用于制备除草剂氟噻草胺中间体TDA-砜的方法

摘要

本发明公开了一种利用微波超声波促进的由2‑甲硫基‑5‑三氟甲基‑1,3,4‑噻二唑氧化制备2‑甲砜基‑5‑三氟甲基‑1,3,4‑噻二唑连续流合成方法。与现有公开技术相比，反应时间从传统的9~11小时，缩短至数分钟，显著提高了反应效率；该反应采用连续流，避免了过氧化物在较高反应温度下的大量聚集，提高了工艺本质安全。

权利要求

1.2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的合成方法，其特征在于以2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑为主要起始原料，利用连续流、微波超声波组合方式促进目标产物2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的合成方法，化学反应过程如下：具体合成方法为：1）将2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料溶解于适量甲苯中，形成2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料的溶液；将催化剂溶解于适量甲苯中，形成催化剂的溶液; 2）通过流量控制70%双氧水与2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为2 10:1，两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；3）~混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，催化剂的溶液也通过计量泵进入到超声波乳化段的前端，超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡；4）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；5）在微通道微波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却，冷却后的反应液结晶，抽滤得到2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑目标产品，若有必要采用甲苯重结晶；所述催化剂为苯乙基酚聚氧乙烯醚、苯乙基酚聚氧丙烯醚、十二烷基苯磺酸钙、十六烷基酚聚氧乙烯醚中的一种或者多种。

2.权利要求1所述合成方法中，其特征是催化剂与2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料重量比例0.01～0.2:1。

3.权利要求1所述合成方法中，其特征是超声波反应段换热介质温度为40～100℃。

4.权利要求1所述合成方法中，其特征是超声波反应段超声波功率为600～1200W。

说明书

用于制备除草剂氟噻草胺中间体TDA-砜的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及砜类化合物合成方法，特别是一种砜类化合物连续流合成方法，属于化工生产技术领域。

背景技术

[0002] 氟噻草胺，英文名：N-(4-fluorophenyl)-N-(1-me- thylethyl)-2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl] oxy]acetamide，CAS号：142459-58-3，分子式：C14H13F4N3O2S，分子量：363.3，相对密度：1.312(25)。理化性质：白色至棕色固体，熔点 
75～77℃。氟噻草胺系氧乙酰替苯胺类除草剂，1988 年德国拜耳公司开发，试验代号BAYFOE5043，通用名Flufenact，商品名为Axiom、Herald、Terano、Epic、Arist。氟噻草胺是德国拜耳公司继成功开发苯噻草胺后又一个氧乙酰替苯胺类除草剂，主要通过抑制细胞分裂发挥作用。1988 年至1994 年在美国、欧洲、南非、亚洲、南美做了大量的田间试验，试验表明该品种以120 200g/ha 处理，可有效防除一年生禾本科杂草及阔叶杂草的芽前和芽后~
早期，适用于玉米﹑大豆﹑棉花﹑水稻及其他作物防除主要杂草，氟噻草胺可与防除阔叶杂草的除草剂嗪草酮(metribuzin) 、磺草唑胺(metosulam) 、吡氟草胺(diflufenican)等复配，扩大杀草谱。与苯噻草胺相比，氟噻草胺具有更高的活性，适合于更多的作物防除杂草。

[0003] 关于氟噻草胺及其中间体的合成方法文献报道较多，但其合成路线主要有以下两种路线。路线一：首先对氟苯胺与2-氯丙烷反应，然后与氯乙酰氯反应；再与乙酸钠反应，并水解成为羟基化合物（N-(4-氟苯基)-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺）；同时，三氟乙酸和氨基硫脲为原料制得噻二唑氨基化合物，噻二唑氨基化合物经过氯代反应得到中间体噻二唑氯化物；最后噻二唑氯化物与前述羟基化合物中间体缩合即得目标产物氟噻草胺（参考文献：姜育田，陈同明等，氟噻草胺的合成，《农药》，2007年，46卷，11期，P734-736）。路线二：对氟硝基苯与丙酮经催化加氢生成N-异丙基对氟苯胺，再与乙酸钠反应，并水解成为羟基化合物（N-(4-氟苯基)-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺）；以三氟乙酸和氨基硫脲为原料制得中间体
2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑；2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑经过进一步氧化反应得到2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑；最后2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑与前述羟基化合物中间体缩合即得目标产物氟噻草胺（参考文献：黎育生、周桂东、沈宜全等，氟噻草胺的合成，《现代农药》，2002年，第2期，P8-10）。由于路线一噻二唑氨基化合物经过氯代反应得到中间体噻二唑氯化物以及最后一步反应噻二唑氯化物与前述羟基化合物中间体缩合即得目标产物氟噻草胺，这两步反应收率较低，副产物多，因此目前实际氟噻草胺工业生产中95%以上的生产厂家都是选择路线二作为合成路线。

[0004] 从前述路线分析叙述中可知，2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（式1）是氟噻草胺合成的重要中间体。研究2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑合成具有重大实际应用价值，其合成工艺具有潜在重大应用价值。

[0005]

[0006] 文献（黎育生、周桂东、沈宜全等，氟噻草胺的合成，《现代农药》，2002年，第2期，P8-10）、文献（姜育田，陈同明等，氟噻草胺的合成《，农药》，2007年，46卷，11期，P734-736）、美国专利（US5856499，专利申请日期1999.1.5）、欧洲专利（EP0926143A1，专利申请日期1998.1.12）、美国专利（US6031108，专利申请日期2000.2.29）等均涉及由2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑经过氧化反应制备2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的合成方法。

[0007] 但是现有技术中存在许多缺陷，例如反应存在亚砜副产物2-甲亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（式2），并且在后续过程中很难除掉；反应时间较长（例如，美国专利US6031108（实施例1），报道的方法需要11个小时以上；黎育生、周桂东、沈宜全等，氟噻草胺的合成，《现代农药》，2002年，第2期，P8-10，报道的方法需要9个小时以上；姜育田，陈同明等，氟噻草胺的合成，《农药》，2007年，46卷，11期，P734-736，报道的方法需要9个小时以上）；釜式反应大量使用双氧水，安全性不可控等缺陷。

[0008] 进一步，本领域有需求开发一种合成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的方法，该方法是快速的，不消耗时间的。

[0009] 进一步，本领域有需求开发一种合成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的方法，该方法是原材料成本低，工艺本质更安全的。

[0010] 康宁高通量-微通道反应器是由康宁公司设计的，具有特殊结构的高通量-微通道反应器，专利WO2010/037012A2详细写出了康宁公司生产的特殊模块的结构，模块的尺寸以及通道的排列等等，并指出了模块的集成和微型化是化工过程放大较安全的选择。康宁高通量-微通道反应器主要由直通道型、心型混合型、心型结构和直通道结构相混合的特种功能模块构成。反应器的安全操作温度范围为-25℃ 200℃，安全操作压力范围为0 18bar，物~ ~料管连接为全氟烷氧基（PFA）材料。

[0011] 微波有机合成化学是在人们对微波场中物质的特性及变化深入研究的基础上发展起来的一门新兴的前沿交叉学科。微波有机合成化学是利用现代微波技术来研究物质在微波作用下的物理和化学行为的一门科学。微波有机合成的研究最早始于1986年。1986年加拿大的Lauventian大学化学系Gedye教授及同事研究了微波加速的酯化反应，这是微波有机合成化学开始的标致。Gedye研究组发现在微波炉密封管内进行的甲苯氧化为苯甲酸的反应，采用高锰酸盐为氧化剂，该反应比常规加热回流快5倍。Gedye研究组进一步研究发现，苯甲基氯与4-氰基酚盐的成酯反应比常规加热方式要快1240倍。目前微波有机合成化学已发展成为一个引人入胜的全新领域。微波促进下的有机反应速度较传统的加热方法快几倍甚至上千倍，且具有操作方便及产品易纯化等特点。因此微波促进的有机合成发展迅速，已涉及到化合物合成的方方面面，成功地应用于多种有机反应，并展示了广阔的应用前景。微波促进的化合物合成将继续向手性化合物的微波直接合成、复杂结构天然产物、微波合成工程化、微波与其他新技术组合等领域继续发展。现在微波促进有机合成反应类型非常广泛，几乎包括了所有的反应类型，甚至已经进入到不对称反应领域继续将微波技术应用于有工业化实用价值的有机合成反应的研究，是一个具有理论意义和实际应用价值的研究方向。

发明内容

[0012] 本发明的目的在于针对目前2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑合成方法中的缺陷，提供一种工艺本质更安全的、快速的，不消耗时间的连续流合成方法。

[0013] 本发明提供一种利用微通道反应器由2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（式3）氧化制备2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑合成方法（式4），具体按照如下步骤进行（参考说明书附图2）：

[0014]

[0015] 1）将2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料溶解于适量甲苯、二甲苯、三甲苯等溶剂中，形成2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料的溶液；将催化剂溶解于适量甲苯、二甲苯、三甲苯等溶剂中，形成催化剂的溶液;

[0016] 2）通过流量控制70%双氧水与2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为2~10:1，两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；

[0017] 3）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，催化剂的溶液也通过计量泵进入到超声波乳化段的前端，超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡；

[0018] 4）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；

[0019] 5）在微通道微波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却，冷却后的反应液结晶，抽滤得到2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑目标产品，若有必要采用甲苯重结晶；

[0020] 本发明所用催化剂为苯乙基酚聚氧乙烯醚（农乳601#）、苯乙基酚聚氧丙烯醚（农乳602#）、十二烷基苯磺酸钙、十六烷基酚聚氧乙烯醚等中的一种或者多种。

[0021] 所述工艺步骤中，催化剂与2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料重量比例0.01～0.2:1。

[0022] 所述工艺步骤中，超声波反应段换热介质温度为40～100℃。

[0023] 所述工艺步骤中，超声波反应段超声波功率为600～1200W。

[0024] 所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段温度为90～120℃。

[0025] 所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段超声波功率为400～1000W。

[0026] 所述工艺步骤中，微波超声波组合反应段微波功率为500～1100W。

[0027] 所述工艺步骤中，超声波反应段换反应时间为0.5～2分钟；微波超声波组合反应段反应时间为0.5～2分钟。

[0028] 本发明实施例1与实施例2的对比试验表明：本发明所用催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚，虽然在本质上是不能促进氧化反应的进行，但是在本连续流的反应进程中却有至关重要作用。因为本发明反应为甲苯与水非均相体系，若不加入苯乙基酚聚氧乙烯醚，在流动过程中，易形成液液两相，使得原料与氧化剂不能充分接触，降低反应效率。

[0029] 本发明与传统生产工艺相比有以下主要特点：

[0030] 1）本发明采用连续流方法，使得原本在釜式反应器中由于安全问题无法使用的70%超高浓度的双氧水，得以在本工艺流程中使用，与传统工艺使用28～35%的双氧水比较，显著提高了反应效率；

[0031] 2）本发明采用改进的康宁微通道连续流反应器，反应时间从传统的9 11小时，缩~短至数分钟，显著提高了反应效率；

[0032] 3）使用催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚（农乳601#），结合超声波进行乳化，使得原来的两相反应，变成均相反应；进而使得原来无法采用连续流的液液两相（非均相反应），可以通过连续流的方式快速、高效的进行。

[0033] 4）使用超声波作为加热方式，促进反应快速进行；

[0034] 5）双氧水使用浓度由传统的、常用的30 35%浓度提高到70%，显著提高了反应效~率；

[0035] 6）与传统工艺相比，该反应采用连续流，避免了过氧化物大量聚集，特别是在较高反应温度下的聚集，提高了工艺本质安全；

[0036] 7）反应器模块为石英玻璃材质，耐酸、耐强氧化剂，增加设备使用寿命。

附图说明

[0037] 图1为本发明所用改进版本的康宁微通道反应器模块及结构示意图；

[0038] 图2为本发明所用反应装置、设备示意图；其中示意图中圆圈代表微混合器。

[0039] 图3为本发明在改进版本的康宁微通道反应器中进行2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（TDA）氧化为2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（TDA-砜）工艺流程示意图；

具体实施方式

[0040] 本发明原料TDA参照文献（黎育生、周桂东、沈宜全等，氟噻草胺的合成，《现代农药》，2002年，第2期，P8-10）的方法，由本课题组自行合成并经过精馏纯化，所合成原料TDA为无色透明液体，气相色谱相对含量99.8%；催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚（农乳601#）、苯乙基酚聚氧丙烯醚（农乳602#）、十二烷基苯磺酸钙、十六烷基酚聚氧乙烯醚等，均由山东淄博永发化工厂生产。本发明所用改进版本的康宁微通道反应器中，使用材质主要为石英玻璃，结合专利WO2010/037012A2说明书及本发明说明书附图，由成都市锦江区宏亚合成玻璃有限责任公司生产。本发明计量泵型号为电磁隔膜计量泵JCM1-1/20.7及JCM1-1.9/17.2两种型号，生产厂家为浙江爱力浦科技股份有限公司。超声波微波组合反应系统型号为XO-SM100-2，南京先欧仪器制造有限公司制造，并根据本发明使用要求进行改装。超声波反应器型号YCFS201-1500，杭州远成超声波科技有限公司生产。

[0041] 下面通过实施例对本发明做进一步说明，但不因此而限制本发明的内容。

[0042] 实施例1

[0043] 1）所用装置：采用图2所用反应装置、设备示意图；及图3所示流程示意图。

[0044] 2）选用甲苯为溶剂，将原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑溶解于适量溶剂甲苯中，形成2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料的溶液，原料浓度为26%；

[0045] 3）将催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚溶解于适量甲苯中，形成催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚的甲苯溶液，催化剂浓度为5%;

[0046] 4）参数控制：通过计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）、计量泵2（70%双氧水），控制70%双氧水与原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的摩尔比约为2.2:1，其中计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）流速为14.4 mL/min，计量泵2（70%双氧水）流速为2 mL/min。

[0047] 5）两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；

[0048] 6）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，同时，通过计量泵3（催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚的甲苯溶液）将催化剂的溶液进入到超声波乳化段的前端，并控制计量泵3的流量（计量泵3流速为1.72 mL/min），催化剂苯乙基酚聚氧乙烯醚与原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑重量大致比例2:100。超声波反应段超声波功率为1000W。超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡，控制温度80℃（温度控制精度要求为误差3℃以内，即77～83℃之间）；原料在超声波反应段停留时间100秒。

[0049] 7）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；

[0050] 8）微波超声波组合反应段温度为100℃，此时反应体系为回流状态。微波超声波组合反应段超声波功率为600W，微波功率为900W。原料在微波超声波组合反应段停留时间100秒。

[0051] 9）在微通道微波超声波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却，冷却后的反应液结晶，抽滤得到2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑目标产品2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（TDA-砜）。为测量反应效率，连续流反应一段时间后暂停反应，反应时间为30分钟，投入原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑为112.5g，收率92.8%，液相含量99.5%（产物中副产物TDA-亚砜含量0.08%）。

[0052] 实施例2

[0053] 1）所用装置：采用图2所用反应装置、设备示意图；及图3所示流程示意图。并采用与实施例1完全相同改进的康宁微通道反应器。

[0054] 2）选用甲苯为溶剂，将原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑溶解于适量溶剂甲苯中，形成2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料的溶液，原料浓度为26%；

[0055] 3）参数控制：通过计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）、计量泵2（70%双氧水），控制70%双氧水与原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑的摩尔比约为2.2:1，其中计量泵1（2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑原料）流速为14.4 mL/min，计量泵2（70%双氧水）流速为2 mL/min。

[0056] 4）两股物料分别经过计量泵进入到微通道反应器中的微混合器中进行混合；

[0057] 5）混合后的原料，经过直通道进入到超声波乳化段，超声波反应段超声波功率为1000W。超声波乳化段温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为液体石蜡，控制温度80℃（温度控制精度要求为误差3℃以内，即77～83℃之间）；原料在超声波反应段停留时间
110秒。

[0058] 6）超声波乳化后的反应物料，经过直通道进入到微波合成反应段；

[0059] 7）微波超声波组合反应段温度为100℃，此时反应体系为回流状态。微波超声波组合反应段超声波功率为600W，微波功率为900W。原料在微波超声波组合反应段停留时间110秒。

[0060] 8）在微通道微波超声波合成反应段出口处，通过直通道将反应后的物料采用锥形瓶收集，并将锥形瓶放入冰水浴中冷却，冷却后的反应液结晶，抽滤得到2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑目标产品2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（TDA-砜）。由于纯度较低，达不到使用要求，产品采用甲苯重结晶一次。为测量反应效率，连续流反应一段时间后暂停反应，反应时间为30分钟，投入原料2-甲硫基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑为112.5g，重结晶后，收率71.7%，液相含量93.6%（产物中副产物TDA-亚砜含量2.15%）。