青成色剂中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种青成色剂中间体的制备方法，以4‑叔丁基苯甲酰肼和3‑乙氧基‑3‑亚氨基丙酸乙酯为原料，包括以下步骤：使4‑叔丁基苯甲酰肼和3‑乙氧基‑3‑亚氨基丙酸乙酯在低级脂类溶剂中于50～100℃反应，反应结束后冷却至室温，过滤，得到作为过渡中间产物的3‑[2‑(4‑叔丁基苯基)‑酰肼基]‑3‑亚氨基丙酸乙酯；将3‑[2‑(4‑叔丁基苯基)‑酰肼基]‑3‑亚氨基丙酸乙酯在碱性水溶液中于70～90℃反应，反应结束后冷却至室温，经卤代酸中和处理后，过滤，干燥，得到作为青成色剂中间体的2‑[3‑(4‑叔丁基苯基)‑1H‑1,2,4‑三氮唑‑5]‑丙酸。

权利要求

1.青成色剂中间体的制备方法，其特征在于：以4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯为原料，包括以下步骤：

1)、使4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯在低级脂类溶剂中反应，4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～1.3，反应温度为50～100℃，反应压力为常压，反应时间为3～5h；

反应结束后冷却至室温，过滤，得到作为过渡中间产物的3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯；

所述低级脂类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲脂、乙酸乙酯、乙酸正丙脂、丙酸甲脂、丙酸乙酯；

2)、将步骤1)所得的3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯在碱性水溶液中，于70～90℃反应3～5h；所述碱性水溶液的pH为10～13；

反应结束后冷却至室温，经卤代酸中和处理后，过滤，干燥，得到作为青成色剂中间体的2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-乙酸。

2.根据权利要求1所述的青成色剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

3.根据权利要求1或2所述的青成色剂中间体的制备方法，其特征在于：每0.20mol的4-叔丁基苯甲酰肼配用500±50ml的碱性水溶液。

4.根据权利要求1或2所述的青成色剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)的卤代酸是质量浓度为18～20％的稀盐酸。

5.根据权利要求1或2所述的青成色剂中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中：4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～

1.2，低级脂类溶剂为乙酸乙酯；于55～75℃进行反应3h；

所述步骤2)中：碱性水溶液为pH为12.9的碳酸钠溶液；于80～90℃进行反应3～4h。

说明书

青成色剂中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种吡咯并三唑青成色剂中间体2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸的制备方法。

背景技术

[0002] 吡咯并三唑青成色剂是一种卤化银彩色照相感光材料，具有优越的偶联活性、热稳定性、光热坚牢度和染料图像的色度，具有极高的价值和巨大的市场前景，2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸是合成吡咯并三唑青成色剂的原料，因而合成中间体2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸具有很大的现实意义。

[0003] 迄今为止，文献中报道的2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸的合成方法有以下几种：

[0004] 1)、微波辐射法

[0005]

[0006] K.S.Yeung等人(Tetrahedron Letters 46(2005)3429–3432))以酰肼基化合物和氰基化合物为原料在微波辐射条件下的方法，该方法需要在高温下提供微波辐射，技术难度大，产物收率低，对设备要求较高，目前工业化达不到相关要求。

[0007] 2)、乙酸钠催化法

[0008]

[0009] Shimada,Yasuhiro等人在文献中(EP0805 150)描述了以4-叔丁基苯甲酰肼和3-甲氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(摩尔比为1:1.03)为原料、在乙酸钠催化和溶剂乙腈条件下的方法，该方法引入一定量催化剂和高毒溶剂处理比较麻烦，三废较多，选择性差，目的产物难分离，收率偏低仅为80％。

[0010] 即使将3-甲氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐改成3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯，上述技术缺陷依然存在。该方法制备过程中所得的作为滤液的溶剂由于存在杂质(如乙酸)，因此不能重复使用。且，该方法所得的中间体由于纯度较低，因此不能直接用于后续步骤；这导致工艺的繁琐。

[0011] 3)、梯度加热法

[0012]

[0013] Scott S.Woodard and Kevin D.Jerome等人在文献(Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening,2011,14,132-137)中提到采用乙腈溶剂，分别在50℃和105℃下加热酰肼基化合物和亚胺脂化合物反应得到相应的产物，采用乙腈溶剂对生产安全不利，同时处理麻烦。反应后期需要引入碳酸钾再次加热处理，反应繁琐，产物收率低。

[0014] 上述方法的三个主要缺点在于反应条件要求高、高毒溶剂乙腈、收率低。因此，工业上期望找到一种能克服这些缺陷的方法。

发明内容

[0015] 本发明要解决的技术问题是提供一种原料(4-叔丁基苯甲酰肼)转化率高、且无需催化剂和助催化剂的青成色剂中间体的制备方法。

[0016] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种青成色剂中间体的制备方法，以4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯为原料，包括以下步骤：

[0017] 1)、使4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯在低级脂类溶剂中反应，4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～1.3，反应温度为50～100℃，反应压力为常压，反应时间为3～5h；

[0018] 反应结束后冷却至室温，过滤，得到作为过渡中间产物的3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯；

[0019] 2)、将步骤1)所得的3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯在碱性水溶液中，于70～90℃反应3～5h；所述碱性水溶液的pH为10～13(较佳为10～12.9)；

[0020] 反应结束后冷却至室温，经卤代酸中和处理后(即，调节pH＝7±0.1)，过滤，干燥，得到作为青成色剂中间体的2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸。

[0021] 作为本发明的青成色剂中间体的制备方法的改进：所述步骤1)中的低级脂类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲脂、乙酸乙酯、乙酸正丙脂、丙酸甲脂、丙酸乙酯。

[0022] 作为本发明的青成色剂中间体的制备方法的进一步改进：步骤2)中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

[0023] 作为本发明的青成色剂中间体的制备方法的进一步改进：每0.20mol的4-叔丁基苯甲酰肼配用500±50ml的碱性水溶液。

[0024] 作为本发明的青成色剂中间体的制备方法的进一步改进：步骤2)的卤代酸是质量浓度为18～20％的稀盐酸。

[0025] 本发明步骤1)的反应式如下：

[0026]

[0027] 一般而言，每0.20mol的4-叔丁基苯甲酰肼配用250±50mL的低级脂类溶剂。

[0028] 步骤1)所得为纯净过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯，即，纯度≥99％；因此，步骤1)所得产物能直接进行后续的步骤2)。

[0029] 步骤1)过滤所得的滤液为低级脂类溶剂，其纯度≥97％，因此可以重复使用。

[0030] 本发明步骤2)的反应式如下：

[0031]

[0032] 本发明所使用的溶剂无毒性、无污染，本发明不使用任何催化剂和助催化剂，反应产物不溶于溶剂，反应分离方法简单，溶剂可以循环使用。

[0033] 本发明的较佳方案为：

[0034] 用4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯为原料，4-叔丁基苯甲酰肼和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1.1～1.2，常压下采用乙酸乙酯做溶剂，55～75℃进行反应3h，反应结束后冷却至室温过滤干燥即得纯净的过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯。将得到的过渡中间体加入饱和碳酸钠溶液(4-叔丁基苯甲酰肼和碳酸钠摩尔比1:2.5，即，饱和碳酸钠溶液的pH为12.9)中，80～90℃进行反应3～4h。反应完成后冷却至室温滴加盐酸稀溶液中和，过滤干燥即可得到目的产物2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸。

[0035] 本发明具有如下技术优势：

[0036] (1)原料4-叔丁基苯甲酰肼转化率高达99％，过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯收率97％，目的产物2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸收率95％。

[0037] (2)无需催化剂和助催化剂，反应后处理简单易操作，对工业化设备要求低。

[0038] (3)溶剂为无毒低级脂类，产物不溶于溶剂，溶剂可以循环使用。

具体实施方式

[0039] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0040] 实施例1、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0041] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入甲酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入41.34g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.26mol)，50℃下反应3h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯54.90g(纯度为99％)，收率90.0％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144.2℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g，0.5mol)水溶液(pH为12.9)中，75℃下反应3h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物----作为青成色剂中间体的2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5]-丙酸，过滤干燥(80℃干燥至恒重)得36.26g，熔点120.3℃，总收率70.0％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0042] 实施例2、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0043] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入甲酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入34.98g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.22mol)，50℃下反应4h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯56.12g(纯度为99％)，收率92.0％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144.5℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，80℃下反应3h，冷却至室温滴加稀盐酸(约
100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得42.48g，熔点120.4℃，总收率82％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0044] 实施例3、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0045] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入乙酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入34.98g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.22mol)，60℃下反应3h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯57.65g(纯度为99％)，收率94.5％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144.0℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，80℃下反应3h，冷却至室温滴加稀盐酸(约
100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得46.88g，熔点120.2℃，总收率90.5％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0046] 实施例4、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0047] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入乙酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入38.16g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.24mol)，55℃下反应3h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯58.62g(纯度为99％)，收率96.1％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，90℃下反应4h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得48.69g，熔点120℃，总收率94.0％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0048] 实施例5、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0049] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入乙酸正丙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入34.98g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.22mol)，70℃下反应4h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯54.60g(纯度为99％)，收率89.5％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，70℃下反应4h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得41.44g，熔点120℃，总收率80.0％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0050] 实施例6、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0051] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入乙酸正丙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入34.98g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.22mol)，100℃下反应4h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯58.13g(纯度为99％)，收率95.3％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，85℃下反应5h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得47.71g，熔点121.2℃，总收率92.1％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0052] 实施例7、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0053] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入丙酸甲脂250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入38.16g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.24mol)，60℃下反应3h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯53.92g(纯度为99％)，收率88.4％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，80℃下反应4h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得41.49g，熔点120.2℃，总收率80.1％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0054] 实施例8、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0055] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入丙酸甲脂250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入38.16g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.24mol)，78℃下反应5h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯58.74g(纯度为99％)，收率96.3％(以
4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，85℃下反应4h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得43.51g，熔点120.2℃，总收率84.0％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0056] 实施例9、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0057] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入丙酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入34.98g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.22mol)，70℃下反应3h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯55.27(纯度为99％)，收率90.6％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144.2℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，80℃下反应4h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得43.67g，熔点120.5℃，总收率84.3％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0058] 实施例10、一种青成色剂中间体的制备方法，依次进行以下步骤：

[0059] 在装有温度计、冷凝器和搅拌器的500mL的三口烧瓶中，加入丙酸乙酯250mL，机械搅拌下加入38.4g 4-叔丁基苯甲酰肼(纯度≥98％，0.20mol)，溶解后加入41.34g 3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯(0.26mol)，90℃下反应5h，冷却至室温后过滤干燥得到过渡中间体3-[2-(4-叔丁基苯基)-酰肼基]-3-亚氨基丙酸乙酯57.04(纯度为99％)，收率93.5％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)，熔点144.2℃。转入装有温度计、冷凝器和搅拌器的1L三口烧瓶中，加入500mL碳酸钠(53.0g)水溶液中，90℃下反应5h，冷却至室温滴加稀盐酸(约100mL)中和至pH为7析出目的产物，过滤干燥得44.13g，熔点121.2℃，总收率85.2％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0060] 实施例11、将实施例4中的“500mL碳酸钠(53.0g)水溶液”改成“500mL碳酸钾(0.5mol)水溶液(pH约为12.0)”；其余等同于实施例1。

[0061] 目的产物的总收率为88.3％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0062] 实施例12、将实施例4中的“500mL碳酸钠(53.0g)水溶液”改成“500mL碳酸氢钠(1.0mol)水溶液(pH约为10.0)”；其余等同于实施例1。

[0063] 目的产物的总收率为77.6％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0064] 实施例13、将实施例4中的“500mL碳酸钠(53.0g)水溶液”改成“500mL氢氧化钠(1.0mol)水溶液(pH约为13.8)”；其余等同于实施例1。

[0065] 目的产物的总收率为30.1％(以4-叔丁基苯甲酰肼摩尔量计)。

[0066] 对比例1-1、将实施例4中的“3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯”改成如“背景技术---乙酸钠催化法”中所述的“3-甲氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐”，摩尔量不变；其余等同于实施例4。

[0067] 所得结果为：过渡中间体的收率为45.5％，总收率为25.3％。

[0068] 对比例1-2、将实施例4中的“3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯”改成苯甲亚胺酸乙酯，摩尔量不变；其余等同于实施例4。

[0069] 所得结果为：过渡中间体的收率为55.2％，总收率为35.5％。

[0070] 对比例2-1、将实施例4中的3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的摩尔量由0.24mol改成0.206mol，其余等同于实施例4。

[0071] 所得结果为：过渡中间体的收率为73.7％，总收率为45.3％。

[0072] 最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。