本发明提供一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中，0‑10℃下，滴加有机碱A，然后滴加溴异丁酰溴，滴加完毕后，室温反应0.2‑2小时，然后加水淬灭反应，分出有机相，经后处理步骤，打浆后得到化合物1；步骤S2，将化合物1和化合物2溶解在四氢呋喃中，降温到‑20℃，滴加有机碱B后反应，加水淬灭反应，加有机溶剂B萃取，合并有机相，用0.5M氢氧化钠溶液洗，然后干燥，浓缩，打浆得所述泊马昔布关键中间体。本发明所使用的溴异丁酸硝基苯酚酯具有合成简单，收率高，成本低，设备要求低，不产生剧毒物氰化物，污染少，储存方便等优点。
1.一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤S1，将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中，在0-10℃条件下，滴加有机碱A，然后滴加溴异丁酰溴，滴加完毕后，室温反应0.2-2小时，然后加水淬灭反应，分出有机相，所述有机相经后处理步骤，打浆溶剂A打浆后得到2-溴-2-甲基-丙酸-硝基苯酚酯，即化合物1；
步骤S2，将化合物1和2-(3-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)乙酮，即化合物2，溶解在四氢呋喃中，降温到-20℃，缓慢滴加有机碱B，滴加完后，搅拌0.5小时，加水淬灭反应，加有机溶剂B萃取，合并有机相，有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗，然后干燥，浓缩，打浆溶剂B打浆得所述泊马昔布关键中间体，2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮，即化合物A。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基苯酚选自2-硝基苯酚，3-硝基苯酚或4-硝基苯酚中的一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基苯酚为4-硝基苯酚。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂A选自四氢呋喃和二氯甲烷中的一种，所述有机碱A选自三乙胺，二异丙基乙基胺和吡啶中的一种，所述打浆溶剂A为正庚烷和石油醚中的一种，所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为1：1.0-
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂A为二氯甲烷，所述有机碱A为三乙胺，所述打浆溶剂A为石油醚。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为1：1.1：1.1。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述后处理步骤包括将有机相依次用稀盐酸，碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述有机碱B选自六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种，所述有机溶剂B选自石油醚，所述打浆溶剂B选自甲醇和乙醇中的一种，所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为1：
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱B为六甲基二硅基氨基钠，所述打浆溶剂B为甲醇。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为
一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及的是一种非甾体抗炎药泊马昔布(polmacoxib)关键中间体的合成方法，属于化工和医药中间体生产领域。
背景技术
[0002] 泊马昔布(Polmacoxib)是一种环氧化酶抑制剂,属于非甾体抗炎药,于2015 年获韩国食品药品安全部(MFDS)上市批准，批准用于治疗骨关节炎。文献报道， Polmacoxib是由化合物A经过一系列的转化得到的，化合物A的合成是Polmacoxib合成的关键。根据文献报道，化合物A的合成主要采用如下方法 (WO2015080435A1)，具体工艺路线如下所示：
[0003]
[0004] 该方法的主要缺点是：(1)所用原料三甲基硅氰和溴异丁酰氰，易水解产生剧毒氰化盐或者氢氰酸，对生产设备和操作流程提出了很高的要求；(2)副产物中含有剧毒物质氰化钠，废水废渣难于处理。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种起始原料毒性小，操作简单，副产物毒性小的泊马昔布关键中间体的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0007] 一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0008] 步骤S1，将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中，在0-10℃条件下，滴加有机碱 A，然后滴加溴异丁酰溴，滴加完毕后，室温反应0.2-2小时，然后加水淬灭反应，分出有机相，所述有机相经后处理步骤，打浆溶剂A打浆后得到2-溴-2- 甲基-丙酸-硝基苯酚酯，即化合物1；
[0009] 步骤S2，将化合物1和2-(3-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)乙酮，即化合物2，溶解在四氢呋喃中，降温到-20℃，缓慢滴加有机碱B，滴加完后，搅拌 0.5小时，加水淬灭反应，加有机溶剂B萃取，合并有机相，有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗，然后干燥，浓缩，打浆溶剂B打浆得所述泊马昔布关键中间体， 2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮，即化合物A。
[0010] 作为优选技术方案，步骤S1中，所述硝基苯酚选自2-硝基苯酚，3-硝基苯酚或4-硝基苯酚中的一种，优选4-硝基苯酚。
[0011] 步骤S1中，所述有机溶剂A选自四氢呋喃和二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。
[0012] 步骤S1中，所述有机碱A选自三乙胺，二异丙基乙基胺 和吡啶中的一种，优选三乙胺。
[0013] 步骤S1中，所述打浆溶剂A为正庚烷和石油醚中的一种，优选石油醚。
[0014] 步骤S1中，所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为 1/1.0-1.5/1.0-1.5，优选1/1.1/1.1。
[0015] 步骤S1中，所述后处理步骤包括将有机相依次用稀盐酸，碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所用稀盐酸优选为0.5M的稀盐酸，所用碳酸钠溶液优选质量浓度为5％的碳酸钠溶液。
[0016] 步骤S2中，所述有机碱B选自六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种，优选六甲基二硅基氨基钠。
[0017] 步骤S2中，所述有机溶剂B为石油醚。
[0018] 步骤S2中，所述打浆溶剂B选自甲醇和乙醇中的一种，优选甲醇。
[0019] 步骤S2中，所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为 1/2.0-3.0/3.0-4.0，优选1/2.3/3.2。
[0020] 本发明具体工艺路线如下所示：
[0021]
[0022] 本发明的技术方案同现有技术相比，具有以下有益效果：
[0023] 1、所采用的起始原料硝基苯酚毒性小，廉价易得，市场供应充足。
[0024] 2、化合物1常温状态下是固体，化学性质较稳定，遇水不分解，常温保存不变质。
[0025] 3、反应过程中没有使用或者产生剧毒物(氰化物)，设备要求低，环境污染小，废水废液易处理。
具体实施方式
[0026] 下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。
[0027] 实施例1
[0028] 步骤1：2-溴-2-甲基-丙酸-(4-硝基)苯酚酯(化合物1)的合成
[0029] 将4-硝基苯酚30.1g溶解在300mL二氯甲烷中，在0-10℃下，滴加三乙胺24.1g，然后滴加溴异丁酰溴50.2g，滴加完后，室温搅拌0.5小时，然后加水淬灭反应，分出有机相，有机相依次用0.5M稀稀酸，5％碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚打浆后得到化合物1，收率95.6％。
[0030] 步骤2：2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物A)的合成；
[0031] 将26.5g化合物1和10.4g化合物2溶解在四氢呋喃中，降温到-20℃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(2M,57.2mL),滴加完后，搅拌半小时，加水淬灭反应，加石油醚萃取，合并有机相，有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗，然后干燥，浓缩，用甲醇打浆得化合物A，收率78％。
[0032] 实施例2
[0033] 步骤1：2-溴-2-甲基-丙酸-(2-硝基)苯酚酯(化合物1)的合成
[0034] 将2-硝基苯酚30.1g溶解在300mL二氯甲烷中，在0-10℃下，滴加二异丙基乙基胺30.8g，然后滴加溴异丁酰溴50.2g，滴加完后，室温搅拌0.5小时，然后加水淬灭反应，分出有机相，有机相依次用0.5M稀盐酸，5％碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正庚烷打浆后得到化合物1，收率91.8％。
[0035] 步骤2：2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物A)的合成；
[0036] 将26.5g化合物1和10.4g化合物2溶解在四氢呋喃中，降温到-20℃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(2M,57.2mL),滴加完后，搅拌半小时，加水淬灭反应，加石油醚萃取，合并有机相，有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗，然后干燥，浓缩，用乙醇打浆得化合物A，收率71％。
