一种生产多西环素一水合物的方法

摘要

本发明公开了一种生产多西环素一水合物的方法，包括：α‑6‑脱氧土霉素5‑磺基水杨酸盐粗品经过碱化生成α‑6‑脱氧土霉素碱，将所得α‑6‑脱氧土霉素碱与磺基水杨酸进行成盐，所得成盐物再进行一次碱化处理，可得高纯度的多西环素一水物。本发明公开的多西环素一水合物的工艺方法，提高了多西环素的纯度，达96%以上，可获得更优质的成品。由于该方法是在现有的生产工艺基础上直接改进，可直接运用于工业生产，具有很好的实用性。

权利要求

1.一种生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到15～20℃的70～75％乙醇水溶液中，搅拌并滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过20℃，过滤，将滤液加热至40～45℃，保温，冷却至20～25℃，过滤得到第一次碱化物潮品；

2)将步骤1)中所得潮品加入到55～60％乙醇水溶液中，加入盐酸调pH至3～3.5，继续升温至50～55℃，使物料全部溶解，然后加入磺基水杨酸，搅拌，自然降温至20～25℃，成盐物析出，过滤得到成盐物潮品；

3)将步骤2)所得的成盐物潮品加入到10～15℃的70～75％乙醇水溶液中，充分搅拌后，开始滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过18℃，过滤，将滤液加热至40～45℃，保温，自然冷却至10～15℃，过滤得到碱化物潮品；

4)将步骤3)的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥，得到多西环素一水物成品。

2.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，步骤1)中，α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1：2～3，氨水的质量浓度为20～25％。

3.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，步骤2)中，第一次碱化物与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1：3～4，第一次碱化物与磺基水杨酸的质量比为1：1.0～1.5，盐酸的浓度为10～15％。

4.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，步骤3)中，一次成盐物与乙醇水溶液的质量体积比g/mL为1：3～4，氨水的质量浓度为20～25％。

5.根据权利要求1所述的生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，步骤4)中，干燥温度为70～80℃。

说明书

一种生产多西环素一水合物的方法

技术领域

[0001] 本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种生产多西环素一水合物的方法。

背景技术

[0002] 多西环素一水物的结构式如下：

[0003]

[0004] 以多西环素为母体，最为常见的药物是盐酸多西环素，盐酸多西环素的分子式如下：

[0005]

[0006] 盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌和衣原体有效，临床用于呼吸道感染、胆道感染、扁桃体炎、支原体肺炎的预防和治疗。目前盐酸多西环素的制备以α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐为起始原料经过碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后加酸成盐生成盐酸多西环素。盐酸多西环素因为水溶性好，流动性好，更容易通过口服的方式被吸收，因此在临床应用非常广泛。但是，近年来随着人们对药物的脂溶性和水溶性的深入研究，发现脂溶性的药物也有它们特定的药效，因此现在涌现出一批客户对多西环素一水合物的需求，实际上在制备盐酸多西环素的过程中，产生的中间体α-6-脱氧土霉素碱就是多西环素一水合物的粗品（纯度只有约75%），但是对于如何提纯或者说如何制备高纯度（96%以上）的多西环素一水物的研究相对较少。

发明内容

[0007] 为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种生产高纯度多西环素一水合物的方法，纯度达到96%以上。

[0008] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

[0009] 一种生产多西环素一水合物的方法，包括如下步骤：

[0010] 1）将α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到15～20℃的70～75%乙醇水溶液中，搅拌并滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过20℃，过滤，将滤液加热至40 45℃，保温，~冷却至20 25℃，过滤得到第一次碱化物潮品；
~

[0011] 2）将步骤1）中所得潮品加入到55 60%乙醇水溶液中，加入盐酸调pH至3 3.5，继续~ ~升温至50 55℃，使物料全部溶解，然后加入磺基水杨酸，搅拌，自然降温至20 25℃，成盐物~ ~
析出，过滤得到成盐物潮品；

[0012] 3）将步骤2）所得的成盐物潮品加入到10 15℃的70～75%乙醇水溶液中，充分搅拌~后，开始滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过18℃，过滤，将滤液加热至40 45℃，保温，自~
然冷却至10 15℃，过滤得到碱化物潮品；
~

[0013] 4）将步骤3）的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥，得到多西环素一水物成品。

[0014] 步骤1）中，α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品与乙醇水溶液的质量体积比为1：2 3，氨水的质量浓度为20 25%。
~ ~

[0015] 步骤2）中，第一次碱化物与乙醇水溶液的质量体积比为1：3 4，第一次碱化物与磺~基水杨酸的质量比为1：1.0 1.5，盐酸的浓度为10 15%。
~ ~

[0016] 步骤3）中，一次成盐物与乙醇水溶液的质量体积比为1：3 4，氨水的质量浓度为20~25%。
~

[0017] 步骤4）中，干燥温度为70 80℃。~

[0018] 有益效果：与现有技术相比，本发明的生产多西环素一水合物的方法，α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品经过碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，将所得α-6-脱氧土霉素碱与磺基水杨酸进行成盐，所得成盐物再进行一次碱化处理，可得纯度在96%以上的多西环素一水物，由于该方法是在现有的生产工艺基础上直接改进，可直接运用于工业生产，具有很好的实用性。

具体实施方式

[0019] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

[0020] 实施例1

[0021] 一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：

[0022] 1）将100g氢化成盐物（α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品）加入到200mL、15℃的70%（v/v）的乙醇水溶液中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为18℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品65g。

[0023] 2）取步骤1）的潮品60g，加入到180mL，60%（v/v）的乙醇水溶液中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入60g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品85g。

[0024] 3）取步骤2）得到的潮品80g，加入到240mL、15℃的70%（v/v）的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过18℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品50g。

[0025] 4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品42g，纯度为98.8%。

[0026] 实施例2

[0027] 一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：

[0028] 1）将100g氢化成盐物加入到200mL、19℃的75%的乙醇中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为15℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品62g。

[0029] 2）取步骤1）的潮品60g，加入到180mL，60%的乙醇中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入68g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品83g。

[0030] 3）取步骤2）得到的潮品80g，加入到240mL，19℃的75%的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过15℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品50g。

[0031] 4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品43g。纯度为99.2%。

[0032] 实施例3

[0033] 一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：

[0034] 1）将100g氢化成盐物加入到200mL、12℃的70%的乙醇中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为10℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品56g。

[0035] 2）取步骤1）的潮品50g，加入到180mL，60%的乙醇中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入70g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品65g。

[0036] 3）取步骤2）得到的潮品60g，加入到240mL、12℃的70%的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过10℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品35.8g。

[0037] 4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品39g，纯度为98.5%。