一种异丙托溴铵的合成方法

摘要

本发明提供了一种异丙托溴铵的合成方法，包括如下步骤：(1)以托品酸为原料，经乙酰保护反应得到化合物1；(2)化合物1经酰氯化反应得到化合物2；(3)将异丙基托品醇与有机酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中经酰化反应得到化合物3；(4)化合物3经醇解反应得到化合物4；(5)化合物4经溴甲基化反应得到异丙托溴铵。本发明异丙托溴铵的合成方法的原料简单易得，操作简单、稳定，各步骤反应条件温和，各步骤反应产物易纯化，得到的异丙托溴铵产品纯度达到97％以上，适用于异丙托溴铵的工业化生产。

权利要求

1.一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)以托品酸为原料，经乙酰保护反应得到化合物1；

(2)化合物1经酰氯化反应得到化合物2；

(3)将异丙基托品醇与有机酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中经酰化反应得到化合物3；

(4)化合物3经醇解反应得到化合物4；

(5)化合物4经溴甲基化反应得到化合物5，即为异丙托溴铵；

2.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中乙酰保护反应为将乙酰化试剂与托品酸在反应温度20～50℃条件下搅拌反应2小时，反应液经减压浓缩至干处理得无色油状产物，即化合物1；所述乙酰化试剂与托品酸的摩尔比为1～5。

3.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中酰氯化反应为将化合物1与氯代试剂在反应温度20～80℃条件下搅拌反应2小时，反应液经后处理得到无色油状产物，即化合物2。

4.如权利要求3所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述后处理为反应液经减压浓缩至干，向浓缩物中加入甲苯，再减压浓缩至干处理。

5.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中酰化反应为将异丙基托品醇和有机酸溶解在二氯甲烷中搅拌反应0.5小时，加入化合物2搅拌反应24小时，反应液经后处理得到黄褐色油状物，即化合物3；所述有机酸为富马酸、马来酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一种，所述有机酸:化合物2:异丙基托品醇的摩尔比为0.5～2:1:1。

6.如权利要求5所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述后处理为在反应液中加水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，得有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经减压浓缩至干处理。

7.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中醇解反应为将化合物3、无水甲醇和甲醇钠在反应温度10～50℃条件下搅拌反应5小时，反应液经后处理得到白色固体产物，即化合物4；所述甲醇钠与化合物3的摩尔比为0.1～1。

8.如权利要求7所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述后处理为反应液经减压浓缩至干得一次浓缩物，向一次浓缩物中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干得二次浓缩物，再将二次浓缩物用丙酮重结晶干燥。

9.如权利要求1所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中溴甲基化反应为将化合物4和无水乙醇混合冷却至0～5℃，加入温度温度降至-5℃的溴甲烷，密封升温至10～78℃条件下反应8小时，反应液后处理得到白色固体产品，即异丙托溴铵；所述溴甲烷与反应物4的摩尔比为1～5。

10.如权利要求9所述的异丙托溴铵的合成方法，其特征在于：所述后处理为反应液经减压浓缩至干，浓缩物降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥。

说明书

一种异丙托溴铵的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种药物即异丙托溴铵的合成方法。

背景技术

[0002] 异丙托溴铵([(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物)，是一种对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，由勃林格殷格翰研发，于1986年在美国批准上市，用于防治支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎，尤适用于因用β受体激动剂产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的病人，与β受体激动剂合用可相互增强疗效。

[0003] 美国专利US3505337公布了如下一种异丙溴铵的合成路线：

[0004]

[0005] 但该路线只报道了异丙基阿托品与溴甲烷发生溴甲基化反应步骤的工艺，没有阐明中间体异丙基阿托品的合成路线与工艺。

[0006] 另外，期刊文献Synt小时etic Communications,37:439–446,2007报道了异丙基阿托品的合成路线:

[0007]

[0008] 然而，上述合成路线中，乙酰托品酰氯和异丙基托品醇酰化反应无溶剂，反应条件较为苛刻，产生杂质较多，5％盐酸水解反应不完全，总收率不足20％，不适合工业化生产。

[0009] 因此，需要开发一种适合工业化生产的异丙托溴铵的合成方法。

发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种异丙托溴铵的合成方法，简单、易操作，适合于工业化生产。

[0011] 本发明的技术方案是提供了一种异丙托溴铵的合成方法，包括如下步骤：

[0012] (1)以托品酸为原料，经乙酰保护反应得到化合物1；

[0013]

[0014] (2)化合物1经酰氯化反应得到化合物2；

[0015]

[0016] (3)将异丙基托品醇与有机酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中经酰化反应得到化合物3；

[0017]

[0018] (4)化合物3经醇解反应得到化合物4；

[0019]

[0020] (5)化合物4经溴甲基化反应得到化合物5，即为异丙托溴铵。

[0021]

[0022] 上述各步骤反应条件如下：

[0023] 步骤(1)乙酰保护反应采用乙酰氯作为乙酰化试剂，将乙酰氯与托品酸在反应温度20～50℃条件下搅拌反应2小时，反应液经减压浓缩至干处理得无色油状产物，即化合物1；所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，所述乙酰化试剂与托品酸的摩尔比为1～5。优选地，乙酰化试剂选用乙酰氯，乙酰氯与托品酸的摩尔比为2.5，反应温度为20～30℃。

[0024] 步骤(2)酰氯化反应为将化合物1与氯代试剂在反应温度20～80℃条件下搅拌反应2小时，反应液经后处理得到无色油状产物，即化合物2。优选地，反应温度为50～60℃，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷中的一种。

[0025] 进一步的，酰氯化反应结束后的反应液经减压浓缩至干，向浓缩物中加入甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，提高化合物2的收率。

[0026] 步骤(3)酰化反应为将异丙基托品醇和有机酸溶解在二氯甲烷中搅拌反应0.5小时，加入化合物2搅拌反应24小时，反应液经后处理得到黄褐色油状物，即化合物3；所述有机酸为富马酸、马来酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一种，所述有机酸:化合物2:异丙基托品醇的摩尔比为0.5～2:1:1。优选地，有机酸选用三氟乙酸，三氟乙酸与化合物2的摩尔比为1.0。

[0027] 进一步的，在酰化反应结束后的反应液中加水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，得有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经减压浓缩至干处理，提高化合物3的收率。

[0028] 步骤(4)醇解反应为将化合物3、无水甲醇和甲醇钠在反应温度10～50℃条件下搅拌反应5小时，反应液经后处理得到白色固体产物，即化合物4；所述甲醇钠与化合物3的摩尔比为0.1～1。优选地，反应温度为40～50℃，甲醇钠与化合物3的摩尔比为0.4。

[0029] 进一步的，醇解反应结束后的反应液经减压浓缩至干得一次浓缩物，向一次浓缩物中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干得二次浓缩物，再将二次浓缩物用丙酮重结晶干燥，提高化合物4的收率。

[0030] 步骤(5)中溴甲基化反应为将化合物4和无水乙醇混合冷却至0～5℃，加入温度温度降至-5℃的溴甲烷，加入后立即密封反应，反应温度10～78℃，反应时间为8小时，反应液后处理得到白色固体产品，即异丙托溴铵；所述溴甲烷与化合物4的摩尔比为1～5。优选地，反应温度为20～30℃，溴甲烷与化合物4的摩尔比为2。

[0031] 进一步的，溴甲基化反应结束后的反应液经减压浓缩至干，浓缩物降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥，提高异丙托溴铵的收率。

[0032] 本发明的有益效果：

[0033] (1)本发明提供的这种异丙托溴铵的合成方法的原料简单易得，操作简单、稳定，各步骤反应条件温和，各步骤反应产物易纯化，适用于异丙托溴铵的工业化生产。

[0034] (2)本发明提供的这种异丙托溴铵的合成方法各步骤反应收率高，整个合成工艺的总摩尔收率高达65％，得到的异丙托溴铵产品纯度达到97％以上。

[0035] 以下将结合附图对本发明做进一步详细说明。

附图说明

[0036] 图1是本发明中化合物1的核磁谱图。

[0037] 图2是本发明中化合物4的核磁谱图。

[0038] 图3是本发明中化合物5的核磁谱图。

具体实施方式

[0039] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

[0040] 实施例1：

[0041] 本实施例提供了一种异丙托溴铵的合成方法，具体包括如下步骤：

[0042] (1)化合物1的制备

[0043] 反应瓶中加入50克(0.3mol)托品酸和59克(0.75mol)乙酰氯，保温20～30℃反应2小时，将反应液减压浓缩至干，得到63克无色油状产物，即为化合物1，可直接用于下步反应。经检测化合物1的HPLC纯度95.2％。

[0044] (2)化合物2的制备

[0045] 反应瓶中加入60克(0.29mol)化合物1和180毫升氯化亚砜，在50～60℃搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入100毫升甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得到65克无色油状物，即为化合物2，可直接用于下步反应。

[0046] (3)化合物3的制备

[0047] 反应瓶中加入500毫升二氯甲烷，加入48.5克(0.29mol)异丙基托品醇，加入32.7克(0.29mol)三氟乙酸，搅拌反应0.5小时，再加入65克(0.29mol)化合物2，在30～40℃反应24小时，向反应液中加入300毫升水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，分出有机相和水相，水相再用二氯甲烷100毫升萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到95.3克黄褐色油状物，即为化合物3，可直接用于下步反应。经检测，化合物3的HPLC纯度96.1％。

[0048] (4)化合物4的制备

[0049] 反应瓶中加入500毫升无水甲醇，加入95克(0.26mol)化合物3，加入5.7克(0.11mol)甲醇钠，在40～50℃搅拌反应5小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入200毫升水和400毫升二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层再用200毫升二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干，残余物用200毫升丙酮重结晶，干燥后得到75克白色固体产物，即为化合物4，可直接用于下步反应。经检测，化合物4的HPLC纯度99.7％。

[0050] (5)化合物5的制备

[0051] 反应釜中加入700毫升无水乙醇，加入70克(0.22mol)化合物4，冷却至0～5℃下，加入42克(0.44mol)温度降至-5℃的溴甲烷，加入后立即密封，升温至40～50℃反应8小时，将反应液减压浓缩至100毫升，降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥得到81克白色固体产品，即为异丙托溴铵。

[0052] 经检测，本实施例制得的异丙托溴铵的HPLC纯度为99.8％。

[0053] 实施例2

[0054] 本实施例提供了一种异丙托溴铵的合成方法，具体包括如下步骤：

[0055] (1)化合物1的制备

[0056] 反应瓶中加入20克(0.12mol)托品酸和9.5克(0.12mol)乙酰氯，保温40～50℃反应2小时，将反应液减压浓缩至干，得到25.2克无色油状产物，即为化合物1，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物1的HPLC纯度92.8％。

[0057] (2)化合物2的制备

[0058] 反应瓶中加入25克(0.12mol)化合物1和75毫升草酰氯，在20～40℃搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入50毫升甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的草酰氯，得到27克黄色油状物，即为化合物2，可直接用于下步反应。

[0059] (3)化合物3的制备

[0060] 反应瓶中加入200毫升二氯甲烷，加入20.2克(0.12mol)异丙基托品醇，加入6.9克(0.06mol)富马酸，搅拌反应0.5小时，再加入27克(0.12mol)化合物2，在30～40℃反应24小时，向反应液中加入120毫升水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，分出有机相和水相，水相再用二氯甲烷50毫升萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到25.6克黄褐色油状物，即为化合物3，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物3的HPLC纯度92.3％。

[0061] (4)化合物4的制备

[0062] 反应瓶中加入150毫升无水甲醇，加入25克(70mmol)化合物3，加入0.4克(7mmol)甲醇钠，在40～50℃搅拌反应5小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入60毫升水和120毫升二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层再用60毫升二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干，残余物用60毫升丙酮重结晶，干燥后得到15.1克白色固体产物，即为化合物
4，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物4的HPLC纯度97.8％。

[0063] (5)化合物5的制备

[0064] 反应釜中加入180毫升无水乙醇，加入15克(47mmol)化合物4，冷却至0～5℃下，加入4.5克(47mmol)温度降至-5℃的溴甲烷，加入后立即密封，升温至50～78℃反应8小时，将反应液减压浓缩至100毫升，降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥得到20.2克白色固体产品，即为异丙托溴铵。

[0065] 经检测，本实施例制得的异丙托溴铵的HPLC纯度为98.9％。

[0066] 实施例3：

[0067] 本实施例提供了一种异丙托溴铵的合成方法，具体包括如下步骤：

[0068] (1)化合物1的制备

[0069] 反应瓶中加入20克(0.12mol)托品酸和47.2克(0.6mol)乙酰氯，保温20～30℃反应2小时，将反应液减压浓缩至干，得到25.1克无色油状产物，即为化合物1，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物1的HPLC纯度93.2％。

[0070] (2)化合物2的制备

[0071] 反应瓶中加入25克(0.12mol)化合物1和75毫升三氯化磷，在60～80℃搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入50毫升甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的三氯化磷，得到28克棕黄色油状物，即为化合物2，可直接用于下步反应。

[0072] (3)化合物3的制备

[0073] 反应瓶中加入200毫升二氯甲烷，加入20.2克(0.12mol)异丙基托品醇，加入27.4克(0.24mol)马来酸，搅拌反应0.5小时，再加入27克(0.12mol)化合物2，在30～40℃反应24小时，向反应液中加入120毫升水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，分出有机相和水相，水相再用二氯甲烷50毫升萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到23.5克黄褐色油状物，即为化合物3，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物3的HPLC纯度91.4％。

[0074] (4)化合物4的制备

[0075] 反应瓶中加入150毫升无水甲醇，加入23克(64mmol)化合物3，加入3.5克(64mmol)甲醇钠，在10～20℃搅拌反应5小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入60毫升水和120毫升二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层再用60毫升二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干，残余物用60毫升丙酮重结晶，干燥后得到16.5克白色固体产物，即为化合物
4，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物4的HPLC纯度96.9％。

[0076] (5)化合物5的制备

[0077] 反应釜中加入180毫升无水乙醇，加入16克(0.05mol)化合物4，冷却至0～5℃下，加入23.9克(0.25mol)温度降至-5℃的溴甲烷，加入后立即密封，升温至10～40℃反应8小时，将反应液减压浓缩至100毫升，降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥得到18克白色固体产品，即为异丙托溴铵。

[0078] 经检测，本实施例制得的异丙托溴铵的HPLC纯度为97.2％。

[0079] 实施例4：

[0080] 本实施例提供了一种异丙托溴铵的合成方法，具体包括如下步骤：

[0081] (1)化合物1的制备

[0082] 反应瓶中加入20克(0.12mol)托品酸和30.7克(0.30mol)乙酸酐，保温30～40℃反应2小时，将反应液减压浓缩至干，得到25.2克无色油状产物，即为化合物1，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物1的HPLC纯度93.6％。

[0083] (2)化合物2的制备

[0084] 反应瓶中加入25克(0.12mol)化合物1和75毫升氯化亚砜，在40～50℃搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入50毫升甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得到27克无色油状物，即为化合物2，可直接用于下步反应。

[0085] (3)化合物3的制备

[0086] 反应瓶中加入200毫升二氯甲烷，加入20.2克(0.12mol)异丙基托品醇，加入7.2克(0.12mol)冰醋酸，搅拌反应0.5小时，再加入27克(0.12mol)化合物2，在30～40℃反应24小时，向反应液中加入120毫升水，用1N氢氧化钠溶液调pH＝10～11，分出有机相和水相，水相再用二氯甲烷50毫升萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到28.6克黄褐色油状物，即为化合物3，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物3的HPLC纯度92.4％。

[0087] (4)化合物4的制备

[0088] 反应瓶中加入150毫升无水甲醇，加入28克(78mmol)化合物3，加入1.7克(31mmol)甲醇钠，在20～40℃搅拌反应5小时，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入60毫升水和120毫升二氯甲烷，分出二氯甲烷层和水层，水层再用60毫升二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，减压浓缩至干，残余物用60毫升丙酮重结晶，干燥后得到20.5克白色固体产物，即为化合物
4，可直接用于下步反应。经检测，得到的化合物4的HPLC纯度98.3％。

[0089] (5)化合物5的制备

[0090] 反应釜中加入180毫升无水乙醇，加入20克(0.063mol)化合物4，冷却至0～5℃下，加入12克(0.13mol)温度降至-5℃的溴甲烷，加入后立即密封，升温至40～50℃反应8小时，将反应液减压浓缩至100毫升，降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥得到23克白色固体产品，即为异丙托溴铵。

[0091] 经检测，本实施例制得的异丙托溴铵的HPLC纯度为99.5％。

[0092] 综上所述，本发明提供的这种异丙托溴铵的合成方法的原料简单易得，操作简单、稳定，各步骤反应条件温和，各步骤反应产物易纯化，得到的异丙托溴铵产品纯度达到97％以上，适用于异丙托溴铵的工业化生产。

[0093] 以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。