一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法。该方法是在装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器内，于温度20～40℃下，化合物Ⅰ与氢气进行反应得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ加入硫酸成盐得到目标产物1‑[2‑氨基‑1‑(4‑甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐(化合物Ⅲ)。本发明在原有微反应器基础上创造性的将雷尼镍筛网催化剂卡在管道连接处，催化效果加强，催化剂可以循环使用，同时避免将催化剂混入料液中对微反应器浆料泵的损害和避免反应管道堵塞。

权利要求

1.一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，所述盐酸文拉法辛中间体为1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐，它包括：

1)在催化剂作用下，由化合物Ⅰ加氢气还原制得化合物Ⅱ；

2)化合物Ⅱ加入硫酸成盐得到目标产物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐；

其特征是，所述步骤1)在装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器内，于温度20～40℃下，化合物Ⅰ与氢气进行反应得到化合物Ⅱ；

2.如权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器，是将雷尼镍做成筛网，然后将其卡在微反应器的反应区的管道连接处。

3.如权利要求2所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述微反应器的反应区由多个模块构成，两个模块之间通过连接管依次相连，连接管与模块连接方式为螺纹连接；每两个模块之间放一块雷尼镍筛网，将雷尼镍筛网卡在连接管与模块连接处的螺纹内部。

4.如权利要求2所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述雷尼镍筛网的网孔为圆形孔或菱形孔。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应时间为1s-10s。

6.如权利要求1-4中任意一项所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸丁酯中的任意一种。

7.如权利要求1-4中任意一项所述的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应压力为0.1-1.0Mpa。

8.如权利要求7的一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应压力为0.2-0.6Mpa。

说明书

一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride)，化学名称为：1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式：C17H27NO2·HCl；分子量：313.86，结构式如下：

[0003]

[0004] 盐酸文拉法辛是由美国Wyeth-Ayerst公司研发的苯乙胺类抗抑郁药，它的主要作用是抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，还有轻度抑制DA再摄取的作用，其主要代谢产物O-去甲文拉法辛也具有上述作用。盐酸文拉法辛自临床应用以来，最初用于治疗抑郁症，后来还用于治疗强迫症、焦虑症等。

[0005] 目前在文拉法辛的制备过程中，绝大多数制备方法涉及到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该化合物是文拉法辛制备过程中的关键中间体。该中间体主要通过1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇还原得到，合成路线如下：

[0006]

[0007] 目前公开的中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法较多。专利WO2006035457中使用危险易燃的Raney Ni为催化剂，在液氨/乙醇体系中反应得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率仅为66％。中国专利200410002726.5中以红铝为还原剂制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率高达92％，但是由于红铝价格昂贵且反应溶剂THF难以回收，总成本偏高。专利WO2008062138使用昂贵的钯和铂化合物作为催化剂；中国专利02153015.7以氢化铝锂为还原剂，以三氯化铝催化剂，后处理较为困难；中国专利200910058269.4中使用硼氢化钠或硼氢化钾，反应条件温和，收率高达
92％，但反应中I2使用量大，总成本偏高；在专利US2004181093中多种条件下还原反应的收率均只有60-70％，收率较低。我公司专利201410589212.8采用双催化剂Co-NiO(钴-氧化镍)，催化活性高，降低了反应时间，且后处理步骤简单，产品收率较高。但需要高温加氢设备，反应较危险，且催化剂不易回收利用。

[0008] 综上所述，目前公开的制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法中，存在涉及昂贵和危险的还原剂或还原催化剂、后处理困难、收率偏低等问题，不适合大规模生产。

发明内容

[0009] 针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法。该方法在安装有雷尼镍筛网的微反应器内进行反应，反应条件温和，周期短，后处理简单，操作安全且易于工业生产。

[0010] 本发明的技术方案是：一种盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，包括：

[0011] 1)在催化剂作用下，由1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(化合物Ⅰ)加氢气还原制得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(化合物Ⅱ)；

[0012] 2)化合物Ⅱ加入硫酸成盐得到目标产物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐(化合物Ⅲ)；

[0013] 其特征是，所述步骤1)在装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器内，于温度20～40℃下，化合物Ⅰ与氢气进行反应得到化合物Ⅱ。反应方程式如下所示。

[0014]

[0015] 所述步骤1)的反应溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸丁酯中的任意一种。

[0016] 所述反应压力0.1-1.0Mpa，优选0.2-0.6MPa。

[0017] 所述反应时间为1s-10s。

[0018] 所述装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器，是将雷尼镍做成筛网，然后将其卡在微反应器的反应区的管道连接处，此种方式不仅安装方便，便于拆卸，也不会被流体冲走。优选的，微反应器的反应区由多个模块(一般在3-10个)构成，两个模块之间通过连接管依次相连，连接管与模块连接方式为螺纹连接。每两个模块之间放一块雷尼镍筛网，将雷尼镍筛网卡在连接管与模块连接处的螺纹内部。

[0019] 所述微反应器包括反应区和冷却区通过管道依次连接；所述反应区的前端设有液体进口和气体进口。料液和氢气分别自液体进口和气体进口进入反应区反应后，再进入冷却区冷却，并通过外接的收集器收集。本发明的微反应器由康宁(上海)管理有限公司提供。

[0020] 所述雷尼镍筛网的外直径根据螺纹内径设定，保证可以卡在螺纹内部不被流体冲走。筛网的网孔可以为圆形孔、蜂窝孔、菱形孔等，优选菱形孔。孔径的选择要保证流体顺利通过。

[0021] 固定雷尼镍筛网催化效果好的机理：传统催化剂大部分混合在反应液中通过机械搅拌使料液和催化剂充分接触，但微反应器是提前将料液混合由浆料泵打进微反应器。该过程不能保证料液和催化剂充分接触，进入微反应器内的料液中催化剂也不均匀，可能导致前后反应效果不一致，导致催化效果变差。固定雷尼镍筛网催化避免催化剂不均匀、堵塞管道或粘附管道导致催化剂与料液接触面积变小的问题，且反应液通过的雷尼镍筛网数量相同，保证反应的一致性及稳定性，具有更好的催化效果。

[0022] 本发明的有益效果是：

[0023] 1)使用微反应器，生产呈流水线式操作，反应效率高，反应条件温和，操作安全可控，反应时间短，成本低，得到产品收率高，质量好，更易于工业化生产；

[0024] 2)本发明在原有微反应器基础上创造性的将雷尼镍筛网催化剂卡在管道连接处，催化效果加强，催化剂可以循环使用，同时避免将催化剂混入料液中对微反应器浆料泵的损害和避免反应管道堵塞。

附图说明

[0025] 图1为本发明的微反应装置结构示意图；

[0026] 图2为本发明的筛网放置示意图；图中：1、模块，2、连接管，3、不锈钢快接，4、筛网；

[0027] 图3为本发明筛网的结构示意图。

具体实施方式

[0028] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

[0029] 如图1所示，所述微反应器包括反应区和冷却区通过管道依次连接；所述反应区的前端设有液体进口和气体进口。浆料和氢气分别自液体进口和气体进口进入反应区反应后，再进入冷却区冷却，并通过外接的收集器收集。

[0030] 本发明的微反应器由康宁(上海)管理有限公司提供，型号为G1-10FM反应器，即包含10个模块的玻璃反应器，其附图可见http://www.chem17.com/st342765/product_26140031.html；或者http://www.instrument.com.cn/netshow/C167777.htm。它包括10个模块(实际应用时，根据需要选择使用的模块数量)，两个模块之间通过连接管依次相连，连接管与模块连接方式为螺纹连接。本发明将雷尼镍筛网卡在连接管与模块连接处的螺纹内部，如图2所示，连接管2与模块1连接方式是通过不锈钢快接4接头方式连接的，接触面之间均是通过螺纹连接，雷尼镍筛网卡在连接管2与模块1之间。本发明的每两个模块之间放一块雷尼镍筛网，所述筛网的筛孔设计如图3所示的大菱形孔，每块雷尼镍筛网的质量为1～
5g。本发明实施例1-2微反应器反应区采用6块模块，液体流速20-200ml/min，每块筛网设计为2g，共使用5块筛网。

[0031] 实施例1

[0032] 1)准备料液：将100g 1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml甲苯中，搅拌溶解，得到料液备用。

[0033] 2)微反应器反应：将雷尼镍筛网装在管道连接处，使用氮气充分置换微反应器的反应区内空气，然后将微反应器的反应区预热至内温30℃，然后通入氢气控制压力0.2-0.3MPa下，将步骤1)的料液通过浆料泵打入微反应器的反应区控温30℃反应3-8s；反应完成后通过冷却区域(冷却区域通入循环水冷却)冷却后，收集反应液；

[0034] 3)生成1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐：将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体118.6g，摩尔收率97.5％，纯度98.9％，ESI(m/z):249。

[0035] 实施例2

[0036] 1)准备浆料：将100g 1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，得到料液备用；

[0037] 2)微反应器反应：将雷尼镍筛网装在管道连接处，使用氮气充分置换微反应器的反应区内空气，给微反应器预热至内温40℃，通入氢气，反应控制压力0.3-0.4MPa，将料液由浆料泵打入微反应器内，在反应区域控温40℃反应1-5s；反应完成后通过冷却区域冷却(冷却区域通入循环水冷却)后，收集反应液；

[0038] 3)生成1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐：将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体118.9g，摩尔收率97.8％，纯度99.0％，ESI(m/z):249。

[0039] 对比实例1：使用微反应器且将雷尼镍掺入料液中反应

[0040] 将100g 1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml乙酸乙酯中，加入10g的雷尼镍，搅拌均匀待用。使用氮气充分置换微反应器的反应区内空气，给微反应器预热至内温40℃，通入氢气，反应控制压力0.3-0.4MPa，将料液由浆料泵打入微反应器内，在反应区域控温40℃反应1-5s；反应完成后通过冷却区域冷却(冷却区域通入循环水冷却)后，收集反应液；将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体112.3g，摩尔收率92.3％，纯度97.6％，ESI(m/z):249。

[0041] 实施例5

[0042] 盐酸文拉法辛的制备

[0043] 取实例2所得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐90g(参照文献Yardley JP，Husbands GEM，Stack G，et al.2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives:synthesis andantidepressant activity[J].J Med Chem，1990，33(10):2899-2905)加入90ml 33％的甲醛溶液、118.5ml 88％甲酸溶液和826ml纯化水的混合溶液中加热回流反应8-10h，应结束后减压浓缩至干，加入水(300ml)和二氯甲烷(300ml)，加10％盐酸调至pH＝1，分除二氯甲烷相，水相冷至5℃，加10％氢氧化钠溶液调至pH＝11，用乙酸乙醋(200ml*3)萃取，依次用水(100ml*3)、饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液室温搅拌下通入氯化氢至饱和，析出大量白色结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，用异丙醇重结晶，得白色结晶状粉末89.2g，摩尔收率94.2％，纯度99.96％，ESI(m/z):277。