本发明属于医用支架的制备技术领域，具体涉及一种三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法。三嵌段共聚物的制备方法包括下述步骤：1)：以1,4‑丁二酸和1,4‑丁二醇为反应单体，采用酯化反应和熔融缩聚反应，得到一系列羟基封端的，具有不同分子量的PBS预聚物；2):以MPEG为原料，通过酯化反应得到MPEG‑COOH，继续酰化即可得到MPEG‑COCl；3)：三嵌段聚合物的合成：将HO‑PBS‑OH以及MPEG‑COCl进行聚合，即可得到三嵌段聚合物。合成的三嵌段共聚物材料具有较高的分子量、较好的力学强度、具备较好的亲水‑疏水平衡性和生物降解性，满足作为医用支架材料的一般使用条件。
1.一种三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
1)：HO-PBS-OH的制备，以1,4-丁二酸和1,4-丁二醇为反应单体，采用酯化反应和熔融缩聚反应，得到一系列羟基封端的，具有不同分子量的PBS预聚物HO-PBS-OH；如式(I)示出：
2):末端酰基化PEG的合成：以甲氧基聚乙二醇MPEG为原料，通过酯化反应得到末端羧基化的聚乙二醇MPEG-COOH，将所述的MPEG-COOH进行酰化即可得到MPEG-COCl；如式(II示出):
3)：三嵌段聚合物MPEG-PBS-MPEG的合成：将步骤1)得到的HO-PBS-OH以及步骤2)得到的MPEG-COCl进行聚合，即可得到三嵌段聚合物MPEG-PBS-MPEG。
2.根据权利要求1所述的三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤1)中1,4-丁二酸与1,4-丁二醇的摩尔比为1:1.0-1.5，得到的HO-PBS-OH的Mn为5000-15000。
3.根据权利要求1所述的三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤1)的具体步骤为：
在反应器烧瓶器中加入1,4-丁二酸、1,4-丁二醇以及催化剂，加热反应器并通入氮气一段时间后，将反应温度缓慢升至170℃，在该温度下反应2h左右，直至不再产生水滴；然后升温至240℃，压力逐渐减小到60Pa以下，加速搅拌3h；反应结束后，产物用氯仿溶解后再用甲醇沉淀得乳白色絮状固体；样品在50℃真空烘箱烘24h备用。
4.根据权利要求1所述的三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤2)的具体步骤为：
在反应器中加入甲氧基聚乙二醇和甲苯混合加热回流30min后，加热共沸除去MPEG中的水，加入1.5倍-2倍MPEG摩尔量的丁二酸酐，温度控制在80℃，反应6小时之后，再升温至
100℃然后进行真空抽滤，2小时后结束反应；用水泵减压蒸馏直至剩余少量甲苯，用大量乙醚洗涤沉淀，除去过量的丁二酸酐及甲苯，得到MPEG-COOH放入真空干燥箱备用；
将上述得到的末端羧基化的MPEG-COOH溶于甲苯中，再加入4-8倍MPEG-COOH摩尔量的二氯亚砜，通氮气保护，用碱液吸收反应中生成的气体。密闭反应装置，温度控制在50℃反应16小时结束实验；减压蒸馏出大部分甲苯后，再加入60mL甲苯继续蒸馏除去过量的二氯亚砜,即可得到末端酰氯化的聚乙二醇MPEG-COCl。
5.根据权利要求1所述的三嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤3)的具体步骤为：
在冰水浴中将1摩尔当量的HO-PBS-OH和1.5-2摩尔当量的MPEG-COCl加入到反应器中，以氯仿为溶剂，并加入催化量的吡啶；用碱液吸收反应生成的气体，氮气保护下磁力搅拌，密闭反应装置；反应一小时后，在室温下继续反应4小时后，再把温度调到60度反应3小时，结束实验；然后将产物加到过量的冷乙醚中，沉淀析出，经过减压抽滤之后，再经过24小时的真空干燥即得到三嵌段共聚物。
6.一种三嵌段共聚物，其特征在于，采用权利要求1-5任一项所述的制备方法得到。
7.一种多孔层状支架的制备方法，其特征在于，采用权利要求6所述的8-10质量份三嵌段共聚物以及1质量份聚氧化乙烯PEO为原料，在转鼓混料机中充分混合，投入注塑机料斗，调控注塑工艺；进行注塑、冷却定型，得到哑铃型注塑样条；然后立即将注塑样条放入37℃水中浸泡得到共混物,共混物中水溶性的PEO将会逐渐浸出，重量保持恒定，最终得到多孔层状结构支架。
8.一种多孔层状支架的制备方法，其特征在于，所述的注塑工艺为调控最大注塑温度T范围在140-160℃；注塑压力P范围在40MPa-60MPa；模温40℃；冷却时间10-20s。
9.一种多孔层状支架，其特征在于，采用权利要求7或者8所述制备方法制备；所述的多孔层支架孔隙率大于92.5％；大孔尺寸范围在100-300μm；多孔层支架的径向强度大于
7.8kPa；共聚物支架的扩张率为4％-6％，支架纵向缩短率小于9％；共聚物支架水接触角在
三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医用支架的制备技术领域，具体涉及一种三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法。
背景技术
[0002] 聚丁二酸丁二醇酯(PBS)分子骨架的高度疏水性、分子间作用力弱以及难以调解亲水/疏水平衡，并且缺乏反应活性位点等问题的存在，很大程度上制约了PBS在生物医用材料尤其是作为医用支架材料领域的应用。而聚乙二醇(PEG)是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。PEG具有优异的生物相容性和水溶性。在新型生物材料的合成和改性中，PEG作为材料的一部分，将赋予材料新的特性和功能，如亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性等。
[0003] 通过PEG与PBS共聚，在保持PEG原有良好生物相容性的同时，还能提高所得共聚物的亲水性能。另外，这种两亲性共聚物还具有生物降解性能，PEG非常容易被肝脏代谢，而聚酯类的疏水链段则可以通过体内水解酶的作用降解成分子，通过正常的生理代谢过程排泄到体外。因此，如果PBS在提供活性反应位点和可控降解性方面得到修饰和改性，将在靶向控释药物载体和智能化的组织工程支架材料领域拓展巨大应用。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0006] 一种三嵌段共聚物的制备方法，包括下述步骤：
[0007] 1)：HO-PBS-OH的制备，以1,4-丁二酸和1,4-丁二醇为反应单体，采用酯化反应和熔融缩聚反应，得到一系列羟基封端的，具有不同分子量的PBS预聚物HO-PBS-OH；如式(I)示出：
[0008]
[0009] 2):末端酰基化PEG的合成：以甲氧基聚乙二醇MPEG为原料，通过酯化反应得到末端羧基化的聚乙二醇MPEG-COOH，将所述的MPEG-COOH进行酰化即可得到MPEG-COCl；如式(II示出)
[0010]
[0011] 3)：三嵌段聚合物MPEG-PBS-MPEG的合成：将步骤1)得到的HO-PBS-OH以及步骤2)得到的MPEG-COCl进行聚合，即可得到三嵌段聚合物MPEG-PBS-MPEG。
[0012] 其中，步骤1)中1,4-丁二酸与1,4-丁二醇的摩尔比为1:1.0-1.5，得到的HO-PBS-OH的Mn为5000-15000。
[0013] 具体的，步骤1)的具体步骤为：
[0014] 在反应器烧瓶器中加入1,4-丁二酸、1,4-丁二醇以及催化剂，加热反应器并通入氮气一段时间后，将反应温度缓慢升至170℃，在该温度下反应2h左右，直至不再产生水滴；然后升温至240℃，压力逐渐减小到60Pa以下，加速搅拌约3h。反应结束后，产物用氯仿溶解后再用甲醇沉淀得乳白色絮状固体。样品在50℃真空烘箱烘24h备用。
[0015] 具体的，步骤2)的具体步骤为：
[0016] 在反应器中加入甲氧基聚乙二醇和甲苯混合加热回流30min后，加热共沸除去MPEG中的水，加入1.5倍-2倍MPEG摩尔量的丁二酸酐，温度控制在80℃，反应6小时之后，再升温至100℃然后进行真空抽滤，2小时后结束反应；用水泵减压蒸馏直至剩余少量甲苯，用大量乙醚洗涤沉淀，除去过量的丁二酸酐及甲苯，得到MPEG-COOH放入真空干燥箱备用；
[0017] 将上述得到的末端羧基化的MPEG-COOH溶于甲苯中，再加入4-8摩尔倍MPEG-COOH的二氯亚砜，通氮气保护，用碱液吸收反应中生成的气体。密闭反应装置，温度控制在50℃反应约16小时结束实验；减压蒸馏出大部分甲苯后，再加入60mL甲苯继续蒸馏除去过量的二氯亚砜,即可得到末端酰氯化的聚乙二醇MPEG-COCl。
[0018] 具体的，步骤3)的具体步骤为：
[0019] 在冰水浴中将1摩尔当量的HO-PBS-OH和1.5-2摩尔当量的MPEG-COCl加入到反应器中，以氯仿为溶剂，并加入催化量的吡啶。用碱液吸收反应生成的气体，氮气保护下磁力搅拌，密闭反应置。反应一小时后，在室温下继续反应4小时后，再把温度调到60度反应3小时，结束实验；然后将产物加到过量的冷乙醚中，沉淀析出，经过减压抽滤之后，再经过24小时的真空干燥即得到三嵌段共聚物。
[0020] 本发明还包括一种三嵌段共聚物，采用上述的制备方法得到。
[0021] 一种多孔层状支架的制备方法，，采用所述的8-10质量份三嵌段共聚物以及1质量份聚氧化乙烯PEO为原料，在转鼓混料机中充分混合，投入注塑机料斗，调控注塑压力；进行注塑、冷却定型，得到哑铃型注塑样条；然后立即将模塑样条放入37℃水中浸泡,共混物中水溶性的PEO将会逐渐浸出，重量保持恒定，最终得到多孔层状结构支架。
[0022] 本发明还包括一种多孔层支架，采用上述制备方法制备。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0024] 合成的三嵌段脂肪族共聚物材料具有较高的分子量、较好的力学强度、具备较好的亲水-疏水平衡性和生物降解性，满足作为医用支架材料的一般使用条件；与传统的采用聚乳酸(PLA)材料制备的多孔支架相比，注塑成型法制备的MPEG-PBS-MPEG多孔层支架具有层状结构、更高的孔隙率、分布均匀的孔径尺寸、相互连通的开放空隙结构及良好的亲水性。共聚物支架孔隙率大于92.5％；大孔尺寸范围在100-300μm；共聚物支架的径向强度达到7.8kPa；共聚物支架的扩张率在4％-6％左右，支架纵向缩短率小于9％；共聚物支架水接触角在25度以下。
附图说明
[0025] 图1是本发明的三嵌段共聚物MPEG-PBS-MPEG的合成路线图。
[0026] 图2是本发明的三嵌段共聚物MPEG-PBS-MPEG的核磁图。
[0027] 图3是本发明的MPEG-PBS-MPEG多孔层状支架的扫描电镜图。
[0028] 图4是本发明的多孔层状支架制备流程示意图。
具体实施方式
[0029] 为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0030] 实施例：图1示出本发明的三嵌段共聚物MPEG-PBS-MPEG的合成路线图。
[0031] 1.1HO-PBS-OH的合成
[0032] 在四口烧瓶中加入23.6克1,4-丁二酸(SA)、21.6克1,4-丁二醇(BD)以及催化剂氯化亚锡0.03g和对甲苯磺酸0.03g，(BD与SA的摩尔比为1.2:1)，置于加热套通入氮气一段时间后，将反应温度缓慢升至170℃，在该温度下反应2h左右，直至不再产生水滴；然后升温至240℃，压力逐渐减小到60Pa以下，加速搅拌约3h。反应结束后，氯仿溶解后用甲醇沉淀得乳白色絮状固体。在真空烘箱50℃烘24h备用。
[0033] 1.2末端羧基化MPEG的合成
[0034] 在四口烧瓶中加入10g甲氧基聚乙二醇(MPEG)和150mL甲苯混合加热回流30min后，加热共沸蒸出80mL甲苯除去PEG中的水后，加入2g丁二酸酐，温度控制在80℃，反应6小时之后，再升温至100℃然后进行真空抽滤，2小时后结束反应。用水泵减压蒸馏直至剩余少量甲苯，用大量乙醚洗涤沉淀，除去过量的丁二酸酐及甲苯，放入真空干燥箱备用。
[0035] 1.3末端酰氯化MPEG的合成
[0036] 在四口烧瓶中加入10克羧基化的MPEG-COOH称重溶于100ml甲苯，再加入6倍摩尔量的二氯亚砜，通氮气保护，用碱液吸收反应中生成的气体。密闭反应装置。温度控制在50℃反应约16小时结束实验。然后减压蒸馏出大部分甲苯后，再加入60mL甲苯继续蒸馏除去过量的二氯亚砜,产物干燥备用。
[0037] 1.4MPEG-PBS-MPEG的合成
[0038] 在冰水浴中把HO-PBS-OH和2倍摩尔量的末端酰氯化MPEG加入到四口烧瓶中，氯仿为溶剂，并加入催化量的吡啶。用碱液吸收反应生成的气体。氮气保护下磁力搅拌，密闭反应置。反应一小时后，让其在室温下继续反应4小时后，再把温度调到60度反应3小时结束实验。然后将其加到过量的冷乙醚中，有沉淀析出，经过减压抽滤之后，然后经过24小时的真空干燥即得到MPEG-PBS-MPEG三嵌段共聚物。
[0039] 图1示出MPEG-PBS-MPEG的核磁谱图，从图中可知：化学位移(δ)为1.7，4.1的峰分别为1,4-丁二醇链段上位置1和位置4处的—CH2—质子共振峰；δ为2.6处是1,4-丁二酸链段上位置3处的—CH2—质子共振峰；δ为3.6处是PEG链段上位置2处—CH2—质子共振峰，说明MPEG-PBS-MPEG三嵌段共聚物成功制备。
[0040] 实施例2与实施例3与实施例1的制备方法相同，区别仅在于，实施例2的1.1.HO-PBS-OH的合成中，1,4-丁二酸、1,4-丁二醇的摩尔比为1:1，而实施例3中1,4-丁二酸、1,4-丁二醇的摩尔比为1:1的摩尔比为1:1.5。实施例4与实施例5与实施例1的制备方法相同，区别仅在于，1.2-1.3的合成MPEG-COCl过程中，实施例4的MPEG与丁二酸酐的摩尔比为1:1.5且MPEG-COOH制备MPEG-COCl过程中的二甲亚砜的加入当量为4摩尔倍，而实施例5的MPEG与丁二酸酐的摩尔比为1:2且MPEG-COOH制备MPEG-COCl过程中的二甲亚砜的加入当量为8摩尔倍。
[0041] 1.5多孔层状结构支架的制备：
[0042] 实施例6：
[0043] 如图4示出，首先将实施例1得到的MPEG-PBS-MPEG三嵌段共聚物与聚氧化乙烯(PEO)按照确重量比例(90/10)在转鼓混料机中充分混合，投入注塑机料斗(I)，调控注塑工艺条件，所述的注塑工艺为调控最大注塑温度T范围在140-160℃；注塑压力P范围在40MPa-60MPa；模温40℃进行注塑；冷却定型(II)冷却时间10-20s，得到哑铃型注塑样条；然后立即将模塑样条放入37℃水中长期浸泡(III)，直至重量保持恒定，得到多孔层状结构支架(IV)。
[0044] 实施例7与实施例8与实施例6的制备方法相同，区别仅在于MPEG-PBS-MPEG三嵌段共聚物与聚氧化乙烯(PEO)的质量比例不同，实施例7的质量比例为8:1而实施例8的质量比例为10:1。
[0045] 其中，实施例6为最优实施例，图3示出多孔层支架的扫描电镜图，其得到的多孔层支架孔隙率大于92.5％；大孔尺寸范围在100-300μm；多孔层支架的径向强度大于7.8kPa；共聚物支架的扩张率为4％-6％，支架纵向缩短率小于9％；共聚物支架水接触角在25度以下。
[0046] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
