一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：（1）、将4‑甲基哌嗪加入到正丁醇中，再加入对氯甲基苯甲酸进行保温反应，反应结束后反应液通过减压浓缩蒸出多余的4‑甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入水，再用浓盐酸中和pH=1～2，再加入甲醇溶解，然后降温析晶得粗品；（2）、将制得的粗品加入到水中，升温溶解，然后滴加甲醇、乙醇或者异丙醇，滴毕，降温析出白色固体成品4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。本发明具有的优点为制备的成品中二聚体杂质化合物含量小于0.05重量%。

权利要求

1.一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：(1)、将4-甲基哌嗪加入到正丁醇中，再在20～40℃分批加入对氯甲基苯甲酸，然后在

30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1％反应结束，反应结束后反应液通过减压浓缩蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入对氯甲基苯甲酸重量1～3倍的水，再用浓盐酸中和pH＝1～2，再加入对氯甲基苯甲酸重量8～12倍的甲醇，再升温至50～

65℃溶解，然后降温至0～10℃析晶，过滤得固体结晶，固体结晶用对氯甲基苯甲酸重量1～

2倍的甲醇洗涤，再在50～60℃干燥得粗品；

(2)、将上述制得的粗品加入到对氯甲基苯甲酸重量2～5倍的水中，升温至50～60℃搅拌溶解，然后2～5小时内滴加甲醇、乙醇或者异丙醇，甲醇、乙醇或者异丙醇的滴加量为对氯甲基苯甲酸重量的10～15倍，滴毕，缓慢降温至0～10℃析出白色固体，过滤得白色固体，白色固体在50～60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。

说明书

一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备高纯度甲磺酸伊马替尼中间体的方法，尤其涉及一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法。

背景技术

[0002] 甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华制药开发的首个分子靶向治疗的抗癌药物，是慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。

[0003] 下述式（Ⅰ）是4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的结构式，其为制备甲磺酸伊马替尼的一个关键中间体，

[0004] 。

[0005] 式（Ⅰ）化合物的制备方法大都由下述式（Ⅱ）化合物和下述式（Ⅲ）化合物通过缩合、再水解、成盐制得，反应式如下：

[0006] 。

[0007] 其中Y为COOCH3、COOH或CN，X为Cl或Br；式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物合成式（Ⅳ）化合物的过程中，容易产生下述式（Ⅳa）的二聚体杂质化合物，

[0008] 。

[0009] 式（Ⅳa）化合物经过水解后生成杂质，该杂质为下述式（Ⅰa）化合物，此杂质用普通的方法难以去除，易存在于最终产品中，

[0010] 。

[0011] 专利WO2013008242为一种制备高纯度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的方法，其技术内容为：正丁醇中加入4-溴甲基苯甲酸、碳酸钾，缓慢滴入N-甲基哌嗪正丁醇溶液，保温反应12小时，加入水分层，杂质式（Ⅰa）化合物在水层，水层用正丁醇再萃取，合并有机层然后用异丙醇氯化氢溶液酸化得到产品式（Ⅰ）化合物，纯度为98～99%，再用加入到氢氧化钠水溶液中溶解、加浓盐酸酸化的方法提纯，纯化后的纯度99%以上，杂质式（Ⅰa）化合物含量大于0.15%。其缺陷在于：1、产品收率过低，按照其实施例提供数据显示，当杂质式（Ⅰa）化合物含量大于0.15重量%时，收率只有35%～49%（以4-溴甲基苯甲酸计）；2、由于杂质式（Ⅰa）化合物含量大于0.15重量%，难以满足制备高品质甲磺酸伊马替尼的要求。

发明内容

[0012] 针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种成品中杂质式（Ⅰa）化合物含量小于0.05重量%的高纯度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法。

[0013] 本发明的技术内容为，一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：

[0014] （1）、将4-甲基哌嗪加入到正丁醇中，再在20～40℃加入对氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束，反应结束后反应液通过减压浓缩蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入对氯甲基苯甲酸重量1～3倍的水，再用浓盐酸中和pH=1～2，再加入对氯甲基苯甲酸重量8～12倍的甲醇，再升温至50～65℃溶解，然后降温至0～10℃析晶，过滤得固体结晶，固体结晶用对氯甲基苯甲酸重量1～2倍的甲醇洗涤，再在50～60℃干燥得粗品；

[0015] （2）、将上述制得的粗品加入到对氯甲基苯甲酸重量2～5倍的水中，升温至50～60℃搅拌溶解，然后2～5小时内滴加甲醇、乙醇或者异丙醇，甲醇、乙醇或者异丙醇的滴加量为对氯甲基苯甲酸重量的10～15倍，滴毕，缓慢降温至0～10℃析出白色固体，过滤得白色固体，白色固体在50～60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。

[0016] 本发明与现有技术相比所具有的优点是：

[0017] （1）、产品收率较高，大于70%以上。

[0018] （2）、产品质量好，成品纯度≥99.5%，杂质式（Ⅰa）化合物在成品中的含量小于0.05重量%，其可用于制备高品质甲磺酸伊马替尼。

具体实施方式

[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

[0020] 例1、（1）、将500克4-甲基哌嗪加入到500克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克对氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束，反应结束后应液通过减压浓缩蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用浓盐酸调节pH=1～2，再加入1660克甲醇，升温至60℃，然后再降温至0～5℃，析出白色结晶，过滤得固体结晶，固体结晶用200克甲醇洗涤，再在55℃干燥得粗品
260克，收率84.6%，纯度99%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.15%；

[0021] （2）、将上述制得的粗品加入到520克水中，加热至60℃溶解，3小时内缓慢滴加2080克乙醇，滴完后缓慢降温至0～5℃，析出大量白色固体，过滤得白色固体，白色固体在
55℃烘干后得高纯度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐Ⅰ228.8克，纯度99.6%，总收率74.4%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.042%。

[0022] 例2、（1）、将550克4-甲基哌嗪加入到800克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克对氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束，反应结束后应液通过减压浓缩蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用浓盐酸调节pH=1～2，再加入1660克甲醇，升温至60℃，然后再降温至0～5℃，析出白色结晶，过滤得固体结晶，固体结晶用200克甲醇洗涤，再在55℃干燥得粗品
250克，收率81.4%，纯度99.1%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.13%；

[0023] （2）、将上述制得的粗品加入到500克水中，加热至60℃溶解，3小时内缓慢滴加2080克甲醇，滴完后缓慢降温至0～5℃，析出大量白色固体，过滤得白色固体，白色固体在
55℃烘干后得高纯度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐Ⅰ220.0克，纯度99.8%，总收率71.6%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.032%。

[0024] 例3、（1）、将500克4-甲基哌嗪加入到600克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克对氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束，反应结束后应液通过减压浓缩蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用浓盐酸调节pH=1～2，再加入1640克甲醇，升温至60℃，然后再降温至0～5℃，析出白色结晶，过滤得固体结晶，固体结晶用200克甲醇洗涤，再在55℃干燥得粗品
258克，收率84%，纯度99.1%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.12%；

[0025] （2）、将上述制得的粗品加入到516克水中，加热至60℃溶解，3小时内缓慢滴加2060克异丙醇，滴完后缓慢降温至0～5℃，析出大量白色固体，过滤得白色固体，白色固体在55℃烘干后得高纯度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐Ⅰ225.0克，纯度99.7%，总收率73.2%，杂质（Ⅰa）化合物含量0.035%。