7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法

摘要

本发明公开了一种7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑4‑羟基喹啉的制备方法。所述方法包括：在无水对甲基苯磺酸作用下，3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯胺与3,3‑二乙氧基丙酸乙酯进行缩合反应，得到3‑(3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，不需分离纯化，直接加入高沸点非质子性溶剂进行环合反应，得到7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑4‑羟基喹啉，反应式如下。整个过程，操作简便，省去了中间步骤的分离纯化环节；本发明的制备方法操作简便且安全、反应条件温和、收率高、对反应设备要求低且易于工业化生产；3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯胺可以由起始原料2‑甲氧基‑5‑硝基苯酚经过氧原子烃化、硝基还原得到，起始原料2‑甲氧基‑5‑硝基苯酚便宜易得。

权利要求

1.一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，该方法包括：

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯在催化剂无水对甲基苯磺酸存在下，进行缩合反应，得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，该缩合反应为无溶剂化反应；然后，所得到的产物3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯不需分离纯化，直接加入高沸点非质子性溶剂进行环合反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉，其中，在所述缩合反应中，无水对甲基苯磺酸的加入量为3-苄氧基-4-甲氧基苯胺质量的1wt％～10wt％；

所述高沸点非质子性溶剂为二苯醚；

在所述环合反应中，反应时间为4～12小时，环合反应温度为150℃～215℃。

2.根据权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在所述缩合反应中，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1：1～1.5。

3.根据权利要求2所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在所述缩合反应中，无水对甲基苯磺酸的加入量为3-苄氧基-4-甲氧基苯胺质量的3wt％～

5wt％；3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1：1。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在所述缩合反应中，反应温度为60℃～120℃，反应时间为2～5小时。

5.根据权利要求4所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在所述缩合反应中，反应温度为95℃～105℃。

6.根据权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在环合反应中，所述溶剂的用量为与3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯的体积质量比为3ml/g～10ml/g。

7.根据权利要求6所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，在环合反应中，反应时间为6～8小时，环合反应温度为170℃～200℃。

8.根据权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，所述

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺按照如下方法得到：

在氯化铵作用下，3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯与还原剂进行还原反应，得到3-苄氧基-

4-甲氧基苯胺，

其中，所述还原剂为铁粉或锌粉，反应溶剂为乙醇-水溶液。

9.根据权利要求8所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，所述

3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯按照如下方法得到：

在缚酸剂存在下，2-甲氧基-5-硝基苯酚与卤化苄进行烃化反应，得到3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯，其中，所述卤化苄为氯化苄或溴化苄；

所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、三乙胺或吡啶；

所述烃化反应中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

10.根据权利要求9所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，其特征是，所述缚酸剂为无水碳酸钾。

说明书

7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化合物合成领域，更具体地，涉及一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

背景技术

[0002] 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的结构如下面式I所示，其中Bn为苄基。它是多种抗肿瘤药物及抗菌药物制备过程中的重要中间体。

[0003]

[0004] 目前，7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法主要有以下几种：

[0005] 第一种制备方法：专利文献CN104817497、CN102675282和WO2006108059公开了7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料，经苄基化、硝化、还原、与甲酸酯缩合得到目标产物。该方法硝化步骤使用腐蚀性较强的浓硝酸为硝化试剂，并且该方法后处理繁琐，总收率低。

[0006]

[0007] 第二种制备方法：专利文献CN104211686是以3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯为起始原料，经硝基还原、与5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二 酮缩合、最后环合得到目标产物。该方法最后一步环合需要在惰性气体保护下，220℃或者更高的温度下进行，反应条件苛刻，副反应多，收率低。

[0008]

[0009] 第三种制备方法，专利文献CN102030705是以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮为起始原料，经硝化反应、与N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛反应、最后进行硝基还原及缩合得到目标产物。该方法的硝化步骤使用腐蚀性较强的浓硝酸为硝化试剂，对生产设备要求高；且反应时间长，能耗高。

[0010]

[0011] 针对上述各方法的缺陷，需要一种操作简便且安全、反应条件温和、收率高、对反应设备要求低且易于工业化生产的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备新方法。

发明内容

[0012] 因此，本发明的目的在于提供一种操作简便且安全、反应条件温和、收率高、对反应设备要求低且易于工业化生产的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

[0013] 根据本发明的上述目的，本发明提供7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制 备方法，该方法包括：

[0014] 3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(即化合物Ⅳ)与3,3-二乙氧基丙酸乙酯进行缩合反应，得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯(即化合物V)；然后，在高沸点非质子性溶剂存在下，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯进行环合反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(即化合物I)。反应式如下：

[0015]

[0016] 其中，Bn为苄基。

[0017] 下面具体地描述本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

[0018] 所述3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的缩合反应为无溶剂化反应。

[0019] 更具体地，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯在催化剂无水对甲基苯磺酸存在下，进行缩合反应。其中，无水对甲基苯磺酸的加入量可以为3-苄氧基-4-甲氧基苯胺质量的1wt％～10wt％，优选为3％～5wt％，具体可以为3.7wt％。

[0020] 在所述缩合反应中，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比可以为1：1～1.5，优选为1：1；反应温度可以为60℃～120℃，优选为95℃～105℃；在反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为2～5小时，优选3小时。

[0021] 在无水对甲基苯磺酸作用下，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯进行缩合反应，得到产物3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，该产物无需分离纯化，可以直接进行下一步的环合反应。

[0022] 在高沸点非质子性溶剂存在下，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯进行环合反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉。

[0023] 所述高沸点非质子性溶剂可以为二苯醚。在环合反应中，该溶剂的用量为与化合物V的体积质量比为3ml/g～10ml/g，可以为6ml/g。

[0024] 在环合反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为4～12小时，优选为6～8小时；环合反应温度可以为150℃～215℃，优选170℃～200℃。

[0025] 在本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法中，3,3-二乙氧基丙酸乙酯可以市售得到(国药试剂)。

[0026] 3-苄氧基-4-甲氧基苯胺可以采用本领域常规的方法制备得到。本发明优选下述方法制得：在氯化铵作用下，3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(即化合物III)与还原剂进行还原反应，得到3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(即化合物Ⅳ)。具体地，反应式如下：

[0027]

[0028] 其中，氯化铵与化合物III的摩尔比为5～2：1，优选为3：1。

[0029] 所述还原剂为本领域将“硝基还原为氨基”反应常用的还原剂，优选为铁粉或锌粉。

[0030] 在还原反应中，化合物III与还原剂的摩尔比1：2～6，优选为1：4.6。

[0031] 所述还原反应在质子溶剂中进行，质子溶剂为本领域常规质子性溶剂，优选乙醇-水溶液，其中乙醇与水的体积比4～1：1，优选为2：1。

[0032] 所述溶剂与化合物III的体积质量比可以为8ml/g～20ml/g，例如，可以为12ml/g。

[0033] 所述还原反应的反应温度可以为50～85℃；在还原反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为1～4小时，优选为1.5小时。

[0034] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(即化合物III)可以采用本领域常规的方法制备得到。本发明优选下述方法制得：在缚酸剂存在下，2-甲氧基-5-硝基苯酚 (即化合物Ⅱ)与卤化苄进行烃化反应，得到3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯。

[0035]

[0036] 其中，卤化苄为氯化苄或溴化苄，且优选为溴化苄。

[0037] 2-甲氧基-5-硝基苯酚可以市售得到(国药试剂)。

[0038] 在上述烃化反应中，2-甲氧基-5-硝基苯酚与卤化苄的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.1。

[0039] 所述缚酸剂为本领域此类反应常用的缚酸剂，如无水碳酸钾、无水碳酸钠、三乙胺或吡啶，优选为无水碳酸钾。在上述烃化反应中，2-甲氧基-5-硝基苯酚与无水碳酸钾的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.49。

[0040] 上述烃化反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂为本领域常规的非质子性溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。其中，非质子溶剂与2-甲氧基-5-硝基苯酚的体积质量比为5ml/g～15ml/g，例如，可以为10ml/g。

[0041] 上述烃化反应的反应温度可以为35～45℃；在烃化反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为2～7小时，优选为4小时。

[0042] 有益效果

[0043] 与现有技术相比，本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法具有如下优点：

[0044] 在本发明的制备方法中，在无水对甲基苯磺酸作用下，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯反应得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，反应物较完全地转化为产物，不需分离纯化，直接加入高沸点非质子性溶剂进行环合反应，得到最终产物7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉。整个过程，操作简便，省去了中间步骤的分离纯化环节。

[0045] 3-苄氧基-4-甲氧基苯胺可以由起始原料2-甲氧基-5-硝基苯酚经过氧原子 烃化、硝基还原得到。

[0046] 本发明的制备方法，起始原料2-甲氧基-5-硝基苯酚便宜易得，反应操作简便，对反应设备无特殊要求，试剂利用率高，符合环保要求，收率高(三步总收率可达80％以上)，后处理简单，易于工业化生产应用。

具体实施方式

[0047] 下面通过实施例进一步说明本发明的制备方法，但本发明的范围不局限于这些实施例。

[0048] 在下面实施例中，以2-甲氧基-5-硝基苯酚为起始原料，经过氧原子烃化、硝基还原、亚胺制备(即缩合反应)以及环合反应，得到目标化合物7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉，反应式如下：

[0049]

[0050] 实施例1

[0051] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯的制备

[0052] 在250ml的三口瓶中依次加入2-甲氧基-5-硝基苯酚(10.0g，59.2mmol)，无水碳酸钾(12.2g，88.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，在搅拌下滴加溴化苄(11.1g，64.9mmol)，滴毕升温至40℃反应4小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应完全。反应完成后，冷却至室温后将反应液倒入500ml冰水中，搅拌，抽滤，干燥得14.1g浅黄色固体， 收率93.1％。

[0053] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.88(s,3H,-CH3)；5.18(s,2H,-CH2)；7.13～7.15(d,1H,ArH)；7.33～7.46(m,5H,ArH)；7,81～7,82(d,1H,ArH)；7.87～7.90(dd,1H,ArH))。

[0054] 3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备

[0055] 在250ml的三口瓶中依次加入3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(10.0g，38.6mmol)、氯化铵(6.2g，115.8mmol)、铁粉(9.95g，177.6mmol)及乙醇-水(V:V＝2:1)120ml。85℃搅拌回流1.5小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全，然后趁热抽滤。
向滤液中加入80ml沸水，然后放冷至室温，抽滤，干燥得8.65g暗红色粉末状固体，收率
97.9％。

[0056] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.60(s,3H,-CH3)；4.65(s,2H,-NH2)；4.95(s,2H,-CH2)；6.06～6.08(dd,1H,ArH)；6.31～6.32(d,1H,ArH)；6.64～6.66(d,1H,ArH)；7.29～7.47(m,5H,ArH)。

[0057] 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备

[0058] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.21g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.73g，25.0mmol)，升温至95℃反应3小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0059] 向上述反应产物中加入49ml二苯醚，慢慢加热至180℃发生环合反应6小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品6.33g，收率90.1％，高效液相色谱检测纯度98.2％。

[0060] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.81(s,3H,-CH3)；5.35(s,2H,-CH2)；5.92～5.94(d,1H,ArH)；7.04(s,1H,ArH)；7.34～7.48(m,6H,ArH)；7.74～7.76(d,1H,ArH)；11.56(s,1H,-OH)。

[0061] 实施例2

[0062] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯及3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备按实施例1。

[0063] 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备

[0064] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.57g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.73g，25.0mmol)，升温至60℃反应5小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0065] 向上述反应产物中加入49ml二苯醚，慢慢加热至180℃发生环合反应6小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品6.39g，收率91.0％，高效液相色谱检测纯度96.3％。

[0066] 实施例3

[0067] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯及3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备按实施例1。

[0068] 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备

[0069] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.1g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.73g，25.0mmol)，升温至95℃反应5小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0070] 向上述反应产物中加入25ml二苯醚，慢慢加热至180℃发生环合反应6小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品6.22g，收率88.6％，高效液相色谱检测纯度96.1％。

[0071] 实施例4

[0072] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯及3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备按实施例1。

[0073] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(7.26ml，37.5mmol)、0.21g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.73g，25.0mmol)，升温至115℃反应3小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0074] 向上述反应产物中加入49ml二苯醚，慢慢加热至180℃发生环合反应6小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品5.93g，收率84.4％，高效液相色谱检测纯度97.6％。

[0075] 实施例5

[0076] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯及3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备按实施例1。

[0077] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.21g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.37g，25.0mmol)，升温至95℃反应3小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0078] 向上述反应产物中加入80ml二苯醚，慢慢加热至215℃发生环合反应4小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品5.89g，收率83.9％，高效液相色谱检测纯度94.8％。

[0079] 实施例6

[0080] 3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯及3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备按实施例1。

[0081] 在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.21g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.37g，25.0mmol)，升温至95℃反应3小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

[0082] 向上述反应产物中加入25ml二苯醚，慢慢加热至150℃发生环合反应12小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(V：V)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品6.25g，收率89.0％，高效液相色谱检测纯度98.0％。