一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法

摘要

本发明公开了一种制备2,5‑呋喃二甲酸的方法，包括以下步骤：通过呋喃‑2‑甲酸为原料，依次经溴代反应、酯化反应、羰化反应、水解反应四步反应制备2,5‑呋喃二甲酸，其中溴代反应、酯化反应、羰化反应分别得到式3化合物、式4化合物、以及式5化合物。本发明通过对该制备方法关键的整体工艺流程、以及各个步骤的反应条件进行改进，与现有技术相比能够有效解决产率不高或反应条件要求苛刻的问题。式3化合物、式4化合物、以及式5化合物的结构式分别如下：

权利要求

1.一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)溴代反应

将呋喃-2-甲酸溶于冰醋酸与卤代烃类有机溶剂混合得到的混合溶剂中，于0摄氏度～

20摄氏度下、在5～60分钟内缓慢加入溴素，其中所述冰醋酸的质量百分浓度不低于98％，所述溴素与所述呋喃-2-甲酸的投料摩尔比为1:1～50，然后保持反应温度为30摄氏度～

100摄氏度，搅拌6小时～48小时，得到式3化合物；

(2)酯化反应

将所述式3化合物与醇类有机溶剂混合，加入一定质量浓度的浓硫酸，所述式3化合物与所述浓硫酸的投料摩尔比为1：0.5～10，反应温度在65摄氏度～120摄氏度，搅拌反应3小时～48小时，得到式4化合物；

(3)羰化反应

将所述式4化合物与二甲基亚砜或乙腈或酰胺类有机溶剂或醚类有机溶剂混合，搅拌溶解，加入碱及醇，再加入钯催化剂，将反应瓶里的气体置换为一氧化碳，其中所述式4化合物与所述碱的投料摩尔比为1:1～10，然后将温度保持在70摄氏度～120摄氏度，在一定的一氧化碳气体压力下搅拌反应6小时～36小时，得到式5化合物；

(4)水解反应

将所述式5化合物搅拌溶解于甲醇与水的混合溶剂中，加入无机碱，其中所述式5化合物与所述无机碱投料摩尔比为1:1～20，保持温度为80摄氏度～110摄氏度，搅拌反应12小时～48小时，待冷却后调节pH，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸；

其中，所述式3化合物、式4化合物、以及式5化合物的结构式分别如下：R＝Me,Et,n-Pr,i-Pr,n-Bu,t-Bu,t-Amyl；

R’＝Me,Et,n-Pr,i-Pr,n-Bu,t-Bu。

2.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种；

所述冰醋酸与卤代烃类有机溶剂混合得到的混合溶剂中，所述冰醋酸与所述卤代烃类有机溶剂的体积比为1:0.1～50；

所述溴素为一次性加入或分2～4次加入。

3.如权利要求2所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述卤代烃类有机溶剂为四氯化碳。

4.如权利要求2所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述冰醋酸与所述卤代烃类有机溶剂的体积比为1:5～10。

5.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、特戊醇中的一种；

所述浓硫酸的质量百分浓度为80％～98％。

6.如权利要求5所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。

7.如权利要求5所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量百分浓度为95％～98％。

8.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种；

所述醚类有机溶剂为四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的至少一种。

9.如权利要求8所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述酰胺类有机溶剂为DMF、DMAc中的至少一种。

10.如权利要求8所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述醚类有机溶剂为

1,4-二氧六环。

11.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碱为无机碱或有机碱，其中，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；

所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种。

12.如权利要求11所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠中的至少一种。

13.如权利要求11所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述有机碱为三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

14.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述钯催化剂为膦配体钯催化剂，或者为钯盐与膦配体的混合物；

所述膦配体钯催化剂为四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；

所述钯盐为氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、三氟醋酸钯中的至少一种；

所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。

15.如权利要求14所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述钯盐为氯化钯、醋酸钯中的至少一种。

16.如权利要求14所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述膦配体为三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。

17.如权利要求14所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述钯盐与膦配体的混合物中，所述钯盐与所述膦配体的投料摩尔比为1:1～3。

18.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述一氧化碳气体压力为1～30个标准大气压。

19.如权利要求18所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述一氧化碳气体压力为8～12个标准大气压。

20.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述甲醇与水的混合溶剂中，甲醇与水的体积之比为1:0.2～10。

21.如权利要求1所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的至少一种；

所述调节pH值是调节pH值至0.5～4。

22.如权利要求21所述制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，所述调节pH值是调节pH值至1～2。

说明书

一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成及催化领域，更具体地，涉及一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法。

背景技术

[0002] 随着人们对石油制品需求的日益增加以及全球石化资源的逐渐枯竭，其将对以石油为基础的化工产业造成巨大的冲击而影响到国民经济的发展。生物质源作为一种可再生资源，是传统石油制品很好的替代品。生物质中糖类主要分为五碳糖(C5糖，如木糖)和六碳糖(C6糖，如葡萄糖)，其中2,5-呋喃二甲酸(FDCA)作为一种重要的C6生物质基平台化合物，有着与对苯二甲酸相似的结构和性质，因此被认为可代替对苯二甲酸作为合成新一代生物可降解聚酯类材料的单体。根据欧洲生物塑料协会研究报告统计，全球生物塑料产能在2013年达到约160万吨，并预计到2018年将达到670万吨左右。到目前为止，FDCA主要通过用无机酸水解人类生存所必需的粮食如淀粉葡萄糖后，再将提纯出的水解产物5-羟甲基糠醛(HMF)氧化来制备，这将使形势本就紧张的全球粮食供求关系变得更加严峻。而C5糖如糠醛(呋喃-2-甲醛)多是从玉米芯、秸秆、甘蔗渣、麦麸、锯末等农林废弃物中提取制备，具有不与人类竞争粮食资源、取之不尽用之不竭的特点，同时糠醛本生也存在下游产品开发不足导致产品生产能力过剩的问题，因此研究由C5平台的生物质分子如何高效转化为C6平台生物分子的途径不仅能缓解粮食供给紧张，还能拓宽糠醛等C5平台生物质分子的利用途径，具有重要的现实意义。

[0003] 由C5平台生物质分子出发制备FDCA的原料多为糠醛或糠酸(呋喃-2-甲酸)，且通过糠醛制备糠酸也早已实现了工业化。其中，Pan等(参见：ChemSusChem，2013，6(1):47-50)以糠醛为起始原料，氧化为糠酸后以ZnCl2催化，250℃温度下歧化生成FDCA，选择性最高为86％，相应的糠酸转化率最高为61％。沈志明等(参见：浙江大学学报，1979，(3):87-90)同样通过歧化反应用糠酸制备得到2,5-呋喃二甲酸钾盐，产率最高为70.6％，再经酸化得到FDCA。该反应过程反应条件苛刻，歧化得到另一副产物呋喃产量巨大来源方便，使得该方法并不经济。刘浪等(参见：精细化工，2011，28(4)，410-412)将糠酸经由酯化、氯甲基化、水解和氧化四步反应制备FDCA，但总收率偏低，仅47.3％。Banerjee等(参见：Nature,2016,531:
215～219)使用碳酸铯作碱与糠酸加热至200℃熔融状态，并在0.8MPa二氧化碳氛围下通过羧化反应得到FDCA的盐，最高收率为89％。该反应需熔融盐能达到良好的分散度以增大与二氧化碳接触面积，对反应设备要求较高。

发明内容

[0004] 针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种制备C6平台生物质分子2,5-呋喃二甲酸的方法，以来源广泛廉价易得的C5平台生物质分子糠酸为原料，比起HMF等C6平台生物质原料能切实做到“不与人争粮，不与粮争地”，同时也使得C5平台生物质分子糠醛、糠酸的下游产品更加多元化。

[0005] 为实现上述目的，按照本发明，提供了一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

[0006] (1)溴代反应

[0007] 将呋喃-2-甲酸溶于冰醋酸与卤代烃类有机溶剂混合得到的混合溶剂中，于0摄氏度～20摄氏度下、在5～60分钟内缓慢加入溴素，其中所述冰醋酸的质量百分浓度不低于98％，所述溴素与所述呋喃-2-甲酸的投料摩尔比为1:1～50，然后保持反应温度为30摄氏度～100摄氏度，搅拌6小时～48小时，得到式3化合物；

[0008] (2)酯化反应

[0009] 将所述式3化合物与醇类有机溶剂混合，加入一定质量浓度的浓硫酸，所述式3化合物与所述浓硫酸的投料摩尔比为1：0.5～10，反应温度在65摄氏度～120摄氏度，搅拌反应3小时～48小时，得到式4化合物；

[0010] (3)羰化反应

[0011] 将所述式4化合物与二甲基亚砜或乙腈或酰胺类有机溶剂或醚类有机溶剂混合，搅拌溶解，加入碱及醇，再加入钯催化剂，将反应瓶里的气体置换为一氧化碳，其中所述式4化合物与所述碱的投料摩尔比为1:1～10，然后将温度保持在70摄氏度～120摄氏度，在一定的一氧化碳气体压力下搅拌反应6小时～36小时，得到式5化合物；

[0012] (4)水解反应

[0013] 将所述式5化合物搅拌溶解于甲醇与水的混合溶剂中，加入无机碱，其中所述式5化合物与所述无机碱投料摩尔比为1:1～20，保持温度为80摄氏度～110摄氏度，搅拌反应12小时～48小时，待冷却后调节pH，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸；

[0014] 其中，所述式3化合物、式4化合物、以及式5化合物的结构式分别如下：

[0015]

[0016] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选为四氯化碳；

[0017] 所述冰醋酸与卤代烃类有机溶剂混合得到的混合溶剂中，所述冰醋酸与所述卤代烃类有机溶剂的体积比为1:0.1～50，优选为1:5～10；

[0018] 所述溴素为一次性加入或分2～4次加入。

[0019] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、特戊醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种；

[0020] 所述浓硫酸的质量百分浓度为80％～98％，优选质量百分浓度为95％～98％。

[0021] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，所述酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种，优选为DMF、DMAc中的至少一种；

[0022] 所述醚类有机溶剂为四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的至少一种，优选为1,4-二氧六环。

[0023] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，所述碱为无机碱或有机碱，其中，[0024] 所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠中的至少一种；

[0025] 所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种，优选三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

[0026] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，所述钯催化剂为膦配体钯催化剂，或者为钯盐与膦配体的混合物；

[0027] 所述膦配体钯催化剂为四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；

[0028] 所述钯盐为氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、三氟醋酸钯中的至少一种，优选氯化钯、醋酸钯中的至少一种；

[0029] 所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种，优选三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。

[0030] 作为本发明的进一步优选，所述钯盐与膦配体的混合物中，所述钯盐与所述膦配体的投料摩尔比为1:1～3。

[0031] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，所述一氧化碳气体压力为1～30个标准大气压，优选8～12个标准大气压。

[0032] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(4)中，所述甲醇与水的混合溶剂中，甲醇与水的体积之比为1:0.2～10。

[0033] 作为本发明的进一步优选，所述步骤(4)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的至少一种；

[0034] 所述调节pH值是调节pH值至0.5～4，优选是调节pH值至1～2。

[0035] 本发明经溴代，酯化，羰化，水解四步反应制备FDCA，通过控制和改进该制备方法关键的整体工艺流程、以及各个步骤的反应原料的种类与配比、反应温度与时间，以及第三步催化羰化中的催化剂，配体以及碱的选择等反应条件，使得各个反应步骤均能够实现高的产率，从而确保制备方法整体也具有高效的产率。其中通过第三步催化羰化步骤实现了C5向C6平台生物质的转化，四步总收率为55.8％。在第三步催化羰化步骤中，由于一氧化碳为强的π酸配体,能显著降低与之配位的低价金属如零价钯的电荷密度,一定程度上使得有机卤代物与零价钯氧化加成变得困难,采用强供电性的配体如三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等参与反应能有效提高收率；同时升高温度、增大一氧化碳的压力、提高亲核试剂醇的用量也能促进反应。

[0036] 综上，本发明中制备2,5-呋喃二甲酸的方法，是以糠酸为起始原料，经溴代、酯化、羰化、水解反应制备得到2,5-呋喃二甲酸。与现有技术中其他以C6生物质为原料的合成方法不同的是，该方法以来源丰富且不与人类竞争粮食资源的C5生物质资源为原料，同时该反应条件温和，操作简便，可重复性高，具有创新性和较强的推广应用价值。

具体实施方式

[0037] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

[0038] 本发明中2,5-呋喃二甲酸的制备方法，包括下列步骤：

[0039] 化合物2与溴素发生溴代反应得到5-溴-呋喃-2-甲酸(化合物3)；

[0040] 化合物3与醇发生酯化反应得到5-溴-呋喃-2-甲酸酯(化合物4)；

[0041] 化合物4经催化羰化反应得到2,5-呋喃二甲酸酯(化合物5)；

[0042] 化合物5经水解反应最终得到FDCA(化合物1)。

[0043] 其合成路线如下：

[0044]

[0045] 该合成方法包括以下步骤：

[0046] (1)溴代反应

[0047] 将起始原料呋喃-2-甲酸溶于冰醋酸与卤代烃类有机溶剂混合形成的混合溶剂中，于0摄氏度～20摄氏度、5～60分钟(尤其是5～30分钟)内缓慢加入溴素，其中溴素与呋喃-2-甲酸的投料摩尔比为1:1～50(尤其是1:1～5)，保持反应温度为30摄氏度～100摄氏度(尤其是40摄氏度～80摄氏度)，搅拌6小时～48小时(尤其是12小时～48小时)，得到化合物3；

[0048] (2)酯化反应

[0049] 将所述化合物3与醇类有机溶剂混合，加入一定质量百分浓度的浓硫酸，其中所述化合物3与浓硫酸投料摩尔比为1：0.5～10(尤其是1：0.5～3)，反应温度在65摄氏度～120摄氏度，搅拌反应3小时～48小时(尤其是6小时～48小时)，得到化合物4；

[0050] (3)羰化反应

[0051] 将所述化合物4与二甲基亚砜或乙腈或酰胺类或醚类有机溶剂混合，搅拌溶解，加入无机或有机碱及醇，再加入钯催化剂，将反应瓶里的气体置换为一氧化碳，其中所述化合物4与碱投料摩尔比为1:1～10(尤其是1:1.5～4)，温度保持在70摄氏度～120摄氏度，在一定的一氧化碳气体压力下搅拌反应6小时～36小时(尤其是6小时～16小时)，得到化合物5；

[0052] (4)水解反应

[0053] 将所述化合物5搅拌溶解于甲醇与水的混合溶剂中，加入无机碱，其中所述化合物5与碱投料摩尔比为1:1～20(尤其是1:2.5～5)，保持温度为80摄氏度～110摄氏度，搅拌反应12小时～48小时(尤其是12小时～24小时)，待降至室温后用稀盐酸溶液调节pH，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸。

[0054] 上述卤代烃类有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选四氯化碳。

[0055] 上述冰醋酸与卤代烃的体积之比为1:0.1～50，优选1:1～15，更优选1:5～10。

[0056] 溴素可以是一次加入或分2～4次加入。

[0057] 上醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、特戊醇中的一种，优选甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。

[0058] 上述浓硫酸的质量百分浓度为80％～98％，优选质量百分浓度为95％～98％。

[0059] 上述酰胺类有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种，优选DMF、DMAc中的至少一种。

[0060] 上述醚类有机溶剂为选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的至少一种，优选1,4-二氧六环。

[0061] 上述无机碱为选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠中的至少一种。

[0062] 上述有机碱为选自三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种，优选三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

[0063] 上述钯催化剂为膦配体钯催化剂或钯盐与膦配体混合物。

[0064] 膦配体钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种。

[0065] 上述钯盐为选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、三氟醋酸钯中的至少一种，优选氯化钯、醋酸钯中的至少一种；

[0066] 上述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种，优选三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。

[0067] 上述钯盐与膦配体的投料摩尔比为1:1～3。

[0068] 上述一氧化碳气体压力为1～30个标准大气压，优选1～20个标准大气压，更优选8～12个标准大气压。

[0069] 甲醇与水的体积之比为1:0.2～10(尤其是1:0.5～3)。

[0070] 步骤(4)中上述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的至少一种。

[0071] 上述溶液最终调节的pH值为0.5～4，优选调节pH值为1～2。

[0072] 以下为具体实施例：

[0073] 实施例1

[0074] 步骤(1)溴代反应：

[0075] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(2.0毫升)与四氯化碳(20.0毫升)的混合溶剂中，于0摄氏度、10分钟内缓慢加入溴素(2.4毫升，40.0毫摩尔)，保持反应温度为50摄氏度，搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(3.14克，19.4毫摩尔)，收率78％。

[0076] 实施例2

[0077] 步骤(1)溴代反应：

[0078] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(4.0毫升)与四氯化碳(20.0毫升)的混合溶剂中，于10摄氏度、20分钟内缓慢加入溴素(3.3毫升，55.8毫摩尔)，保持反应温度为80摄氏度，搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(2.57克，14.3毫摩尔)，收率64％。

[0079] 实施例3

[0080] 步骤(1)溴代反应：

[0081] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(1.0毫升)与二氯甲烷(30.0毫升)的混合溶剂中，于0摄氏度、30分钟内缓慢加入溴素(40.2毫升，669毫摩尔)，保持反应温度为30摄氏度，搅拌48小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(2.00克，10.5毫摩尔)，收率47％。

[0082] 实施例4

[0083] 步骤(1)溴代反应：

[0084] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(4.0毫升)与1,2-二氯乙烷(20.0毫升)的混合溶剂中，于0摄氏度、20分钟内缓慢加入溴素(3.3毫升，55.8毫摩尔)，保持反应温度为60摄氏度，搅拌16小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(2.86克，15.8毫摩尔)，收率71％。

[0085] 实施例5

[0086] 步骤(1)溴代反应：

[0087] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(2.0毫升)与三氯甲烷(20.0毫升)的混合溶剂中，于20摄氏度、10分钟内缓慢加入溴素(2.4毫升，40.0毫摩尔)，保持反应温度为100摄氏度，搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(2.78克，15.4毫摩尔)，收率69％。

[0088] 实施例6

[0089] 步骤(1)溴代反应：

[0090] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(2.0毫升)与四氯化碳(20.0毫升)的混合溶剂中，于10摄氏度、10分钟内缓慢加入溴素(1.2毫升，20.0毫摩尔)，保持反应温度为60摄氏度，12小时后再次加入1.2毫升溴素，继续保温搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(3.45克，18.1毫摩尔)，收率81％。

[0091] 实施例7

[0092] 步骤(1)溴代反应：

[0093] 将起始原料呋喃-2-甲酸(2.50克，22.3毫摩尔)溶于冰醋酸(2.0毫升)与四氯化碳(20.0毫升)的混合溶剂中，分3次每隔六小时于20摄氏度、5分钟内缓慢加入溴素(0.8毫升，13.3毫摩尔)，保持反应温度为60摄氏度，共搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用热的去离子水洗涤固体，过滤干燥得到化合物3(3.46克，18.1毫摩尔)，收率86％。

[0094] 实施例8

[0095] 步骤(2)酯化反应：

[0096] 化合物3(5.37克,30毫摩尔)溶于100毫升异丙醇溶剂中，加入2毫升浓硫酸，升温至85摄氏度回流反应48小时，减压浓缩除去溶剂，向剩余反应混合物中100毫升冰水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，真空干燥得到化合物4d(4.92克，21.1毫摩尔)，收率70％。

[0097] 实施例9

[0098] 步骤(2)酯化反应：

[0099] 化合物3(5.37克,30毫摩尔)溶于80毫升叔丁醇溶剂中，加入16毫升浓硫酸，升温至85摄氏度回流反应24小时，减压浓缩除去溶剂，向剩余反应混合物中加入300毫升冰水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，真空干燥得到化合物4f(4.77克，19.3毫摩尔)，收率64％。

[0100] 实施例10

[0101] 步骤(2)酯化反应：

[0102] 化合物3(5.37克,30毫摩尔)溶于100毫升丙醇溶剂中，加入6毫升浓硫酸，升温至100摄氏度回流反应48小时，减压浓缩除去溶剂，向剩余反应混合物中加入200毫升冰水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，真空干燥得到化合物4c(5.80克，24.9毫摩尔)，收率83％。

[0103] 实施例11

[0104] 步骤(2)酯化反应：

[0105] 化合物3(5.37克,30毫摩尔)溶于200毫升甲醇溶剂中，加入6毫升浓硫酸，升温至70摄氏度反应6小时，减压浓缩除去溶剂，向剩余反应混合物中加入200毫升冰水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，真空干燥得到化合物4a(5.66克，27.6毫摩尔)，收率92％。

[0106] 实施例12

[0107] 步骤(2)酯化反应：

[0108] 化合物3(5.37克,30毫摩尔)溶于100毫升乙醇溶剂中，加入2毫升浓硫酸，升温至80摄氏度回流反应12小时，减压浓缩除去溶剂，向剩余反应混合物中加入100毫升冰水，并用饱和碳酸钠溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，真空干燥得到化合物4b(5.32克，24.3毫摩尔)，收率81％。

[0109] 实施例13

[0110] 步骤(3)羰化反应

[0111] 在一耐压Schlenk试管中依次装入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(117毫克，0.23毫摩尔)，碳酸钠(0.98克，9.2毫摩尔)和叔丁醇(6.67克，90毫摩尔)，化合物4f(1.14克，4.6毫摩尔)以及10毫升DMSO，将该体系循环抽真空并用一氧化碳置换三次，保持温度100摄氏度，反应16小时结束后，加100毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5f(0.93克，3.5毫摩尔)，收率77％。

[0112] 实施例14

[0113] 步骤(3)羰化反应

[0114] 在一耐压Schlenk试管中依次装入二(三苯基膦)二氯化钯(161.4毫克，0.23毫摩尔)，醋酸钠(0.74克，9.2毫摩尔)和正丙醇(5.41克，90毫摩尔)，化合物4c(1.07克，4.6毫摩尔)以及10毫升NMP，将该体系循环抽真空并用一氧化碳置换三次，保持温度100摄氏度，反应16小时结束后，加100毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5c(0.90克，3.8毫摩尔)，收率81％。

[0115] 实施例15

[0116] 步骤(3)羰化反应

[0117] 在一耐压Schlenk试管中依次装入氯化钯(40.8毫克，0.23毫摩尔)，三苯基膦(120.6毫克，0.46毫摩尔)，磷酸氢二钠(6.55克，23.0毫摩尔)和甲醇(2.88克，90毫摩尔)，化合物4a(0.94克，4.6毫摩尔)以及20毫升NMP，将该体系循环抽真空并用一氧化碳置换三次，保持温度80摄氏度，反应36小时结束后，加100毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5a(0.66克，3.6毫摩尔)，收率83％。

[0118] 实施例16

[0119] 步骤(3)羰化反应

[0120] 化合物4b(2.00克，9.1毫摩尔)溶解于20毫升DMAc中，加入碳酸氢钠(1.54克，18.3毫摩尔)和乙醇(8.28克，180毫摩尔)，再加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(336.6毫克，0.46毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度80摄氏度，通入10个大气压一氧化碳，反应8小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5b(1.82克，7.8毫摩尔)，收率86％。

[0121] 实施例17

[0122] 步骤(3)羰化反应

[0123] 化合物4e(2.25克，9.1毫摩尔)溶解于30毫升1,4-二氧六环中，加入三正丁胺(3.39克，18.3毫摩尔)和正丁醇(8.3克，180毫摩尔)，再加入二(三苯基膦)二氯化钯(322.8毫克，0.46毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度80摄氏度，通入30个大气压一氧化碳，反应6小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5e(1.77克，6.6毫摩尔)，收率73％。

[0124] 实施例18

[0125] 步骤(3)羰化反应

[0126] 化合物4b(2.00克，9.1毫摩尔)溶解于10毫升DMSO中，加入碳酸钠(1.95克，18.3毫摩尔)和乙醇(8.28克，180毫摩尔)，再加入醋酸钯(103.3毫克，0.46毫摩尔)和三苯基膦(120.6毫克，0.46毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度90摄氏度，通入15个大气压一氧化碳，反应5小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5b(1.78克，8.4毫摩尔)，收率92％。

[0127] 实施例19

[0128] 步骤(3)羰化反应

[0129] 化合物4e(2.25克，9.1毫摩尔)溶解于20毫升NMP中，加入碳酸氢钠(1.54克，18.3毫摩尔)和正丁醇(13.3克，180毫摩尔)，再加入醋酸钯(103.3毫克，0.46毫摩尔)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(255.0毫克，0.46毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度100摄氏度，通入5个大气压一氧化碳，反应16小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5e(2.06克，7.7毫摩尔)，收率85％。

[0130] 实施例20

[0131] 步骤(3)羰化反应

[0132] 化合物4d(2.14克，9.1毫摩尔)溶解于20毫升DMF中，加入醋酸钠(1.50克，18.3毫摩尔)和异丙醇(10.8克，180毫摩尔)，再加入二氯化钯(336.6毫克，0.46毫摩尔)和三苯基膦(241.2毫克，0.92毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度90摄氏度，通入8个大气压一氧化碳，反应12小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5d(1.98克，8.2毫摩尔)，收率90％。

[0133] 实施例21

[0134] 步骤(3)羰化反应

[0135] 化合物4b(10.0克，45.7毫摩尔)溶解于100毫升DMF中，加入碳酸氢钠(7.68克，18.3毫摩尔)和乙醇(42.0克，0.91摩尔)，再加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.67克，2.28毫摩尔)，反应体系置于不锈钢高压反应釜中，内附聚四氟乙烯内衬，保持温度90摄氏度，通入10个大气压一氧化碳，反应6小时结束后，加200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩后通过简单的柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v:v)，即可得到产物5b(9.21克，43.4毫摩尔)，收率
95％。

[0136] 实施例22

[0137] 步骤(4)水解反应

[0138] 将化合物5b(1.06克，5.0毫摩尔)搅拌溶解于5毫升甲醇与15毫升水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.00克,25.0毫摩尔)，100摄氏度反应14小时。待降至室温后用稀盐酸溶液调节pH为1～2，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸(0.67克，4.3毫摩尔)，收率86％。

[0139] 实施例23

[0140] 步骤(4)水解反应

[0141] 将化合物5a(3.68克，20.0毫摩尔)搅拌溶解于20毫升甲醇与40毫升水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(2.00克,50.0毫摩尔)，100摄氏度反应20小时。待降至室温后用稀盐酸溶液调节pH为1～2，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸(2.78克，17.8毫摩尔)，收率89％。

[0142] 实施例24

[0143] 步骤(4)水解反应

[0144] 将化合物5d(2.40克，10.0毫摩尔)搅拌溶解于10毫升甲醇与15毫升水的混合溶剂中，加入氢氧化钾(2.24克,40.0毫摩尔)，80摄氏度反应24小时。待降至室温后用稀盐酸溶液调节pH为1～2，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸(1.30克，8.3毫摩尔)，收率83％。

[0145] 实施例25

[0146] 步骤(4)水解反应

[0147] 将化合物5f(6.71克，25.0毫摩尔)搅拌溶解于30毫升甲醇与30毫升水的混合溶剂中，加入氢氧化铯(9.37克,62.5毫摩尔)，100摄氏度反应12小时。待降至室温后用稀盐酸溶液调节pH为1～2，静置过滤，冰水洗涤，干燥得到2,5-呋喃二甲酸(3.55克，22.8毫摩尔)，收率91％。

[0148] 上述实施例1－7对应步骤(1)溴代反应，实施例8－12对应步骤(2)酯化反应，实施例13－21对应步骤(3)羰化反应，实施例22－25对应步骤(4)水解反应；步骤(1)、(2)、(3)、(4)对应的实施例之间可以任意组合，只要依次完成步骤(1)、(2)、(3)、(4)即可。

[0149] 除上述具体实施例外，在上述的步骤(1)中，溴素与呋喃-2-甲酸的投料摩尔比可以为1:1～50，溴素可以是一次加入或分2～4次加入；反应溶剂可以为冰醋酸与卤代烃的混合有机溶剂，所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的至少一种。根据本发明的具体实施例，在上述的步骤(1)中，冰醋酸与卤代烃的体积比可以为1:0.1～50，优选1:5～10。根据本发明的具体实施例，在上述的步骤(1)中，反应温度可以为30摄氏度～100摄氏度，搅拌反应的时间可以为6小时～48小时。

[0150] 在上述的步骤(2)中，化合物3与浓硫酸投料摩尔比可以为1：0.5～10，反应温度可以为65摄氏度～120摄氏度，搅拌时间可以为3小时～48小时；所述醇类有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、特戊醇中的一种，优选甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种，上述浓硫酸的质量百分浓度为80％～98％，优选质量百分浓度为95％～98％。

[0151] 在上述的步骤(3)中，所述反应溶剂可以为选自二甲基亚砜(DMSO)或乙腈或酰胺类或醚类有机溶剂的至少一种，所述酰胺类或醚类溶剂为选自DMF、DMAc、NMP、THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的至少一种，优选DMF、DMAc、1,4-二氧六环中的至少一种；所述无机碱或有机碱可以为选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种，优选碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

[0152] 并且，在上述的步骤(3)中，化合物4与碱投料摩尔比可以为1:1～10；

[0153] 所述醇类有机溶剂可以为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、特戊醇中的一种，优选甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种；

[0154] 所述钯催化剂可以为膦配体钯催化剂或钯盐与膦配体混合物，所述膦配体钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；所述钯盐为选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、三氟醋酸钯中的至少一种，优选氯化钯、醋酸钯中的至少一种；所述膦配体为选自三苯基膦、三正丁基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种，优选三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种；所述钯盐与膦配体的投料摩尔比可以为1:1～3。

[0155] 在上述的步骤(3)中，反应温度可以为70摄氏度～120摄氏度，反应时间可以为6小时～36小时，所述一氧化碳气体压力可以为1～30个标准大气压，优选8～12个标准大气压。

[0156] 在上述的步骤(4)中，所述无机碱可以为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的至少一种；化合物5与碱投料摩尔比可以为1:1～20，甲醇与水的比例可以是1:0.2～10，搅拌温度可以为80摄氏度～110摄氏度，反应时间可以为12小时～48小时，反应后所得到的反应液应加入盐酸溶液调节pH值为0.5～4，优选调节pH值为1～2(盐酸溶液的浓度并不受特别限制，可以是市场上可以购得的盐酸溶液)。

[0157] 在发明中，所采用的表达方式“化合物N”即由“化学式N”所表示的化合物；N为1-5的任意整数，即在本发明合成路线中所标注的化学式编号。

[0158] 本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。