的方法，合成路线如下：

[0033]

[0034] 具体操作步骤如下：

[0035] 将1.0g KBH4溶解于17ml氢氧化钠(0.05M)的溶液后逐渐滴加于装有1.0g的盐酸胺基葡萄糖的圆底烧瓶中，加入过程中会出现大量的气泡(如果温度剧烈升高，需要剧烈搅拌，并缓慢加入)。在室温中反应2.5h后，用TLC检测反应进程，如果反应完全，加入醋酸淬灭反应。

[0036] 将反应溶液反复用甲醇洗涤后，蒸馏浓缩得到白色固体，产率大于95％，纯度为98％。

[0037] 实施例3

[0038] 本实施例同样提供了一种合成胺基多元醇的方法，与实施例2相比，区别点仅在于个别操作参数不同，具体为：加入NaBH4、LiAlH4或Pd/H2还原剂来替代KBH4。

[0039] 本实施例所制得产物的收率为80％-90％，纯度为95％以上。

[0040] 实施例4

[0041] 本实施例提供了一种合成胺基多元醇代烟曲霉素的方法，合成路线如下：

[0042]

[0043] 操作步骤如下：

[0044] 烟曲霉素与胺基多元醇摩尔比例1:1的量加入到圆底烧瓶中，放置于50℃的水浴锅中，然后逐渐加入甲醇溶液，直到白色粉末逐渐溶解，保持水浴温度下搅拌2小时，然后将得到的反应混合液避光条件下在旋转蒸发仪中蒸干，得到烟曲霉素胺基多元醇化合物，产率大于90％，纯度为90％。

[0045] 实施例5

[0046] 本实施例提供了一种含有实施例1所述胺基多元醇代烟曲霉素的制剂，具体为糖浆剂，由胺基多元醇代烟曲霉素溶解在糖浆中形成，所述烟曲霉素胺基多元醇在所述糖浆中的含量为21mg/L。

[0047] 实施例6

[0048] 本实施例同样提供了一种含有实施例1所述胺基多元醇代烟曲霉素的制剂，与实施例5相比，区别点仅在于本实施例中所述胺基多元醇代烟曲霉素在所述糖浆中的含量为15mg/L。

[0049] 实施例7

[0050] 本实施例同样提供了一种含有实施例1所述胺基多元醇代烟曲霉素的制剂，与实施例5相比，区别点仅在于本实施例中所述胺基多元醇代烟曲霉素在所述糖浆中的含量为30mg/L。

[0051] 实验例1

[0052] 本实验例验证了本发明所述胺基多元醇代烟曲霉素在用于治疗蜜蜂孢子虫病的应用效果。

[0053] 实验对象：

[0054] 实验组1-3：实施例5-7所提供的糖浆剂；

[0055] 对照组1：同等浓度的烟曲霉素二环己烷盐(溶于5L的糖浆中)；

[0056] 对照组2：现有技术公开的甲硝唑制剂。

[0057] 实验方法：

[0058] 将三种药物用于治疗孢子虫感染的蜂群，三组蜂群的感染程度，通过接种确认，其感染程度基本相当。给三组蜂群喂药，三天后采集样品，观察蜂群情况，并计算孢子虫感染情况，同时收集蜂蜜样品。

[0059] 实验结果：

[0060] 实验结果发现，本发明所得到胺基多元醇代烟曲霉素治疗效果与对照组1(即常用的烟曲霉素二环己烷盐)效果基本一致(其中实验组1，即实施例5所述的糖浆剂治疗效果最佳)，且高于对照组2(甲硝唑治疗组)，但本发明所制得的胺基多元醇代烟曲霉素中没有二环己烷的残留，降低了对蜜蜂和人体健康的风险。而对照组1中，蜂蜜中二环己烷的残留浓度高达200mg/kg，对蜜蜂和人体安全存在风险。

[0061] 实验例2

[0062] 取同等浓度(烟曲霉素原形的含量一致)的两种药物：胺基多元醇代烟曲霉素和烟曲霉素二环己烷盐各100mg溶于等量的1L蜂蜜中，置于室温，每隔12小时测定一次烟曲霉素原形的含量，在前24小时，两个药物中烟曲霉素原形的浓度基本一致，均降低了20％左右；但在36、48、60、72小时，胺基多元醇代烟曲霉素中烟曲霉素的原形含量分别保持在75％、
55％、45％和42％；而对应时间烟曲霉素二环己烷盐中烟曲霉素的原形含量分别保持在
72％、43％、32％和30％；结果表明合成的胺基多元醇代烟曲霉素在蜂蜜中具有更好的稳定性，可以持续发挥作用。

[0063] 此外，通过测定降解产物，胺基多元醇代烟曲霉素主要代谢产物除了烟曲霉醇和烟曲霉素的两个光解产物，还有氨基多元醇，氨基多元醇本身属于昆虫等生物皮质的代谢组分，对生物和环境无毒，所以本发明的药物具有更好的安全性。上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。