1/4水头孢孟多酯钠化合物

摘要

本发明公开了1/4水头孢孟多酯钠化合物及其制法，每摩尔头孢孟多酯钠含1/4摩尔水。本发明方法所制备的头孢孟多酯钠化合物，杂质含量低，稳定性好，流动性好，引湿性小，具有更广泛的应用前景。

权利要求

1.一种1/4水头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢孟多酯钠含1/4摩尔水，分子式为： 分子量为：516.99，结构式为：

2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物。

3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物和药学上接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。

说明书

1/4水头孢孟多酯钠化合物

技术领域

[0001] 本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种1/4水头孢孟多酯钠化合物及其制法。

背景技术

[0002] 头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司于1972年创制成功，1978年首先在英国上市，头孢孟多酯钠别名为甲酸(酰)苄四唑头孢菌素钠、羟苄四唑头孢菌素、头孢羟唑、羟唑头孢菌素、先锋羟苄唑、头孢孟多甲酸酯钠、先锋羟苄唑等，是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱广。

[0003] 文献报道，头孢孟多酯钠的合成主要有以下几条路线：路线1，以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸为起始原料，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成中间体(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-
2-烯-2-羧酸，(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酯酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠，该工艺采用水相法引入甲巯四氮唑，需在较高温度下进行，反应物3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和生成物(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸均容易降解，产品纯度较低。同时草酰氯价格高、毒性大，且使用草酰氯使得手性碳原子产生外消旋体，产物中含有异构体。路线2，甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应生成活性酯，再与(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了DCC等毒性较大和过敏性较大的物质，生产上需要进行严格的劳动保护。路线3，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，经硅烷化保护的(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与甲酰基扁桃酰氯反应生成头孢孟多酸，与异辛酸钠成盐得到头孢孟多酯钠。该工艺使用了六甲基二硅胺烷保护7位氨基和2位羧基，反应中产生的副产物NH3影响酰化反应，需要较长时间才能将其清除干净，反应时间长，成本高，同时加入傅酸剂N,N-二甲基苯胺中和反应中产生的HCl，由于N,N-二甲基苯胺有致癌毒性，因此生产安全性难以保证。路线4，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，步骤与合成路线2基本相同，只是硅烷化试剂不同，采用氯硅烷和胺烷混合硅烷化试剂，硅胺烷产生的副产物NH3可以被氯硅烷产生的HCl中和，不需要加入N,N-二甲基苯胺，增加了操作的安全性，减少了环境污染。

[0004] 此外，上述方法制备的头孢孟多酯钠化合物为无水物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。本发明在路线3和路线4的基础上对头孢孟多酯钠化合物的合成工艺进行了改进和优化，从而获得一种性能更为优良的头孢孟多酯钠化合物。

发明内容

[0005] 本发明公开了一种头孢孟多酯钠新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢孟多酯钠化合物，即每摩尔头孢孟多酯钠含1/4摩尔水，分子式为： 分子量为：516.99，结构式为：

[0006]

[0007] 本发明所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物，具体制备方法包括：

[0008] (1)将乙腈、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲巯四氮唑、三氟化硼/乙腈络合物混合，升温，快速搅拌反应，反应结束后降温，将反应液与预冷的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入氨水调节pH值，控制温度，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

[0009] (2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与乙酸乙酯混合，常温搅拌，加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，升温，快速搅拌反应至体系澄清，降温，缓慢加入甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温反应，加入纯化水，搅拌，静置分层，弃去水相，有机相加入活性碳和无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入乙醚和乙酸乙酯的混和溶液，搅拌溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；

[0010] (3)将头孢孟多酯酸溶液降温，快速加入乙醚和乙酸乙酯溶解的异辛酸钠，搅拌升温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物。

[0011] 上述制备方法中，步骤(1)中所述的升温至30～40℃，所述的反应时间为2～3h，所述的反应结束后降温至0～5℃，所述的纯化水冷却温度为0～5℃，所述的滴加氨水调节pH值至3.0～3.4。

[0012] 上述制备方法中，步骤(2)中所述的加入N,O-双三甲硅基乙酰胺后升温至30～35℃，所述的反应结束后降温至-16～-10℃，加入甲酰基扁桃酸酰氯后升温至-5～0℃，所述的加入甲酰基扁桃酸酰氯后反应1～2h，所述的减压浓缩的温度控制为≤30℃，所述的乙醚和乙酸乙酯体积比为1:1。

[0013] 上述制备方法中，步骤(3)中所述的头孢孟多酯酸溶液降温至0～5℃，所述的乙醚和乙酸乙酯体积比为1:1，所述的升温至28～32℃。

[0014] 卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的1/4水头孢孟多酯钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.85％-0.89％之间，理论水分含量为0.87％，可确定本发明头孢孟多酯钠化合物含有1/4摩尔水。

[0015] 本发明所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物，其红外光谱在波数为3318.8±2cm-1，1760.1±2cm-1，1734.5±2cm-1，1682.2±2cm-1，1627.4±2cm-1，1533.5±2cm-1，1412.5±
2cm-1，1373.5±2cm-1，1238.5±2cm-1，1165.9±2cm-1，1016.8±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。

[0016] 本发明所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物，其TG分析结果显示，1/4水头孢孟多酯钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约为0.87％，头孢孟多酯钠分子中水的理论百分含量是0.87％，参照卡尔费休法测得头孢孟多酯钠水分含量为0.85～0.89％，而实验测得TG失重为0.87％，与理论水基本相符。因此可推断头孢孟多酯钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢孟多酯钠含1/4摩尔水。如附图2所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10K/min，温度测试范围为25～450℃。样品分解温度约为202.9℃。

[0017] 本发明所述的1/4水头孢孟多酯钠化合物，其DSC分析结果显示，在约201.6℃有吸热峰，在约207.6℃有放热峰，如附图3所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～450℃。

[0018] 本发明提供的1/4水头孢孟多酯钠化合物的制备方法优点为：收率高、成本低、产品品质稳定。所制备的1/4水头孢孟多酯钠化合物含量和纯度优于药典规定。

[0019] 本发明提供的1/4水头孢孟多酯钠化合物热稳定性好，DSC分析表明其在约201.6℃有吸热峰，在约207.6℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明1/4水头孢孟多酯钠化合物的稳定性优于头孢孟多酯钠无水物。本发明提供的1/4水头孢孟多酯钠化合物与头孢孟多酯钠无水物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/4水头孢孟多酯钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于头孢孟多酯钠无水物，具有更广泛的应用前景。

[0020] 本发明的进一步的目的，提供了一种含1/4水头孢孟多酯钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水头孢孟多酯钠化合物和药学上可接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。

附图说明

[0021] 图1为1/4水头孢孟多酯钠化合物的傅里叶红外光谱图。

[0022] 图2为1/4水头孢孟多酯钠化合物的TG分析图谱。

[0023] 图3为1/4水头孢孟多酯钠化合物的DSC分析图谱。

具体实施方式

[0024] 下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

[0025] 实施例1 1/4水头孢孟多酯钠化合物的制备

[0026] (1)将1L乙腈、200g 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1kg甲巯四氮唑、900ml三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至30℃，快速搅拌反应2h，反应结束后降温至0℃，将反应液与1.5L预冷至0℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.0，控制温度0～5℃，养晶2h，过滤，1L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(223.5g)；

[0027] (2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与2L乙酸乙酯混合，常温搅拌20min，加入300g N,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至30℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-16℃，缓慢加入150ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至0℃反应1h，加入1L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入20g活性碳和60g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入2.25L体积比为1:1的乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌溶解，加入20g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；

[0028] (3)将头孢孟多酯酸溶液降温至0℃，快速加入用600ml乙醚和乙酸乙酯(1:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(100g)，搅拌升温至28℃，养晶1.5h，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物284g。

[0029] 实施例2 1/4水头孢孟多酯钠化合物的制备

[0030] (1)将1.5L乙腈、300g 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1.5kg甲巯四氮唑、1.4L三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至40℃，快速搅拌反应1h，反应结束后降温至5℃，将反应液与2.25L预冷至5℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.4，控制温度0～5℃，养晶3h，过滤，1.5L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(319.6g)；

[0031] (2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与3L乙酸乙酯混合，常温搅拌30min，加入450g N,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至35℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-10℃，缓慢加入225ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至-2℃反应1.5h，加入1.5L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入30g活性碳和90g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入3.38L体积比为1:1的乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌溶解，加入30g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；

[0032] (3)将头孢孟多酯酸溶液降温至5℃，快速加入用900ml乙醚和乙酸乙酯(1:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(150g)，搅拌升温至30℃，养晶2h，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物436g。

[0033] 实施例3 1/4水头孢孟多酯钠化合物的制备

[0034] (1)将1.25L乙腈、250g 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、1.25kg甲巯四氮唑、1.17L三氟化硼/乙腈络合物混合，升温至35℃，快速搅拌反应2h，反应结束后降温至3℃，将反应液与1.88L预冷至2℃的纯化水进行混合，缓慢搅拌至有晶体析出后，再搅拌30min，加入10％的氨水调节pH值至3.2，控制温度0～5℃，养晶2h，过滤，1.3L的丙酮洗涤2次，真空干燥，得到白色结晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(261.1g)；

[0035] (2)将(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与2.5L乙酸乙酯混合，常温搅拌30min，加入375g N,O-双三甲硅基乙酰胺，升温至32℃，快速搅拌反应至体系澄清，降温至-12℃，缓慢加入188ml甲酰基扁桃酸酰氯，加毕升温至-5℃反应1.5h，加入1.25L纯化水，搅拌30min，静置分层，弃去水相，有机相加入25g活性碳和75g无水MgSO4搅拌脱色，过滤，控制温度≤30℃,减压浓缩至得到白色粘稠固体，加入2.82L体积比为1:1的乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌溶解，加入25g活性炭搅拌脱色，过滤，得到头孢孟多酯酸溶液；

[0036] (3)将头孢孟多酯酸溶液降温至2℃，快速加入用750ml乙醚和乙酸乙酯(1:1)的混合溶液溶解的异辛酸钠(125g)，搅拌升温至32℃，养晶2h，过滤，分别用1.25L无水乙醇和1.25L丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢孟多酯钠化合物359g。

[0037] 对比例1头孢孟多酯钠化合物的制备(无水物)

[0038] 根据文献报道线路1的方法制备头孢孟多酯钠化合物

[0039] (1)272g 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸溶于2L水和1L丙酮的混合溶剂中，边搅拌边加入碳酸氢钠饱和溶液，控制温度45℃，加入2L 10％的1-甲基1H-四唑-5-硫醇丙酮溶液，搅拌混合，80℃反应3h，冷却至10℃,6mol/L的盐酸调节pH值至3.9，结晶，过滤，洗涤，干燥，得(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(269g)；

[0040] (2)将15.2gD-扁桃酸加入2.5L甲酸中，室温放置2天，加压干燥，将干燥固体溶于苯中，加入180ml草酰氯和4ml甲基甲酰胺，搅拌2h，真空浓缩，得D-扁桃酸酰氯草酸酯；

[0041] (3)将D-扁桃酸酰氯草酸酯、(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和360g碳酸氢钠溶于1L水和5L丙酮混合溶液(2℃)中，搅拌1h，然后室温搅拌2h，减压除掉丙酮，加入1L水和2L乙酸乙酯的混合溶液，盐酸溶液调节pH值至2.0，过滤，分层，收集有机层，真空浓缩得油状物，加入10％碳酸氢钠溶液2.5L，混合搅拌2h，加入乙酸乙酯5L，冰浴冷却，盐酸调节pH值至2.0，收集有机层，减压浓缩，得头孢孟多酯酸，将头孢孟多酯酸溶于500ml乙醇中，加入260ml 1mol/L的乙酸钠乙醇溶液，搅拌，冷却，结晶，得头孢孟多酯钠(无水物)115g。

[0042] 对比例2根据现有技术文献CN101829118A制备得到2.5个结晶水的头孢孟多酯钠水合物

[0043] 采用该专利文献实施例1相同的制备方法，在室温条件下，将2.6g头孢孟多酯钠固体溶解于5.2mL蒸馏水中，然后加入47mL的异丙醇和乙醚的有机混合溶液(异丙醇与乙醚的体积比为1∶2.5)，在5℃静置5小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到含2.5个结晶水的头孢孟多酯钠水合物晶体。

[0044] 实验1测定1/4水头孢孟多酯钠化合物的傅里叶红外光谱图

[0045] 1、仪器试剂：安捷伦Cary630红外光谱仪、手动粉末压片机、红外灯、研钵、镊子、药勺、样品支架、溴化钾(光谱纯)。

[0046] 2、样品制备：

[0047] (1)打开电脑、安装连接红外光谱仪，预热待用；

[0048] (2)取500mg溴化钾放入研钵中，研磨20分钟，至溴化钾为均匀白色粉末；

[0049] (3)取大约200mg适量溴化钾粉末放入压片模具中，将压片模具置于压片机上，调整至20MPa，保持1min；

[0050] (4)将压好的溴化钾空白片置于红外灯下烘烤2小时；

[0051] (5)另取约2mg样品和300mg溴化钾放入研钵中，研磨20分钟，至溴化钾与样品混合均匀；

[0052] (6)取大约200mg适量溴化钾与样品的混合粉末放入压片模具中，将压片模具置于压片机上，调整至20MPa，保持1min；

[0053] (7)将压好的溴化钾样品片置于红外灯下烘烤2小时。

[0054] 3、测试方法：

[0055] (1)首先将空白片用样品支架固定好，放入红外光谱仪的透射仓中，按照程序设定进行背景信号采集；

[0056] (2)背景信号采集完成后，将空白片取下，用样品支架把样品片固定好，按同样的方法进行信号采集；

[0057] (3)样品信号采集完成后，将数据导出，保存待处理。

[0058] 4、数据处理：

[0059] (1)打开安捷伦数据处理软件，导入数据文件；

[0060] (2)对数据文件进行基线校正、标峰等操作，处理完成后，将文件保存。

[0061] 5、结果

[0062]

[0063]

[0064] 实验2测定1/4水头孢孟多酯钠化合物的TG分析图谱

[0065] 检测仪器：热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)。

[0066] 检测条件：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～450℃。

[0067] 实验操作：

[0068] 1、开机，基线测试(浮力效应修正——修正曲线)。放坩埚准备一对干净的坩埚，分别作为参比坩埚与样品坩埚放到支架上。坩埚是否加盖视后面的样品测试而定。关闭炉体。(若已由原先做好的基线，可跳过此步骤，直接放样品)。

[0069] 2、设置参数，开始测试。输入样品名称、编号、所使用的气体及流量等参数，开始测量。

[0070] 3、测量完成，进行数据分析，拿出样品，关闭仪器。

[0071] 实验3测定1/4水头孢孟多酯钠化合物的DSC分析图谱

[0072] 检测仪器：热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)

[0073] 检测条件：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～450℃。

[0074] 实验操作：

[0075] 1、开机，基线测试(浮力效应修正——修正曲线)。放坩埚准备一对干净的坩埚，分别作为参比坩埚与样品坩埚放到支架上。坩埚是否加盖视后面的样品测试而定。关闭炉体。(若已由原先做好的基线，可跳过此步骤，直接放样品)。

[0076] 2、设置参数，开始测试。输入样品名称、编号、所使用的气体及流量等参数，开始测量。

[0077] 3、测量完成，进行数据分析，拿出样品，关闭仪器。

[0078] 试验例1稳定性考察

[0079] 本发明人对本发明实施例1制备的1/4水头孢孟多酯钠化合物和对比例1制备的头孢孟多酯钠化合物，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、水分、酸度、头孢孟多、2-乙基己酸及有关物质。

[0080]

[0081] 试验例2引湿性考察

[0082] 将本发明实施例1制备的1/4水头孢孟多酯钠化合物，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物与对比例1制备的头孢孟多酯钠化合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内重量变化小于0.01g时的重量，试验结果如下：

[0083]相对湿度RH/％ 实施例1重量变化率 对比例1重量变化率 对比例2重量变化率
0 0 0 0
10 0 0 0
20 0 0 0
30 0 0.03 0.01
40 0.02 0.07 0.06
50 0.39 0.89 0.75
60 0.48 0.94 0.84
70 0.85 1.52 1.27

[0084] 结论：本发明提供的1/4水头孢孟多酯钠化合物更不易吸湿。

[0085] 试验例3流动性考察

[0086] 本发明人对本发明实施例3和对比例1所制备头孢孟多酯钠，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物采取漏斗法测定休止角，对头孢孟多酯钠的流动性进行了研究。休止角检测结果:

[0087] 休止角检测结果:

[0088]实施例 休止角θ
实施例3 28.7°
对比例1 35.4°
对比例2 32.4°

[0089] 结果：本发明制备的1/4水头孢孟多酯钠化合物的流动性明显高于对比例1头孢孟多酯钠化合物和对比例2的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物，可以满足不同制剂制备的需要。

[0090] 试验例4溶解性考察

[0091] 将实施例1和对比例1所制备的头孢孟多酯钠，以及对比例2制备的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1和对比例2所制备化合物在水中的溶解度。

[0092] 溶解度检测结果

[0093]实施例 溶解度
实施例1 0.81g/ml
对比例1 0.43g/ml
对比例2 0.52g/ml

[0094] 结论：本发明实施例1制备的1/4水头孢孟多酯钠化合物的溶解性明显好于对比例1头孢孟多酯钠化合物和对比例2的2.5结晶水的头孢孟多酯钠水合物。