一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法转让专利
申请号 : CN201710343490.9
文献号 : CN107021965B
文献日 : 2019-08-13
发明人 : 苟远诚
申请人 : 无锡捷化医药科技有限公司
摘要 :
本发明公开了一种合成5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺的方法，所述合成方法的具体步骤如下：(1)2‑卤代‑5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶经过氨基保护反应制得6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶；(2)6位保护的2‑卤代‑5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶在碱性条件下与氨基甲酸酯，通过钯催化偶联反应制得双保护的5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺；(3)双保护5,7,8‑三氢‑1,6‑萘啶‑2胺经过脱保护反应制得5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶‑2胺。本发明整个工艺过程都使用常规试剂，避免使用毒性和环境危害大的叠氮化物，反应条件温和，更加安全环保。
权利要求 :
1.一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，其特征在于所述方法包括下述流程：其中，X为氯、溴或碘；R1为苄基、二苯甲基、 或三苯甲基；R2为C1-5的直链或支链烷基或苄基；
所述合成方法的具体步骤如下：
(1)2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2)经过氨基保护反应制得6位保护的2-卤代-5,
7,8-三氢-1,6-萘啶的即化合物3；
(2)6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶(3)在碱性条件下与氨基甲酸酯(4)，通过钯催化偶联反应制得双保护的5,7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺即化合物5；
(3)双保护5,7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺(5)经过脱保护反应制得化合物1即5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺；
步骤(1)中所述氨基保护反应的具体过程为：将2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1)溶于溶剂中形成0.01-0.2g/mL的溶液，加入1.5-5当量的碱，在-10-30℃条件下缓慢加入1-2当量的保护试剂，然后在0-80℃下反应1-12h，反应结束后，旋蒸除去溶剂，直接柱层析或者加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、稀盐酸和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶即化合物3；
所述保护试剂为氯化苄、溴化苄、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、Boc酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯中的一种；
步骤(2)中所述偶联反应的过程为：将6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶(3)溶于溶剂中形成0.01-0.2g/mL的溶液，依次加入1.1-3当量的氨基甲酸酯(4)，0.01-0.2当量的钯催化剂，0.02-0.4当量的配体Xantphos，1-3个当量的碱，在惰性气体的保护下加热到
80-120℃反应2-12h，反应结束后反应液加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，萃取有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经过柱层析或重结晶得到双保护的5,
7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺即化合物5；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；所述的钯催化剂为Pd2(dba)3或四三苯基膦钯；所述碱为碳酸钾或碳酸铯固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、
1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的一种或多种；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述脱保护反应是指通过酸或碱的催化水解或者催化加氢反应去除氨基的保护基。
说明书 :
一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶为原料经过氨基保护反应、偶联反应、去保护反应的过程，制得5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法。
背景技术
[0002] 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺是是周期蛋白依赖性激酶4和FMS样的酪氨酸激酶3的双重抑制剂AMG925主要母核结构。该中间体是研究抗肿瘤和抗白血病新药的一类重要中间体，现有文献WO2008149163A2报道该化合物的具体制备方案，该方法以1,6-萘啶-2-甲酸为原料先经过氢化还原得到5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸，再上Boc保护氨基，然后通过Curtis重排，最后脱保护得到5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺，该方法在Curtis重排中使用了叠氮化物，具有爆炸的危险，同时叠氮化物具有较强的毒性，对环境危害较大。
发明内容
[0003] 针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法。本发明以2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶为原料经过氨基保护和BuckWald偶联然后脱保护得到5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺，避免了使用毒性和环境危害较大的叠氮化物，更加安全环保。
[0004] 本发明的技术方案如下：
[0005] 一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括下述流程：
[0006]
[0007] 其中，X为氯、溴或碘；R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或 R2为C1-5的直链或支链烷基或苄基；
[0008] 所述合成方法的具体步骤如下：
[0009] (1)2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2)经过氨基保护反应制得6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶的即化合物3；
[0010] (2)6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶(3)在碱性条件下与氨基甲酸酯(4)，通过钯催化偶联反应制得双保护的5,7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺即化合物5；
[0011] (3)双保护5,7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺(5)经过脱保护反应制得化合物1即5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺。
[0012] 步骤(1)中所述氨基保护反应的具体过程为：将2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1)溶于溶剂中形成0.01-0.2g/mL的溶液，加入1.5-5当量的碱，在-10-30℃条件下缓慢加入1-2当量的保护试剂，然后在0-80℃下反应1-12h，反应结束后，旋蒸除去溶剂，直接柱层析或者加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、稀盐酸和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶即化合物3。
[0013] 所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的一种或多种；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；所述保护试剂为氯化苄、溴化苄、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、Boc酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯中的一种。
[0014] 步骤(2)中所述偶联反应的过程为：将6位保护的2-卤代-5,7,8-三氢-1,6-萘啶(3)溶于溶剂中形成0.01-0.2g/mL的溶液，依次加入1.1-3当量的氨基甲酸酯(4)，0.01-0.2当量的钯催化剂，0.02-0.4当量的配体Xantphos，1-3个当量的碱，在惰性气体的保护下加热到80-120℃反应2-12h，反应结束后反应液加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，萃取有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂得到粗品，经过柱层析或重结晶得到双保护的5,7,8-三氢-1,6-萘啶-2胺即化合物5。
[0015] 所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；所述的钯催化剂为Pd2(dba)3或四三苯基膦钯；所述碱为碳酸钾或碳酸铯固体。
[0016] 步骤(3)中所述脱保护反应是指通过酸或碱的催化水解或者催化加氢反应去除氨基的保护基。
[0017] 本发明有益的技术效果在于：
[0018] 以2-卤代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶为原料经过氨基保护反应、偶联反应和去保护反应的过程，整个工艺过程都使用常规试剂，避免使用毒性和环境危害大的叠氮化物，反应条件温和，更加安全环保。
附图说明
[0019] 图1为本发明反应过程的示意图。
具体实施方式
[0020] 下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0021] 实施例1
[0022] 一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括如下步骤：
[0023] (1)在250mL单口瓶中，将2-氯-5,6,7,8-四氢萘啶20.0g和14.0g三乙胺溶于50mL二氯甲烷，将该溶液在冰盐浴下搅拌冷却，逐滴滴加27.2g Boc2O，滴加完毕后室温反应1h，加入50mL二氯甲烷稀释，依次用1mol/L的稀盐酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤一次和饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到30.9g浅黄色有状物，即2-氯-6-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率97％，LCMS(ESI):m/z 269(M+H)+,169(M-100)+。
[0024] (2)称量步骤(1)制得的2-氯-6-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶7.0g于250mL单口瓶中，加入100mL二氧六环搅拌溶解，然后依次加入9.3g BocNH2，1.5g Xantphos，17.0g Cs2CO3,和1.2g Pd2(dba)3，将该反应混合物在氮气保护下加热回流反应7h，然后冷却到室温，加入500mL水稀释，用300mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱层析，用PE:EA＝50:1～10:1洗脱的到8.0g黄色固体，即2-叔丁氧基甲酰胺基-6-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率87％，LCMS(ESI):m/z 350(M+H)+。
[0025] (3)称量步骤(2)制得的2-叔丁氧基甲酰胺基-6-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶8.0g于250ml单口瓶中，加入200mL HCl/MeOH(20～30％)，加热到50℃搅拌反应过夜，反应完全后直接旋蒸除去溶剂，然后加入25mL乙酸乙酯打浆，过滤得到3.9g类白色固体，即所+ 1述5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺，收率76％，LCMS(ESI):m/z 150(M+H) 。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(b,2H),8.01(b,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.13(s,
2H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H)。
2H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H)。
[0026] 实施例2
[0027] 一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括如下步骤：
[0028] (1)在250mL单口瓶中，依次加入2-溴-5,6,7,8-四氢萘啶5.0g，碳酸钾6.5g，氯化苄5.9g和乙腈50mL。加热回流反应过夜，反应完全后过滤，滤液旋蒸除去溶剂过柱，用EA:PE＝1:20-1:10淋洗得到6.3g白色固体，即2-溴-6-苄基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率89％，+LCMS(ESI):m/z 303，305(M+H) 。
[0029] (2)称量步骤(1)制得的2-溴-6-苄基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶5.0g于100mL单口瓶中，加入50mL DMF搅拌溶解，然后依次加入3.7g氨基甲酸苄酯，3.7g Xantphos，6.8g K2CO3,和3.5g四三苯基膦钯，将该反应混合物在氮气保护下加热到120℃反应4h，然后冷却到室温，加入300mL水稀释，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱层析，用PE:EA＝20:1～10:1洗脱的到4.8g类白色固体，即2-苄氧基甲酰胺基-6-苄基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率78％，LCMS(ESI):m/z 374(M+H)+。
[0030] (3)称量步骤(2)制得的2-苄氧基甲酰胺基-6-苄基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶2.0g于100ml单口瓶中，加入50mL MeOH搅拌溶解，加入0.2g 10％Pd/C氢气氛下室温搅拌反应3h。
反应完全后垫硅藻土过滤，滤液旋干得到0.79g白色固体，即所述5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-
2胺，收率99％，LCMS(ESI):m/z 150(M+H)+。
反应完全后垫硅藻土过滤，滤液旋干得到0.79g白色固体，即所述5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-
2胺，收率99％，LCMS(ESI):m/z 150(M+H)+。
[0031] 实施例3
[0032] 一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括如下步骤：
[0033] (1)在250mL单口瓶中，将2-氯-5,6,7,8-四氢萘啶10.0g和9.2g DIEA溶于50mL THF，冷却到-10～-5℃，逐滴滴加11.1g氯甲酸苄酯，滴加完毕后室温反应2h。反应完全后，加入200mL水稀释，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用1mol/L的稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到16.3g浅黄色有状物，即2-氯-6-苄氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率91％，LCMS(ESI):m/z 303,305(M+H)+。
[0034] (2)称量步骤(1)制得的2-氯-6-苄氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶3.0g于100mL闷罐中，加入50mL THF搅拌溶解，然后依次加入1.8g氨基甲酸苄酯，1.1g Xantphos，2.7g K2CO3,和0.9g Pd2(dba)3，将该反应混合物在氮气保护下加热到100℃反应过夜，然后冷却到室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后的粗品，粗品经硅胶柱层析，用PE:EA＝50:1～10:1洗脱的到3.8g白色固体，即2-苄氧基甲酰胺基-6-苄氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率92％，LCMS(ESI):m/z 418(M+H)+。
[0035] (3)称量步骤(2)制得的2-苄氧基甲酰胺基-6-苄氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶3.0g于100ml单口瓶中，加入50mL MeOH搅拌溶解，加入0.3g 10％Pd/C氢气氛下室温搅拌反应过夜，反应完全后垫硅藻土过滤，滤液旋干得到1.0g白色固体，收率94％，LCMS(ESI):m/z
150(M+H)+。
150(M+H)+。
[0036] 实施例4
[0037] 一种合成5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括如下步骤：
[0038] (1)在250mL单口瓶中，将2-氯-5,6,7,8-四氢萘啶5.0g和3.6g TEA溶于50mL DMF，冷却到-10～-5℃，逐滴滴加3.5g氯甲酸乙酯，滴加完毕后室温反应1h。反应完全后，加入300mL水稀释，用150mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用1mol/L的稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到6.7g浅黄色有状物，即2-氯-6-+
乙氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率94％，LCMS(ESI):m/z 241,243(M+H) 。
乙氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率94％，LCMS(ESI):m/z 241,243(M+H) 。
[0039] (2)称量步骤(1)制得的2-氯-6-乙氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶4.0g于100mL单口瓶中，加入60mL DMSO搅拌溶解，然后依次加入2.9g氨基甲酸乙酯，1.9g Xantphos，10.8g Cs2CO3,和0.8g Pd2(dba)3，将该反应混合物在氮气保护下加热到100℃反应8h，然后冷却到室温，加入300mL水稀释，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，粗品经硅胶柱层析，用PE:EA＝50:1～10:1洗脱的到4.2g类白色固体，即2-乙氧基甲酰胺基-6-乙氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，收率86％，LCMS(ESI):m/z 294(M+H)+。
[0040] (3)称量步骤(2)制得的2-乙氧基甲酰胺基-6-乙氧羰基-5,7,8-三氢-1,6-萘啶，1.0g于100mL单口瓶中加入10mL THF搅拌溶解，称量0.43g LiOH.H2O溶于3mL水中，然后加入到反应瓶中，室温搅拌反应过夜。反应完全后旋蒸除去THF，加入10mL水稀释，用50mL乙酸乙酯分三次萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干炸，过滤旋干得到0.4g类白色固体，收率79％，LCMS(ESI):m/z 150(M+H)+。