甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法

摘要

本发明公开了一种甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，包括以下步骤：将2‑N，N‑二乙基氨基‑6‑甲基‑4‑羟基嘧啶金属盐和催化剂加入有机溶剂中，再滴加O，O‑二甲基硫代磷酰氯进行缩合反应，所得反应液经后处理，得到甲基嘧啶磷，完成有害杂质的控制。该甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法能有效控制有害杂质的含量，有害杂质甲基硫特普(＜0.06％)和异甲基嘧啶磷(＜0.2％)的量远低于FAO限量浓度标准。

权利要求

1.一种甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，包括以下步骤：

将2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐和催化剂加入有机溶剂中，再滴加甲基氯化物进行缩合反应，所得反应液经后处理，得到甲基嘧啶磷，完成对有害杂质的控制；

所述甲基氯化物为O,O-二甲基硫代磷酰氯，滴加温度15～25℃，滴加时间为2～3h，滴加完继续缩合反应1h；所述催化剂为N,N-二甲基-4-氨基吡啶，其用量为甲基氯化物质量的0.1%～0.4%；所述有机溶剂包括甲苯或甲基异丁基酮，所述有机溶剂的体积为甲基氯化物体积的3～5倍；所述甲基氯化物与2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐的摩尔比为1∶

1.03～1.1；所述2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐由以下方法制得：将2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶与氢氧化钠或氢氧化钾在甲苯中反应，过滤，干燥，得到2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐。

2.根据权利要求1所述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其特征在于，所述2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐为2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐或2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

3.根据权利要求1所述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其特征在于，2-N,N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1: 1.0～1.1。

4.根据权利要求1所述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其特征在于，所述后处理包括：将反应液水洗后真空脱溶，得到甲基嘧啶磷。

5.根据权利要求4所述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其特征在于，所述真空脱溶的真空度为-0.098MPa。

说明书

甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法

技术领域

[0001] 本发明属于卫生用药制备技术领域，尤其涉及一种甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法。

背景技术

[0002] 甲基嘧啶磷是低毒(LD50为2050mg/kg)、高效(粮食仓贮的使用剂量为8ppm)、低残留杀虫剂，是联合国粮农组织(FAO)极力推荐的粮食仓贮农药品种，并在发达国家作为家庭卫生用药使用。

[0003] 虽然甲基嘧啶磷属于低毒杀虫剂可以广泛使用，但2007年FAO对甲基嘧啶磷原药中致癌致畸的有害杂质O，O-二甲基硫代磷酰氯(甲基氯化物)，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯及异甲基嘧啶磷的含量有严格要求(控制在0.5％以下)，其他未列入的对人、畜有剧毒杂质每个必须小于0.1％。虽然甲基嘧啶磷原药的主含量大于98％，但如果上述任何一个有害杂质高于限量指标，也无法获得在欧美发达国家的农药登记和销售。由于杂质限量指标过于苛刻，我国农化企业生产的产品目前尚不能达到欧美国家采购要求。

[0004] 甲基嘧啶磷的最佳工业化方法均采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶缩合，反应液水洗后再真空蒸馏脱除溶剂得到产品。由于甲基嘧啶磷具有沸点高、水溶性差、热稳定性差(易分解为有害杂质异甲基嘧啶磷)等性质，主要原料中带入和缩合反应新生成的水溶性差的杂质均会留在产品中，导致原药中有害杂质超过限量标准。经过分析，上述有害杂质中O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯均来自于关键中间体甲基氯化物，可以使用高品质的甲基氯化物(要求各杂质含量低于0.1％)来避免该类杂质超标；反应不彻底残留的甲基氯化物也可以通过改变原料的投料比实现严格控制；但是在反应过程中生成的异甲基嘧啶磷和甲基硫特普等杂质如何控制在较低的浓度，一直没有相关文献介绍。

[0005] ZL200910043946.5公开了甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，氢氧化钠为缚酸剂，甲苯和水为溶剂，并通过加入水解抑制剂和催化剂，有效抑制了O，O-二甲基硫代磷酰氯的水解，实现了高纯、无臭甲基嘧啶磷的制备。该专利虽然通过加入水解抑制剂和催化剂可以大幅降低有害杂质的产生，但由于使用水和氢氧化钠，无法避免对人、畜剧毒并致畸的甲基硫特普(O，O，O，O-四甲基二硫代焦磷酸酯)等生成，产品中甲基硫特普含量0.11％～0.37％，并且O，O，O-三甲基硫代磷酸酯均大于1％，这二个杂质指标无法达到FAO标准。

[0006] 聂萍等(精细化工中间体，2010，第1期)采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，氢氧化钠为缚酸剂，甲苯为溶剂，加入硫酸钠作为水解抑制剂，反应温度25～35℃，得到含量99％的甲基嘧啶磷，收率94％，未对相关有害杂质进行控制。由于该反应产生等摩尔水，加入水解抑制剂只能减少但并不能避免甲基硫特普形成。

[0007] 路阳等(四川化工，2005，第6期)采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，磷酸钾为缚酸剂，乙酸乙酯为溶剂，反应温度40～50℃，得到含量95％的甲基嘧啶磷，收率94％，未对相关有害杂质进行控制。

[0008] 周玉昆等(农药，2002，第1期)采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，碳酸钾为缚酸剂，乙酸乙酯为溶剂，反应温度45～50℃，得到含量85-90％的甲基嘧啶磷，收率94％，未对相关有害杂质进行控制。

[0009] 沈德隆等(广东化工，2001，第3期)采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，氢氧化钠为缚酸剂，室温反应得到甲基嘧啶磷，收率93％，未对相关有害杂质进行控制。

[0010] 聂萍等(湖北化工，1998，增刊)采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶为原料，氢氧化钾为缚酸剂，甲苯为溶剂，反应温度70～75℃，得到含量95％的甲基嘧啶磷，收率96％，未对相关有害杂质进行控制。

[0011] 目前99％甲基氯化物工业品中O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯等均能低于0.1％，因此由原料带入的该类有害杂质基本可以得到控制。虽然甲基嘧啶磷合成比较简单，但要实现甲基嘧啶磷产品品质达到FAO的要求并与国际接轨，必须在反应过程中尽量避免产生甲基硫特普和异甲基嘧啶磷等有害杂质或将其控制在规定的限量水平下。因此有必要开发一种能有效控制有害杂质的甲基嘧啶磷的合成方法。

发明内容

[0012] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其中有害杂质甲基硫特普(＜0.06％)和异甲基嘧啶磷(＜0.2％)的量远低于FAO限量浓度标准。

[0013] 本发明的发明思路是基于分析甲基硫特普和异甲基嘧啶磷等有害杂质产生的原因，并采取相应手段抑制其产生：

[0014] 1.甲基氯化物在水参与下生成杂质甲基硫特普(如式(1)所示)：使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾等与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶成盐过程中均无法避免会生成水，而且使用水作为上述无机碱的溶剂更有利杂质甲基硫特普的生成。

[0015]

[0016] 特别是体系中存在无机强碱和反应温度较高时，会加快上式反应发生，加入中性的水解抑制剂无法避免该反应发生。本发明通过先将2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶与氢氧化钠或氢氧化钾制备相对应的2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐或钾盐，经干燥后再在甲苯等有机溶剂中与甲基氯化物反应(如式(2)所示)，由于反应体系中无水或水量极少，因此可以避免产生甲基硫特普或其含量控制在极低水平。

[0017]

[0018] 2.甲基嘧啶磷受热或酸性条件下(甲基氯化物为强酸性物质)易重排产生杂质异甲基嘧啶磷(如式(3)所示)，因而采取较低的反应温度和避免甲基氯化物在系统中过量可以有效避免杂质异甲基嘧啶磷的生成。

[0019]

[0020] 申请人在前期研究中发现，虽然使用2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐或钾盐代替氢氧化钠或氢氧化钾缚酸剂可以避免甲基硫特普产生，但由于钠盐或钾盐的碱性较氢氧化钠和氢氧化钾低，其与甲基氯化物的反应速度也相对较慢，特别是反应后期滴加入系统的甲基氯化物局部聚集，会导致产生较多的异甲基嘧啶磷。因此在较低的反应温度下为保证反应速度，需在反应体系中加入有利于非均相缩合反应的催化剂。

[0021] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

[0022] 一种甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，包括以下步骤：

[0023] 将2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐和催化剂加入有机溶剂中，再滴加甲基氯化物进行缩合反应，所得反应液经后处理，得到甲基嘧啶磷，完成对有害杂质的控制。

[0024] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述甲基氯化物为O，O-二甲基硫代磷酰氯，滴加温度15～25℃，滴加时间为2～3h，滴加完继续缩合反应1h。

[0025] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述催化剂为N，N-二甲基-4-氨基吡啶，其用量为甲基氯化物质量的0.1％～0.4％。

[0026] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述有机溶剂包括甲苯或甲基异丁基酮，所述有机溶剂的体积为甲基氯化物体积的3～5倍。

[0027] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐的摩尔比为1∶1.03～1.1。

[0028] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐为2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐或2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

[0029] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐由以下方法制得：将2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶与氢氧化钠或氢氧化钾在甲苯中反应，过滤，干燥，得到2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶金属盐。

[0030] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶1.0～1.1。

[0031] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述后处理包括：将反应液水洗后真空脱溶，得到甲基嘧啶磷。

[0032] 上述的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，优选的，所述真空脱溶的真空度为-0.098MPa。

[0033] 与现有技术相比，本发明的优点在于：

[0034] 1、本发明由于采用甲基氯化物与2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐或钾盐在非水有机溶剂中制备合成甲基嘧啶磷，因此产品中甲基硫特普含量很低。

[0035] 2、本发明由于加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)催化剂，加快了主反应速度，降低了反应温度和避免了甲基氯化物滴加过程中局部聚集导致的产品异构，因此产品中异甲基嘧啶磷含量小于0.2％。

[0036] 3、本发明合成的甲基嘧啶磷产品纯度大于98％，其中有害杂质甲基硫特普含量小于0.06％，异甲基嘧啶磷小于0.2％，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯等均小于0.1％，这说明所有有害杂质均远低于FAO限量浓度标准。

具体实施方式

[0037] 以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。

[0038] 实施例1：

[0039] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0040] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.5mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和20.4g(0.50mol)氢氧化钠(98％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到101g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐。

[0041] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入101g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.2g DMAP催化剂和200mL甲苯，20℃搅拌下滴加80.8g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于4小时内加完并继续反应lh，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到142.1g98.0％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率91.3％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.03％，异甲基嘧啶磷含量0.13％，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯含量0.07％、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯含量0.05％、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯0.03％(气相色谱内标)。

[0042] 实施例2：

[0043] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0044] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.5mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和22.4g(0.55mol)氢氧化钠(98％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到103.1g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐。

[0045] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入103.1g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.2g DMAP催化剂和300mL甲苯，20℃搅拌下滴加78.4g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于3小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到143.3g98.2％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率92.3％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.02％，异甲基嘧啶磷含量0.18％，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯含量0.03％、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯含量0.09％、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯0.05％(气相色谱内标)(气相色谱内标)。

[0046] 实施例3：

[0047] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0048] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.5mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和32.1g(0.55mol)氢氧化钾(96％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到113.2g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

[0049] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入112.2g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.1g DMAP催化剂和300mL甲苯，15℃搅拌下滴加80.8g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于2小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到144.6g98.6％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率93.5％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.05％，异甲基嘧啶磷含量0.09％，O，O，S-三甲基二硫代磷酸酯含量0.03％、O，O，S-三甲基硫代磷酸酯含量0.06％、O，O，O-三甲基硫代磷酸酯0.06％(气相色谱内标)。

[0050] 实施例4：

[0051] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0052] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.50mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和29.2g(0.50mol)氢氧化钾(96％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到111.0g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

[0053] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入111.0g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.1g DMAP催化剂和200mLMIBK，25℃搅拌下滴加80.8g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于2小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到142.8g98.5％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率95.1％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.03％，异甲基嘧啶磷含量0.11％(气相色谱内标)。

[0054] 实施例5：

[0055] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0056] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.50mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和29.8g(0.51mol)氢氧化钾(96％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到111.9g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

[0057] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入119.0g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.2g DMAP催化剂和300mL甲苯，15℃搅拌下滴加78.4g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于3小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到141.7g98.7％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率91.7％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.02％，异甲基嘧啶磷含量0.07％(气相色谱内标)。

[0058] 实施例6：

[0059] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0060] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.50mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和29.8g(0.51mol)氢氧化钾(96％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到112.2g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐。

[0061] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入112.2g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钾盐、0.1g DMAP催化剂和300mLMIBK，20℃搅拌下滴加80.8g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于3小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到144.0g98.3％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率92.8％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.06％，异甲基嘧啶磷含量0.08％(气相色谱内标)。

[0062] 实施例7：

[0063] 一种本发明的甲基嘧啶磷合成中有害杂质的控制方法，其过程如下：

[0064] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的500mL三口烧瓶中加入93.3g(0.5mol)2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶(97％)、300mL甲苯和21.2g(0.52mol)氢氧化钠(98％)，室温搅拌2h，过滤，滤饼烘干得到102.5g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐。

[0065] 带冷却管、滴液漏斗、温度计、搅拌的1000mL三口烧瓶中加入102.5g白色2-N，N-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶钠盐、0.2g DMAP催化剂和300mLMIBK，25℃搅拌下滴加80.8g含量99％O，O-二甲基硫代磷酰氯，于3小时内加完并继续反应1h，反应结束加入200mL水搅拌，静置分相。油层加入200mL水搅拌，静置分相，油层在-0.098MPa下脱溶，得到142.4g98.5％甲基嘧啶磷(液相色谱外标)，收率91.9％(以甲基氯化物计)。其中甲基硫特普含量0.04％，异甲基嘧啶磷含量0.15％(气相色谱内标)。

[0066] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。