由糖制备乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似物的酯的方法

摘要

本发明涉及一种用于在固体路易斯酸催化剂和包含有机溶剂和水的溶剂的存在下由糖制备一种或多种乳酸酯和2‑羟基‑3‑丁烯酸酯或α‑羟基蛋氨酸类似物的酯的连续流方法。本发明提供了用于稳定在连续的反应过程中所使用的路易斯酸催化剂的方法，在该反应过程中，水以大于或等于有机溶剂的10体积％的量存在。

权利要求

1.一种用于在固体路易斯酸催化剂和包含有机溶剂和水的溶剂的存在下由糖制备一种或多种乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯的连续流方法，其中水以大于或等于所述有机溶剂的10体积％的量存在。

2.根据权利要求1所述的方法，其中存在于有机溶剂中的水的体积％为大于0至等于或小于10体积％。

3.根据权利要求1所述的方法，其中存在于有机溶剂中的水的体积％为大于0至2体积％。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种乳酸酯的产率平均每小时运行时间降低高达0.25％。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种乳酸酯的产率平均每小时降低高达0.10％。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种乳酸酯的产率在50小时的运行时间后降低高达5％。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种乳酸酯的产率在50小时的运行时间后为大于40％。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸催化剂在450小时后进行煅烧。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸催化剂的骨架结构选自BEA、MFI、FAU、MOR、FER、MWW、MCM-41和SBA-15组成的组。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸包含活性金属，所述活性金属选自Sn、Ti、Pb、Zr、Ge和Hf中的一种或多种。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸催化剂选自Sn-BEA、Sn-MFI、Sn-FAU、Sn-MOR、Sn-MWW、Sn-MCM-41和Sn-SBA-15组成的组。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸催化剂包含Sn，并且所述固体路易斯酸催化剂的每小时运行时间的Sn损失基于Sn的初始量为小于或等于0.11％。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体路易斯酸催化剂包含Sn，并且所述固体路易斯酸催化剂在50小时的运行时间后的Sn损失基于Sn的初始量为小于8％。

14.根据权利要求1所述的方法，其中2-羟基-3-丁烯酸酯的产率在50小时的运行时间后为大于12％。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、木糖、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖和乙醇醛中的一种或多种。

16.根据权利要求1所述的方法，其中在该方法中存在碱土金属或碱金属离子。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和异丙醇中的一种或多种。

18.根据权利要求1所述的方法，其中该方法的温度为140℃至200℃。

19.根据权利要求1所述的方法，其中通过将有机溶剂与糖的水溶液混合而将至少一部分水引入溶剂中。

20.根据权利要求1所述的方法，其中糖的水溶液是具有30％或更高的糖的干物质含量的糖浆。

21.根据权利要求1所述的方法，其中存在于有机溶剂中的水的体积％为0.25至10体积％。

22.根据权利要求1所述的方法，其中存在于有机溶剂中的水的体积％为3至10体积％。

说明书

由糖制备乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似

物的酯的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种新的适用于连续流工艺的制备乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似物的酯的方法。

[0002] 发明背景

[0003] 碳水化合物代表生物质的最大部分并且正在建立各种策略以使其有效用作商业化学品的原料。因为其用于补充以及最终替换石油的潜力，生物质是特别有意义的。可从生物质获得的一种这样的商业化学品是乳酸；乳酸衍生物(乳酸甲酯)是用于可再生和生物可降解的溶剂和聚合物的方便的构建材料。

[0004] 可以从糖经由各种反应过程，包括生化(酶发酵；对映体产物)和合成(催化转化；外消旋产物)得到乳酸衍生物，特别是乳酸的酯。特别的关注集中于合成(催化)路线上，因为其提供商业上和环境上有利的生化路线的可替代路线，还提供外消旋产物。例如，如果期望需要化学计量量的乳酸对映异构体的两个对映异构体的聚合物(例如聚乳酸(PLA))作为原料，则外消旋产物是有利的。

[0005] 现有技术证明了乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯的外消旋混合物可以在路易斯酸催化剂的存在下由糖制备。

[0006] 乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似物的酯可以通过间歇或连续流工艺在路易斯酸催化剂的存在下由糖制备。Science(2010)328,pp 602-605和EP 2 184 270 B1都公开了用于该方法的间歇反应，其中溶剂仅为甲醇或甲醇和2.5重量％的水。这两个参考文献还公开了一种间歇反应，其中溶剂是水，从而从蔗糖制备乳酸(30％)。

[0007] 为了获得用于制备上述酯的工业上可行的方法，必须使路易斯酸催化剂在延长的工艺持续时间内保持稳定，即活性。这是一个众所周知的问题，路易斯酸催化剂在反应过程中随时间而失活，并且必须通过煅烧来再生。路易斯酸催化剂的失活需要停止工艺，分离催化剂并且通过煅烧至少12-18小时来再生。Science(2010)328,pp 602-605和EP 2 184 270 B1公开了对于所有间歇反应，催化剂通过煅烧20小时后再生。

[0008] Science(2010)328,pp 602-605还公开了在路易斯酸催化剂(Sn-BEA)和有机溶剂(甲醇)的存在下将糖(果糖)转化成乳酸甲酯的连续流方法。支持性数据的图7表明，来自果糖的乳酸甲酯的产率百分比随运行时间(TOS)降低了至少50％，从3小时的约23％降低至80小时的约11％。该图显示，Sn-BEA随着运行时间的推移而逐渐失活。类似于间歇反应，催化剂通过煅烧再生。注意，Sn-BEA和Sn-β(如本文所用)是相同的。

[0009] 此外，Science(2010)328,pp 602-605表明了在反应过程中水的存在对催化剂稳定性而言是不利的。当该方法的溶剂仅为水时，催化剂上的碳沉积大大增加，显著促进了催化剂的失活。例如，当该方法的溶剂为水时，每克催化剂中7重量％的碳沉积在催化剂上，与之相比，当该方法仅使用甲醇作为溶剂时，碳沉积为1.3重量％。

[0010] 在Journal of Catalysis(2003)220,pp 326-332已报告了水的添加对于使用路易斯酸催化剂的方法的不利的另一个实例。该参考文献公开了醛与甲硅烷基烯醇醚在钛硅酸盐路易斯酸催化剂(Ti-β或TS-1)上的Mukiyama型醛醇缩合。该参考文献报道，在初始反应期间向间歇反应介质中加入少量水降低了催化剂的活性。据信路易斯酸催化剂因为水中毒，因此变得无活性。对于替代反应，ChemSusChem(2014)7,pp 2255–2265报道了对于Sn-BEA催化的间歇反应的相同效果。

[0011] 在Journal of Catalysis(2014)311,pp 244–256中报道了水的添加对于使用路易斯酸催化剂的方法的不利的再一个实例。该参考文献是针对丙醛的催化脱氧的反应途径的研究。该参考文献公开了当水存在时，催化剂的路易斯酸位点被阻止参与催化反应，因为水在这些位点上发生再水化或者物理吸附。

[0012] 本发明的目的是提供一种用于稳定在由糖制备乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯的连续的反应过程中所使用的路易斯酸催化剂的方法。本发明的另一个目的是提供来自糖的乳酸酯和α-羟基蛋氨酸类似物的酯。

[0013] 除了减少催化剂上的碳沉积之外，本发明的另一个目的是提供一种用于稳定包含Sn的路易斯酸催化剂的方法，其中Sn从催化剂中的浸出得到降低，并且获得显著更高的2-羟基-3-丁烯酸酯的产率。Sn浸出的减少导致更纯的产品和更便宜的工艺(因为需要较少的Sn)。此外，2-羟基-3-丁烯酸副产物的酯是有价值的化学物质，并且可以从该方法提供额外的商品。更明确地说，加入显著增加的2-羟基-3-丁烯酸酯的产率提供了更高的乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯的组合产率，同时提供了更高的糖转化率。这些优点也适用于制备α-羟基蛋氨酸类似物。

[0014] 发明概述

[0015] 现在已经发现，在连续流反应的有机溶剂中存在水促进了路易斯酸催化剂对连续流反应的稳定性。没有观察到任何工业上而言显著程度的碳质物质在催化剂上沉积所导致的易斯酸活性位点的失活或中毒。活性，即催化剂稳定性的保持导致期望产物在连续流反应的持续反应期间的连续的高产率。

[0016] 本发明涉及一种用于在固体路易斯酸催化剂和包含有机溶剂和水的溶剂的存在下由糖制备一种或多种乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似物的酯的连续流方法，其中水基于有机溶剂的体积计以大于或等于10体积％的量存在。

[0017] 如果期望α-羟基蛋氨酸类似物，除了固体路易斯酸催化剂和包含有机溶剂和水的溶剂之外，还需要存在含硫化合物。

[0018] 连续流方法是指在(延长的)时间段内发生的反应或过程，并且反应物通过溶剂中的反应室进料。说明连续流的通用参考文献是Perry's Chemical Engineers'Handbook,eighth edition,McGraw-Hill,2008。

[0019] 术语连续流方法、工艺、反应和反应过程是可互换的。

[0020] 更具体地说，本发明涉及连续流方法，其中水在溶剂中基于有机溶剂的体积计以多达10体积％(vol％)的量存在。体积百分比是指两种溶剂的体积比率；例如，10体积％表示第一溶剂和第二溶剂的比率为10:90。例如，在本发明中，有机溶剂中10体积％的水是指水与有机溶剂的体积比率为10:90。本发明可以这样进行，其中水在有机溶剂中的体积％为大于0至30体积％或大于0至20体积％。在优选实施方案中，存在于有机溶剂中的水的体积％为大于0至等于或小于10体积％。例如，存在于有机溶剂中的水的体积％可以为约5体积％，约1体积％或约0.25体积％。

[0021] 在本发明的一个实施方案中，可以选择存在于有机溶剂中的水的体积％来影响所制备的乳酸酯或2-羟基-3-丁烯酸酯或α-羟基蛋氨酸类似物的酯的产率。例如，存在于有机溶剂中的水的体积％为大于0至2体积％，可以获得乳酸酯的最佳产率。另外，存在于有机溶剂中的水的体积％为3至10体积％，可以获得2-羟基-3-丁烯酸(MVG)酯的最佳产率。

[0022] 本发明还涉及糖浆作为进料的用途。糖浆是糖和水的低成本混合物，其构成本发明特别有用的原料。在一个实施方案中，将糖浆与有机溶剂混合以提供含有糖、水和有机溶剂的最终反应混合物。可以通过选择糖浆浓度或通过独立于糖浆添加更多的水来任选地调节水含量。糖浆具有高于30％、更优选高于50％、或还更优选高于64％的糖干物质含量。术语“糖”是指单糖和二糖，它可以选自乙醇醛、甘油醛、二羟基丙酮、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖及其混合物。糖浆的例子有葡萄糖浆、高果糖玉米糖浆、甘蔗汁糖浆、转化蔗糖糖浆、甜菜汁糖浆(浓汁)、半纤维素糖浆(含有木糖、葡萄糖、甘露糖和其他糖的混合物)和乙醇醛糖浆(主要含有乙醇醛，例如WO 2014/131743所述获得)。

[0023] 有机溶剂是指选自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和异丙醇中的一种或多种溶剂。

[0024] 乳酸酯和2-羟基-3-丁烯酸酯是指一种或多种乳酸酯和一种或多种2-羟基-3-丁烯酸酯。例如，如果该方法的有机溶剂仅为甲醇，则仅形成乳酸和2-羟基-3-丁烯酸的甲酯。

[0025] 本发明还涉及一种方法，其中一种或多种乳酸酯的产率在连续流方法的过程中降低。例如，一种或多种乳酸酯的产率可随每小时运行时间平均降低0.01、0.02、0.03、0.05、0.10、0.15、0.20或0.25％。

[0026] 每小时运行时间产率的平均降低是指一旦连续流过程达到稳定状态，一种或多种乳酸酯的产率百分比在一段时间内的下降，除以该时间段的小时数。例如：对于一个达到稳定状态的过程，观察到一种或多种乳酸酯的产率在100小时的时间内降低5％(例如从50％降低到45％)，对应于每小时运行时间产率的平均降低为0.05。

[0027] 一种或多种乳酸酯的产率降低也可以通过产率在一定运行时间段后的产量降低来表达，特别是一旦该过程达到稳定状态。例如，一种或多种乳酸酯的产率可以在运行50、100、150、200、250、300、400、500或6000小时后降低高达并且包括5％。该实施例与实施例1中描述的方法直接相关；时间的变化可能会有所不同，并且很可能取决于过程和工业规模。

[0028] 稳定状态意味着连续流过程的条件已达到恒定状态；例如溶剂和反应物通过反应室的流动是一致的。这可以通过例如以下观察来确定，其中在约5小时的时间段内一种或多种乳酸酯的产率没有增加约5％。该实施例与实施例1中的方法直接相关，并且用于说明目的；产率的变化可能取决于工艺和工业规模，且并不意图限制本发明。

[0029] 运行时间(小时)(TOS)表示进料通过催化剂床的时间。

[0030] 本发明还涉及一种方法，其中一种或多种乳酸酯的产率或乳酸和2-羟基-3-丁烯酸的酯两者的组合产率在50小时的运行时间后为大于40％。例如：一种或多种乳酸酯的产率在50、100、150、200、250、300、400或500小时的运行时间后为大于40％。

[0031] 本发明还涉及一种方法，其中一种或多种乳酸酯的产率或乳酸和2-羟基-3-丁烯酸的酯两者的组合产率在50小时的运行时间后为大于40％。例如：一种或多种乳酸酯的产率在50小时的运行时间后为大于40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。

[0032] 在本发明的另一个实施方案中，如果期望获得α-羟基蛋氨酸类似物，则向该方法中加入含硫化合物。

[0033] 含硫化合物选自C1-C5烷基硫醇，C1-C5烷基硫醇盐，二甲基硫醇和二甲基二硫化物组成的组。C1-C5烷基硫醇是指单取代和二取代的硫醇，其具有包含一个、两个、三个、四个或五个碳的包括直链或支链饱和脂族烷基的取代基的。具体而言，C1-C5烷基硫醇是指选自甲硫醇、乙硫醇、直链或支链丙硫醇、直链或支链丁硫醇和直链或支链戊烷硫醇的烷基硫醇。

[0034] C1-C5烷基硫醇盐是指C1-C5烷基硫醇的碱金属或碱土金属盐。具体而言，C1-C5烷基硫醇盐是指盐形式的C1-C5烷基硫醇，其中阳离子选自钠、钾、锂、镁和钙。具体而言，C1-C5烷基硫醇盐是指选自NaSCH3、KSCH3、Ca(SCH3)2和Mg(SCH3)2中的一种或多种的C1-C5烷基硫醇。

[0035] α-羟基蛋氨酸类似物选自2-羟基-4-(C1-5烷硫基)丁酸、其盐和酯。C1-5烷硫基对应于该方法中存在的包含硫的C1-5烷硫基化合物。优选地，α-羟基蛋氨酸类似物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、其盐和酯。优选地，α-羟基蛋氨酸类似物选自2-羟基-4-(甲硫基)-丁酸、其碱金属和碱土金属盐及其C1-8烷基酯。

[0036] C1-8烷基酯是指包括选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基和2-乙基己基的烷基的酯。碱金属和碱土金属盐是酸的盐，其中盐的阳离子选自第I族和第II族的金属。

[0037] 在本发明的一个实施方案中，蛋氨酸α-羟基类似物是2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。

[0038] 在本发明的第二个实施方案中，蛋氨酸α-羟基类似物选自2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸丙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸丁酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸异丙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸戊酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸己酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸庚酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸辛酯和2-羟基-4-(甲硫基)丁酸2-乙基己酯。在反应过程中加入硫化合物导致α-羟基蛋氨酸类似物的制备，如表1所示，其总结了糖转化为蛋氨酸α-羟基类似物的间歇反应。

[0039] 预期间歇反应可转移到对应于在其中制备2-羟基-3-丁烯酸及其酯的连续方法中。

[0040] 表1.糖至蛋氨酸α-羟基类似物转化的间歇反应。甲硫醇的量：25mL(气体)，赤藓酮糖初始浓度13g/l，葡萄糖初始浓度16g/l，乙醇醛(GA)初始浓度16g/l，MVG初始浓度32g/l。S-MVG是指2-羟基-4-(甲硫基)-丁酸甲酯。

[0041]

[0042]

[0043] T.＝温度；t＝时间；溶剂A：MeOH+0.13mmol K2CO3；GA＝乙醇醛

[0044] 本发明涉及这样的方法，其中固体路易斯酸催化剂在连续流过程的80小时、450小时、500小时或6000小时后进行煅烧。

[0045] 本发明还可以通过每质量存在的催化剂的糖转化量来说明。例如：当每克催化剂转化至少0.45克糖时，一种或多种乳酸酯的每小时产率的降低高达0.25％；当每克催化剂转化至少25克糖时，一种或多种乳酸酯的产率的降低高达5％；当每克催化剂转化至少25克糖、每克催化剂转化至少30克糖、每克催化剂转化至少200克糖或每克催化剂转化至少2500克糖时，一种或多种乳酸酯的产率为大于40％。

[0046] 在根据本发明的方法中，固体路易斯酸催化剂是沸石材料或硅质多孔材料。沸石材料是这样的材料，其中沸石材料的铝原子部分或完全被金属(金属原子)如锆(Zr)、钛(Ti)和锡(Sn)取代。根据Corma et al.,Chem.Rev.1995,95pp 559-614，沸石材料是具有微孔结晶结构的结晶铝硅酸盐。或者，可以使用诸如MCM-41和SBA-15的多孔材料。

[0047] 在本发明的方法中，固体路易斯酸催化剂的骨架结构选自BEA、MFI、FAU、MOR、FER和MWW以及多孔材料如MCM-41和SBA-15。

[0048] 本发明涉及一种方法，其中固体路易斯酸包含选自Sn、Ti、Pb、Zr、Ge和Hf中的一种或多种活性金属。

[0049] 固体路易斯酸催化剂优选选自Sn-BEA、Sn-MFI、Sn-FAU、Sn-MOR、Sn-MWW、Sn-MCM-41和Sn-SBA-15。

[0050] Sn的损失量是在该方法开始之后的时间点Sn从固体路易斯酸催化剂的损失除以固体路易斯酸催化剂在过程开始的初始量。

[0051] 优选固体路易斯酸催化剂包含Sn，并且固体路易斯酸催化剂中Sn的损失为平均每小时运行时间小于或等于Sn的初始量的0.11％，优选每小时运行时间小于或等于Sn的初始量的0.05％，更优选每小时运行时间小于或等于Sn的初始量的0.02％。

[0052] 本发明涉及这样一种方法，其中固体路易斯酸催化剂包含Sn，并且固体路易斯酸催化剂中Sn的损失在50小时的运行时间之后为小于或等于Sn的初始量的8％，在400小时的运行时间之后为小于或等于Sn的初始量的50％，优选在400小时的运行时间之后为小于或等于Sn的初始量的40％，优选在400小时的运行时间之后为小于或等于Sn的初始量的15％。

[0053] 优选地，2-羟基-3-丁烯酸的一种或多种酯的产率为大于10％，更优选大于或等于12％。

[0054] 在本发明的方法中，糖优选选自葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、木糖、赤藓糖、赤藓酮糖、苏糖和乙醇醛中的一种或多种。

[0055] 在一些情况下，优选在反应过程中存在碱土金属或碱金属离子。当GA用作进料时，不需要碱。

[0056] 根据本发明，可以通过向该方法添加一种或多种选自K2CO3、KNO3、KCl、KOH、乙酸钾(CH3CO2K)、乳酸钾(CH3CH(OH))CO2K)、NaCl、NaOH、Na2CO3、Li2CO3和Rb2CO3的化合物来获得碱。

[0057] 在本发明中，一种或多种乳酸酯优选选自乳酸甲酯和乳酸乙酯。

[0058] 在实施例1和2中收集图的实验数据。为了清楚起见，以连续流模式获得的数据用图表示，而间歇实验的结果收集在表中。

[0059] 图1-5涵盖了连续流动模式下C6-糖(果糖)的转化。图1-3表示Sn浸出的减少和催化剂失活的减少。图4和图5显示了水存在时MVG产率的改善。更具体而言，附图具有以下含义：

[0060] 图1：与工艺溶剂中不添加水相比，添加1％、5％和10％的水至工艺溶剂中对于Sn-BEA路易斯酸催化剂的稳定性的改善。催化剂稳定性由乳酸甲酯产物的显著一致的产率来说明。

[0061] 图2：与工艺溶剂中不添加水(三角形)相比，添加1％的水至工艺溶剂中对于Sn-BEA路易斯酸催化剂的稳定性的改善(正方形)。催化剂稳定性由所观察到的在延长的工艺运行时间段(约500小时)上的乳酸甲酯产物的显著一致的产率来说明。

[0062] 图3：与工艺溶剂中不添加水(三角形)相比，添加1％的水至工艺溶剂中对于Sn-BEA路易斯酸催化剂的稳定性的改善(正方形)。催化剂稳定性由催化剂中Sn浸出(Sn损失)的显著减少来说明。

[0063] 图4：向连续流方法中加入水后2-羟基-3-丁烯酸的酯的产率改善：(a)2-羟基-3-丁烯酸甲酯(MVG)的产率；(b)乳酸酯(乳酸甲酯)和2-羟基-3-丁烯酸甲酯(MVG)的组合产率。

[0064] 图5：在流中使用Sn-β沸石从果糖获得的生物单体的产率。来自果糖的总产率[乳酸甲酯(ML)、乙醇醛二甲基缩醛(GLAD)和甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)]为70％，并且其在400h内是稳定的。甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)相当于2-羟基-3-丁烯酸甲酯。

[0065] 图6-8描述了连续流模式下的C2-糖(乙醇醛)的转化率。图6和图7是当水存在时MVG产率的改善。图8指当存在水和甲硫醇时S-MVG产率的改善。更具体地，附图具有以下含义：

[0066] 图6：在连续流模式下加入水对于来自乙醇醛的甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)]的产率的改善。进料组成：20g/l的在作为溶剂的甲醇中的乙醇醛。甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)相当于2-羟基-3-丁烯酸甲酯。

[0067] 图7：当在流中使用Sn-β沸石时，从乙醇醛得到的生物单体的产率。进料组成：20g/l的在作为溶剂的甲醇中的乙醇醛；8.5wt％的水。在反应开始时，来自乙醇醛的总产率[乙醇醛二甲基缩醛(GLAD)、甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)和甲基-4-甲氧基-2-羟基丁酸酯(MMHB)]为65％。甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)相当于2-羟基-3-丁烯酸甲酯。

[0068] 图8：在乙醇醛的连续流反应中，在水和甲醇的存在下，用Sn-BEA作为催化剂的α-羟基蛋氨酸类似物的甲酯的产率。进料组成：9g/l的在作为溶剂的甲醇中的乙醇醛；8.5wt％的水，1.2g/l的甲硫醇。

[0069] 图9例示了糖浆作为反应中的进料。它表明当存在水和使用糖浆形式的糖时，MVG产率的改善。更具体地说，该图具有以下含义：

[0070] 图9：当流中使用Sn-β沸石时，从蔗糖糖浆获得的生物单体的产率。进料组成：55g/l的蔗糖。来自蔗糖糖浆的总产率[乳酸甲酯(ML)，甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)]为80％，并且其是稳定的。甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)相当于2-羟基-3-丁烯酸甲酯。

[0071] 通过以下实施例进一步说明本发明的方法。

[0072] 实施例1

[0073] 催化剂的制备

[0074] 根据US 4,933,161中描述的方法进行调整制备Sn-BEA(Si/Sn＝125)。将市售的β-沸石(Zeolyst，Si/Al比为12.5，铵形式)煅烧(550℃，6个小时)，得到β-沸石H型(脱铝形式)，且每克β-沸石粉末用10克浓硝酸(Sigma-Aldrich，65％)在80℃下处理12个小时。将所得固体过滤，用充足的水洗涤并煅烧(550℃下6个小时)，得到脱铝的β固体。通过初湿浸渍法浸渍该固体以获得125的Sn/Si比率。为了该目的，将氯化锡(II)(0.128g，Sigma-Aldrich，98％)溶解在水(5.75mL)中并添加至脱铝的β固体(5g)。浸渍过程之后，将样品在110℃下干燥12个小时并再次煅烧(550℃下6个小时)。

[0075] 连续流模式下的催化反应：

[0076] 将果糖(Sigma-Aldrich，99％)在室温下溶于甲醇(Sigma-Aldrich，99.9％)中以达到12.5g/l的浓度。另外，添加去离子水(0、10、50或100ml/1)和碳酸钾(Sigma-Aldrich，99％，2.5mg/l)至进料溶液中。将如上制备的催化剂Sn-β(Si:Sn为125)分级(0.25g，300-
600μm)并装载到0.25英寸不锈钢的反应器中。使用玻璃棉将催化剂保持在适当位置。将反应器引入烘箱中，并将反应器的温度升至160℃。当温度超过140℃时，以0.15ml/min的流量开始泵送1.25wt％的果糖在甲醇中的溶液。

[0077] 将乙醇醛(乙醇醛二聚体，Sigma)在室温下溶解在甲醇(Sigma-Aldrich，99.9％)中以达到9g/l的浓度。此外，向进料溶液中加入去离子水(0、10、30ml/l)和甲硫醇(Sigma，1.7巴)(如果需要)。将如上制备的催化剂Sn-BEA(Si:Sn为125)分级(0.25g，300-600μm)并装载到0.25英寸不锈钢的反应器中。使用玻璃棉将催化剂保持在适当位置。将反应器引入烘箱中，并将反应器的温度升至160℃。当温度超过140℃时，以0.05ml/min的流量开始泵送(参见图8)。

[0078] 分别泵送蔗糖糖浆(65wt％，KNO3，1g/l)和甲醇(Sigma-Aldrich，99.9％)，并在160℃下混合以达到55g/l的蔗糖浓度。将如上制备的催化剂Sn-BEA(Si:Sn为125)挤出(40g，1/32”圆筒)并装载到不锈钢反应器中。使用玻璃棉将催化剂保持在适当位置。将反应器引入烘箱中，并将反应器的温度升至160℃(参见图9)。

[0079] 在不同的运行时间后收集样品，并通过HPLC(Agilent 1200，Biorad Aminex HPX-87H柱，65℃，0.05M H2SO4，0.6ml/min)分析以定量未转化的己糖和二羟基丙酮(DHA)、甘油醛(GLA)；并且使用GC(具有Phenomenex Solgelwax色谱柱的Agilent 7890)来定量：乳酸甲酯(ML)、甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG，2-羟基-3-丁烯酸甲酯)、乙醇醛二甲基缩醛(GLAD)和硫代甲基乙烯基乙醇酸酯(S-MVG，2-羟基-4-(甲硫基)-丁酸甲酯)。

[0080] 实施例2

[0081] 液体介质中可溶性锡的总量的测定：

[0082] 使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)进行可溶性锡(Sn)的总量的测定。甲醇样品用80/20(重量)的二甲苯/2-丙醇混合物进行稀释。通过与由二甲苯稀释的900ppm的Conostan有机金属Sn标准品制成的校准曲线进行比较，通过ICP-MS(Agilent 7500ce ICP-MS仪器)在Sn同位素质量118和120下定量总的Sn含量。铟用作内标来校正漂移和基质效应。在ICP-MS分析中分子干扰的去除是用氦动能辨别进行(helium kinetic  energy discrimination)。用EnviroMAT“二手油(used oil)的认证参考标准(给出Sn(305mg/kg)的信息值)”对每个样品批次进行分析以验证方法的精度。

[0083] 实施例3

[0084] 该实施例说明了由于在批次实验中的影响，具有增高产率的C2-糖(乙醇醛)至MVG的转化。

[0085] 分批的催化反应：

[0086] 向不锈钢压力容器(40cm3，Swagelok)中加入15.0g甲醇(Sigma-Aldrich，>99.8％)、所需量的水、0.200g乙醇醛(乙醇醛二聚体，Sigma)和0.150g催化剂。将反应器关闭并在搅拌(900rpm)下加热至160℃。反应持续16小时，此后，通过将容器浸入冷水中使反应骤冷。将来自反应容器的样品过滤并通过HPLC(Agilent 1200，Biorad Aminex HPX-87H柱，65℃，0.05M H2SO4，0.5ml/min)分析，以定量未转化的乙醇醛(GA)；并且使用GC(具有Phenomenex Solgelwax柱的Agilent 7890)来定量以下物质：乳酸甲酯(ML)、甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG，2-羟基-3-丁烯酸甲酯)、乙醇醛二甲基缩醛(GLAD)和甲基-4甲氧基-2-羟基丁酸酯(MMHB))。

[0087] 表2显示了水的量对于使用在甲醇中的Sn-β的乙醇醛的分批实验的影响。通过向间歇反应中添加水获得了甲基乙烯基乙醇酸酯和甲基-4甲氧基-2-羟基丁酸酯(MMHB)的产率的改善。甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)相当于2-羟基-3-丁烯酸甲酯。

[0088] 表2：水的量对于使用甲醇中的Sn-BEA的乙醇醛的分批实验的影响

[0089]分批实验号 水的wt％ GLAD产率 MVG产率 MMHB产率 C4总产率
1 0 35％ 32％ ～11％ 43％
2 3wt％ 0 52％ ～14％ 67％
3 8.5wt％ 0 55％ ～15％ 70％
4 21wt％ 0 46％ ～12％ 58％

[0090] 在表3中示出了碱的存在(量)对于使用甲醇中的Sn-β的乙醇醛的分批实验的影响。通过在不存在碱的情况下向间歇反应中加入水，获得了甲基乙烯基乙醇酸酯和甲基-4甲氧基-2-羟基丁酸酯(MMHB)的产率的改善。该实验表明，水是产率增加的组成部分，而碱的存在则不太重要。然而，优选在不存在碱的情况下操作。分批实验7中的结果与Green Chemistry 2012,14,p.702中提到的条件相当。来自该文献的结果：ML 16％，MVG 27％，MMHB 6％。

[0091] 表3：碱的存在(量)对于使用甲醇中的Sn-BEA的乙醇醛的分批实验的影响[0092]

[0093]

[0094] 表4示出催化剂类型对于使用不同的在甲醇中的锡硅酸盐的乙醇醛的分批实验的影响。以Sn-BEA为催化剂获得甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG)和甲基-4甲氧基-2-羟基丁酸酯(MMHB)的最佳产率。

[0095] 表4.催化剂类型对于使用甲醇中的Sn-硅酸盐的乙醇醛的分批实验的影响[0096]

[0097] 实施例4

[0098] 本实施例涉及间歇催化反应以从C2-糖(乙醇醛)制备硫代甲基乙烯基乙醇酸酯(S-MVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)和硫代乙基乙烯基乙醇酸酯(S-EVG，2-羟基-4-(甲硫基)-丁酸乙酯)。

[0099] 将由市售乙二醇醛(乙醛醛二聚体，Sigma公司)制备或由40％wt％的葡萄糖糖浆碎裂得到的(WO 2014/131743)1.6g含有乙醇醛的水溶液(34.2g/l)与纯甲醇(13.8g；Sigma-Aldrich，99.9％)或纯乙醇(13.8g；CCS Healthcare，99.9％)混合。然后加入0.16g催化剂和期望量的甲硫醇(Sigma，1.7巴)，混合物在160℃(油浴温度)的压力反应器中在自生压力下在900rpm的搅拌下进行反应。使用反应混合物的初始样品来计算转化率和产率。
在反应16小时后收集样品，并通过HPLC(Agilent 1200，Biorad Aminex HPX-87H柱，65℃，
0.05M H2SO4，0.6ml/min)分析，以定量未转化的C2糖和所形成的C4糖；并且使用GC(具有Phenomenex Solgelwax柱的Agilent 7890)来定量以下物质：甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG，2-羟基-3-丁烯酸甲酯)、乙基乙烯基乙醇酸酯(EVG，2-羟基3-丁烯酸乙酯)、硫代甲基乙烯基乙醇酸酯(S-MVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)和硫代乙基乙烯基乙醇酸酯(S-EVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯)。

[0100] 表5示出在水和溶剂存在下，以Sn-BEA作为催化剂的乙醇醛至蛋氨酸α-羟基类似物的酯的转化的间歇反应。甲硫醇的量：3.6mmol。在甲醇中获得至S-EVG的最佳产率。

[0101] 表5.乙醇醛至蛋氨酸α-羟基类似物的酯[甲基乙烯基乙醇酸酯(MVG，2-羟基-3-丁烯酸甲酯)，乙基乙烯基乙醇酸酯(EVG，2-羟基3-丁烯酸乙酯)、硫代甲基乙烯基乙醇酸酯(S-MVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)和硫代乙基乙烯基乙醇酸酯(S-EVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯)]的转化的间歇反应

[0102]

[0103] 表6示出在水和甲醇的存在下，以Sn-β作为催化剂的乙醇醛至蛋氨酸α-羟基类似物的酯的转化的间歇反应。结果说明了GA/硫醇摩尔比率的影响。在0.8的摩尔比率下获得S-MVG的最佳产率。

[0104] 表6：乙醇醛至蛋氨酸α-羟基类似物的酯(S-MVG，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯)的转化的间歇反应

[0105]