一种包含奈妥匹坦的固体组合物

摘要

本发明涉及一种包含奈妥匹坦的固体组合物。具体而言，本发明涉及的固体组合物包含奈妥匹坦和一种或者几种表面活性剂。本发明的固体组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

权利要求

1.一种固体组合物，包含奈妥匹坦、泊洛沙姆、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、微粉硅胶和润滑剂，其中润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，其中所述的固体组合物通过湿法制粒制备，且所述组合物不含粘合剂。

2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于奈妥匹坦的含量为10～90％。

3.根据权利要求2所述的固体组合物，其特征在于奈妥匹坦的含量为50～80％。

4.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于泊洛沙姆的含量为5～50％。

5.根据权利要求4所述的固体组合物，其特征在于泊洛沙姆的含量为5～30％。

6.根据权利要求4所述的固体组合物，其特征在于泊洛沙姆的含量为8～20％。

7.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于交联羧甲基纤维素钠的含量为0.1～

30％。

8.根据权利要求7所述的固体组合物，其特征在于交联羧甲基纤维素钠的含量为1～

25％。

9.根据权利要求7所述的固体组合物，其特征在于交联羧甲基纤维素钠的含量为2～

20％。

10.根据权利要求1-9任一项所述的固体组合物，所述的固体组合物为片剂或者干填充胶囊。

11.根据权利要求10所述的固体组合物，所述的固体组合物为片剂。

12.根据权利要求10所述的固体组合物，所述片剂的剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、

150mg、200mg、300mg、450mg。

13.一种制备权利要求1-9任一项所述的固体组合物的方法，包括制粒步骤，还包括压片的步骤，所述制粒步骤选自湿法制粒。

说明书

一种包含奈妥匹坦的固体组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种溶出特性改善的可药用固体组合物，其含有对因化疗引起的恶心及呕吐具有良好对抗作用的化合物。

背景技术

[0002] 恶心和呕吐(CINV)是肿瘤病人化疗时最常见的副作用，也是部分病人推迟或放弃有效治疗的重要原因之一。如果化疗前不进行有效预防，90％以上应用高度致吐化疗药物的病人会出现恶心和呕吐。CINV可导致多种临床并发症，包括脱水与电解质紊乱、急性肾衰竭、食管破裂、厌食、焦虑等。因此，有效控制CINV对改善病人生活质量并保证化疗的顺利进行具有重要意义，是肿瘤病人整个治疗过程中的一个重要组成部分。

[0003] 奈妥匹坦是近年来开发的新一代NK-1受体拮抗剂，在对抗因化疗产生的恶心和呕吐时具有突出效果，并且单次给药作用更持久，能够连续五天治疗由高度及中度致呕吐性化疗引起的恶心及呕吐。

[0004] 奈妥匹坦的化学结构如下：

[0005]

[0006] 奈妥匹坦是一种具有低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类的药物，溶出度是限制药物吸收的关键因素，需要在处方中加入表面活性剂来改善药物的溶出。

[0007] CN102655864A中公开了奈妥匹坦与帕洛诺司琼联用时的片剂处方，该处方中采用蔗糖月桂酸酯作为表面活性剂，但是该表面活性剂不易得，且价格昂贵，影响了奈妥匹坦生产规模的扩大。

[0008] 奈妥匹坦原料粘性较大，容易聚集，流动性很差，需要通过制粒的方法改善其流动性。

[0009] 需要提供一种新的奈妥匹坦的组合物及相应的制备方法，来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种溶出行为明显改善的固体组合物。

[0011] 本发明提供了一种固体组合物，包含奈妥匹坦，和一种或几种表面活性剂。

[0012] 本发明提供的固体组合物中的表面活性剂选自选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、月桂山梨坦、棕榈山梨坦、硬脂山梨坦和蔗糖酯，优选泊洛沙姆。

[0013] 本发明提供的固体组合物可以不含粘合剂或者含有一种或几种粘合剂，当含有粘合剂时，粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和淀粉，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，更优选羟丙基纤维素。

[0014] 本发明提供的固体组合物还可以含有一种或者几种崩解剂，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉，其中优选交联羧甲基纤维素钠。

[0015] 本发明提供的固体组合物中奈妥匹坦的含量为10～90％，优选50～80％(本发明中涉及的含量表示方法均为该物质相对于组合物总重的质量百分比)。

[0016] 本发明提供的固体组合物中不含粘合剂时，表面活性剂的含量选自5～50％，优选5～30％，最优选8～20％。本发明的固体组合物含有粘合剂时，表面活性剂的含量为0.1～
50％，优选1～20％，最优选3～15％，粘合剂的含量为0.1～20％，优选1～10％。

[0017] 本发明提供的固体组合物中崩解剂的含量为0.1～30％，优选1～25％，更优选2～20％。

[0018] 除了前述的组合外，本发明提供的固体组合物还可以进一步含有常用的其他赋形剂，合适的赋形剂是本领域已知的。例如填充剂、润滑剂、助流剂等，只要不消弱本发明的作用即可。

[0019] 填充剂包括微晶纤维素、甘露醇、乳糖或淀粉，其中微晶纤维素优选作为填充剂。填充剂的含量优选自0.1～50％，更优选自1～40％，最优选5～30％。

[0020] 润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或者氢化植物油，其中更优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。润滑剂的含量优选自0.1～3％，优选0.1～2％。

[0021] 助流剂包括自微粉硅胶和者滑石粉。助流剂的含量优选自0.1～10％，优选1～5％。

[0022] 本发明提供的固体组合物，在制剂时包括但不限于片剂或者干填充胶囊，更优选的剂型为片剂。

[0023] 本发明提供的可药用组合物可以制成本领域普通技术人员所熟知的单位剂型。当固体制剂的剂型为片剂时，单位剂型包含5mg、10mg、20mg、25mg、30mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、400mg、425mg、
450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg的奈妥匹坦。在某些实施方案中，单位剂型包含100mg、150mg和300mg的奈妥匹坦。

[0024] 本发明提供的固体组合物在制剂时需要先经过制粒步骤，制粒的方法可以选自湿法制粒和干法制粒，优选的方法为湿法制粒，湿法制粒包含了流化床制粒法和高速剪切制粒法。

[0025] 本法发明提供的固体组合物为片剂时，在制粒后与合适的赋形剂如崩解剂、润滑剂、助流剂混合，将混合物压制成期望强度的片剂即可。

[0026] 本发明提供的固体组合物为干填充胶囊时，在制粒后与合适的赋形剂如崩解剂、润滑剂、流化剂混合，将混合物直接填充到胶囊即可。

具体实施方式

[0027] 通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

[0028] 实施例1

[0029] 通过湿法制粒方法制备奈妥匹坦片剂

[0030] 将奈妥匹坦、泊洛沙姆、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，按照表1中的比例采用高速剪切法进行湿法制粒，干燥处理后，加入处方中的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合，将得到的总混颗粒压片。

[0031] 表1

[0032]

[0033] 参照中国药典附录ⅩC溶出度测定法第二法，采用900mL含有0.5％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行制剂的溶出，溶出温度37±0.5℃，桨转速为100rpm，在特定的时间点进行样品的采集，并在252nm使用紫外分光光度计进行样品的检测。

[0034] 将实施例1中的奈妥匹坦片剂的药物释放数据概括在表2中。

[0035] 表2

[0036]

[0037] 实施例2

[0038] 通过湿法制粒方法制备奈妥匹坦片剂

[0039] 将奈妥匹坦、泊洛沙姆、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，按照表3中的比例采用高速剪切法进行湿法制粒，干燥处理后，加入处方中的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合，将得到的总混颗粒压片。

[0040] 表3

[0041]

[0042] 参照中国药典附录ⅩC溶出度测定法第二法，采用900mL含有0.5％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行制剂的溶出，溶出温度37±0.5℃，桨转速为100rpm，在特定的时间点进行样品的采集，并在252nm使用紫外分光光度计进行样品的检测。

[0043] 将实施例2中的奈妥匹坦片剂的药物释放数据概括在表4中。

[0044] 表4

[0045]

[0046]

[0047] 实施例3

[0048] 通过流化床一步制粒方法制备奈妥匹坦片剂

[0049] 将奈妥匹坦、泊洛沙姆、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，按照表5中的比例采用流化床一步制粒工艺进行颗粒内组分的制备，加入处方中的微粉硅胶和硬脂酸镁混合，将得到的总混颗粒压片。

[0050] 表5

[0051]

[0052] 参照中国药典附录ⅩC溶出度测定法第二法，采用900mL含有0.5％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行制剂的溶出，溶出温度37±0.5℃，桨转速为100rpm，在特定的时间点进行样品的采集，并在252nm使用紫外分光光度计进行样品的检测。

[0053] 将实施例3中的奈妥匹坦片剂的药物释放数据概括在表6中。

[0054] 表6

[0055]