一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂及制备方法

摘要

本发明涉及一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂及制备方法，由以下原料按重量份数比制成：苍术8‑12份、龙胆草6‑12份、车前子8‑12份、泽泻6‑12份、柴胡8‑12份、咸酸蔃6‑12份、紫花地丁8‑12份、蒲公英8‑15份、依曲替酸15~20份、枸橼酸钾15~20份。本发明将中西医和营养学理论相结合，采用膜上祛除疣体、灭杀病毒，膜下彻底去掉复发病灶治愈HPV病毒，铲除病灶，临床效果明显，疗效可靠。

权利要求

1.一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂，其特征在于由以下原料按重量份数比制成：苍术8-12份、龙胆草6-12份、车前子8-12份、泽泻6-12份、柴胡8-12份、咸酸蔃6-12份、紫花地丁8-12份、蒲公英8-15份、依曲替酸15 20份、枸橼酸钾15 20份；

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上述的一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)、按重量份数比称取苍术、龙胆草、车前子、泽泻、柴胡、咸酸蔃、紫花地丁、蒲公英，粉碎，过80-200目筛，粉末混匀，备用；

2)、向粉末中加入6-10倍重量的40-85％乙醇溶液，浸渍3-8天，期间搅拌3-6次，过滤，滤液备用；

3)、将滤液在55-60℃、负压4Kg/㎝2的搅拌状态下去除乙醇，待滤液的总重量减少至1/2时停止，将余下的中药液体在80-90℃、负压4Kg/㎝2下浓缩，当中药液体的总重量减少至原滤液总重量的1/5-1/4时，停止浓缩、备用；

4)、将浓缩后所剩的中药液体加入依曲替酸、枸橼酸钾，充分混合，加入药学上可接受的辅料后，制成丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂或散剂常见剂型。

说明书

一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂及制备方法

[0001] 技术领域：

[0002] 本发明属于中医制药技术领域，具体涉及一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂及其制备方法。

[0003] 背景技术：

[0004] 人类乳头瘤病毒（称为HPV病毒）属于乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属，是一种嗜上皮肤性病毒，易感染人和动物表皮和粘膜磷状上皮，HPV感染表皮引起的增生性病变称为疣，感染粘膜磷状上皮引起的增生性病变称为乳头瘤。长期以来，已知HPV容易引起人类的良性肿瘤和疣，从而严重危及人体的健康；自提出HPV是性传播致癌因素以来，已成为肿瘤病毒病因研究的热门课题和开发重点。在我国传统中医学中，疣又称“刺猴”，症状为芝麻或米粒大小的扁平丘疹，或分散、或聚集成片，偶有沿抓痕分布排列成条状，可传染他人。中医“绪病源候论”“瘿瘤等诸候，疣目候中记载：疣目者人手足边或生如豆，或如结筋，或五个或十个相连肌里，粗强于肉，谓之疣目。

[0005] 研究表明，疣和乳头瘤的发病与机体免疫功能的降低、皮肤擦伤或搔抓等因素有关。目前，治疗疣和乳头瘤的方法很多，例如利用激光、冷冻、手术等方法，而药物方面则采用了“基因诱导特异性抗病毒疗法”，另外还有一些中药制剂也被应用于该领域。虽然治疗方法很多，但总的来说仍然存在很多问题。冷冻、激光、手术只能切除了皮肤粘膜表面的疣体，而对潜伏在粘膜上的HPV病毒没有作用，仍然会复发。基因诱导抗病毒疗法虽然有效果，但是价格昂贵，难以接受。而普通的中药制剂药力一般，不能达到皮肤粘膜也仍然不能奏效。

[0006] 因此，仍然需要开发能有效治疗疣和乳头瘤且不容易复发的药物。

[0007] 发明内容：

[0008] 为解决现有技术中的技术难题，本发明提供了一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂，其原理是采用膜上祛除疣体、灭杀病毒，膜下彻底去掉复发病灶治愈HPV病毒，铲除病灶，进行膜上、下同步治疗，临床效果明显，疗效可靠。

[0009] 本发明是通过以下的技术方案来实现本发明的发明目的。

[0010] 在本发明的一个实施方式中，提供了一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂，其是由以下原料按重量份数比制成：苍术8-12份、龙胆草6-12份、车前子8-12份、泽泻6-12份、柴胡8-12份、咸酸蔃6-12份、紫花地丁8-12份、蒲公英8-15份、依曲替酸15 20份、枸橼酸钾~15 20份。
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[0011] 在上述的实施方式中，用来制备所述复方中药制剂的原料来源及其作用功效如下：

[0012] 苍术，为菊科植物茅苍术Atractylodes lancea （Thunb.） DC.或北苍术Atractylodes chinensis （DC.） Koidz.的干燥根茎。辛、苦，温。归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾，祛风散寒，明目的功效。用于脘腹胀满，泄泻，水肿，脚气痿躄，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲。

[0013] 龙胆草，为龙胆科植物条叶龙胆Gentiana manshurica Kitag.、龙胆 Gentiana scabra Bunge 、 三花龙胆 Gentiana triflora pall 或坚龙胆Gentiana rigescens Franch. 的干燥根及根茎。苦，寒。归肝、胆经。具有清热燥湿，泻肝胆火的功效。用于湿热黄疸，阴肿阴痒，带下，强中，湿疹瘙痒，目赤，耳聋，胁痛，口苦，惊风抽搐。

[0014] 车前子，为车前科植物车前Plantago asiatica L. 或平车前Plantago depressa Willd.的干燥成熟种子。甘，微寒。归肝、肾、肺、小肠经。具有清热利尿，渗湿通淋，明目，祛痰的功效。用于水肿胀满，热淋涩痛，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。

[0015] 泽泻，为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis （Sam.）Juzep.的干燥块茎。甘，寒。归肾、膀胱经。归肾、膀胱经。具有利小便，清湿热的功效。用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛；高血脂。

[0016] 柴胡，为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的干燥根。苦，微寒。归肝、胆经。具有和解表里，疏肝，升阳的功效。用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子官脱垂，脱肛。

[0017] 咸酸蔃，为紫金牛科植物白花酸藤果的根。味甘酸，性平。活血调经；清热利湿；消肿解毒。主闭经；痢疾；腹泻；小儿头疮；皮肤瘙痒；跌打损伤；外伤出血；毒蛇咬伤。

[0018] 紫花地丁，为堇菜科植物紫花地丁Viola yedoensis Makino 的干燥全草。苦、辛，寒。归心、肝经。具有清热解毒，凉血消肿的功效。用于疔疮肿毒，痈疽发背，丹毒，毒蛇咬伤。

[0019] 蒲公英，为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz. 、碱地蒲公英Taraxacum sinicum Kitag.或同属数种植物的干燥全草。苦、甘，寒。归肝、胃经。具有清热解毒，消肿散结，利尿通淋的功效。用于疔疮肿毒，乳痈，瘰疠，目赤，咽痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛。

[0020] 依曲替酸又称阿维A，是依曲替酯的活性代谢产物。依曲替酸不仅能够治疗银屑病，还能够治疗其他角化异常性皮肤病如鱼鳞病、可变性红斑角皮症、副肿瘤性肢端角化、厚甲症等，另外依曲替酸还能够治疗某些皮肤肿瘤以及大疱性皮肤病。但是，依曲替酸在临床治疗过程中会出现许多不良反应：(1)、皮肤黏膜及皮肤附属器的损害：表现为干燥脱屑龟裂，可出现口干眼干鼻干。患者可出现唇炎口角炎结膜炎。指甲可出现分离营养不良等损害。毛发可脱落。(2)、肝功能及血脂的影响：长期用药尤其剂量较大时可引起肝功能异常以及血脂尤其是甘油三酯的升高。(3)、肌肉骨骼以及神经系统的影响：长期用药可出现骨肥大，骨膜韧带及肌腱钙化。

[0021] 研究发现乳头瘤病毒才是皮肤疣的病因，而病因生长在皮下粘膜的下面。乳头瘤病毒的致癌机制、病毒型别、病毒基 因与宿主细胞的整合，机体免疫状态等多种因素相互作用的结果。病毒具有诱导细胞分裂周期加快，出现乳头瘤改变。病毒主要集中在颗粒層中的细胞核内，在表皮的颗粒層出现挖空细胞，病毒随表皮更新而排除体外，可造成自身接种传染或人与人的传染。因此，如何找到病因，并从细胞整合中分离病毒细胞，再将其灭杀，即是治疗乳头瘤的关键也是抑制癌变的有力措施，也是予防和防止病毒传染的根本方法。

[0022] 本发明采用依曲替酸的直接抗HPV作用，具有调节表皮细胞分化，增殖作用，抑制表皮细胞的终未分化，具有抗增生，抗肿瘤作用，可中止、抑制甚至可使癌细胞发生逆转，还可直接抑制化学致癌物的活性。可进入细胞，在细胞内与受体结合，形成复合物又与DNA中的特异性因子结合。优先允许正常表皮分化，抑制发育异常的表皮细胞，并促使恶性肿 瘤细胞转化，还具有调节免疫作用。人类乳头瘤病毒有120多种类型，但是其病因同源，其特点是：病毒都在皮肤粘膜的下面，而上面则是长在皮肤上的疣体或各种类型的乳头瘤体。所以，能解皮肤粘膜之下的病毒、铲除病灶就会使膜上皮肤的、瘤体逐步萎缩、凋亡而从皮上脱落。

[0023] 为了增强依曲替酸的抗HPV效果，同时减少因依曲替酸的使用带来的毒副作用，本发明将依曲替酸和中药组合物结合应用，达到了意想不到的效果。本发明的中药组方是根据我国传统医学理论的辩证施治原则配方而成，清热、祛湿、消肿，并可直达病灶，软化疣体。其中，紫花地丁、蒲公英、咸酸蔃清热解毒，活血化瘀。苍术、龙胆草、柴胡清热燥湿，泻火解毒，具有抗菌、抗病毒作用，利用柴胡使解毒药力里、表同时发挥作用，提升机体阳气，增加机体能量。车前子、泽泻健脾利湿，祛风排毒。依曲替酸分离HPV病毒细胞与正常细胞的整合，在皮肤膜下杀死病毒；利用微量元素钾的特殊功能携带清热解毒活性成分进入细胞灭杀病毒。

[0024] 在一个优选地的实施方式中，本发明一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂是由以下材料按重量份数比制成的：苍术10份、龙胆草12份、车前子10份、泽泻12份、柴胡12份、咸酸蔃8份、紫花地丁12份、蒲公英12份、依曲替酸15份、枸橼酸钾15份。

[0025] 在一个优选地的实施方式中，本发明一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂是由以下材料按重量份数比制成的：苍术12份、龙胆草12份、车前子12份、泽泻10份、柴胡10份、咸酸蔃10份、紫花地丁12份、蒲公英15份、依曲替酸18份、枸橼酸钾18份。

[0026] 在一个优选地的实施方式中，本发明一种抗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂是由以下材料按重量份数比制成的：苍术10份、龙胆草10份、车前子10份、泽泻12份、柴胡12份、咸酸蔃12份、紫花地丁12份、蒲公英10份、依曲替酸20份、枸橼酸钾20份。

[0027] 本发明进一步提供了一种治疗人类乳头瘤病毒的复方中药制剂的制备方法，工艺简单可靠，适用于工业化生产。该制备方法包括以下步骤：

[0028] (1)、按重量份数比称取苍术、龙胆草、车前子、泽泻、柴胡、咸酸蔃、紫花地丁、蒲公英，粉碎，过80-200目筛，粉末混匀，备用；

[0029] (2)、向粉末中加入6-10倍重量的40-85％乙醇溶液，浸渍3-8天，期间搅拌3-6次，过滤，滤液备用；

[0030] (3)、将滤液在55-60℃、负压4Kg/㎝2的搅拌状态下去除乙醇，待滤液的总重量减少至1/2时停止，将余下的中药液体在80-90℃、负压4Kg/㎝2下浓缩，当中药液体的总重量减少至原滤液总重量的1/5-1/4时，停止浓缩、备用；

[0031] (4)、将浓缩后所剩的中药液体加入依曲替酸、枸橼酸钾，充分混合，加入药学上可接受的辅料后，制成丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、散剂等常见剂型。

[0032] 优选地，本发明的复方制剂为丸剂，规格1克/1丸。服用方式为口服：每日早、晚各一次、每次一丸（一克）。

[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下积极效果：

[0034] (1)、本发明从皮肤粘膜下入手灭杀病毒，将中西医和营养学理论相结合，采用内、外上下整体统一的治疗方法，利用依曲替酸有效的分离了病毒细胞和正常细胞的整合，使清热、祛湿、解毒的中药制剂灭杀病毒细胞，消除了病毒病灶使皮上疣体逐渐萎缩、脱落。采用微量元素钾将营养元素代入正常细胞、修复受损的正常细胞，同时把残留物代谢出体内。

[0035] (2)、本发明的积极效果还在于乳头瘤病毒结构复杂，又与正常细胞和其他特异细胞整合一体，只有在保护正常细胞前提下、灭杀病毒细胞才是治疗乳头瘤病毒的关键届是本发明的创造性特点。病毒灭杀后，必须排出体外，受损的正常细胞也必须修复，将营养物质代入细胞内促进细胞再生是配合治疗的同步措施，将灭杀病毒的药力代入细胞内，再将灭杀的病毒残体代出细胞代谢出体外，采用唯一可完成上述作用的微量元素钾作为载体，是实现治疗，康复的有效措施，这是本发明治疗乳头瘤病毒的特效优越性。

[0036] (3)、由于从乳头瘤病毒的病因入手杀灭病毒使皮上的疣体，瘤体失去生存的基础，在病毒消灭之后，疣体，瘤体便会萎缩脱掉，免去了手术之苦，从根上治疗一治双效是本发明又一创造性优势。

[0037] 具体实施方式：

[0038] 通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。

[0039] 实施例1：

[0040] 称取苍术10克、龙胆草12克、车前子10克、泽泻12克、柴胡12克、咸酸蔃8克、紫花地丁12克、蒲公英12克，粉碎，过200目筛，粉末混匀，备用；向粉末中加入10倍重量的65％乙醇2
溶液，浸渍7天，期间搅拌4次，过滤，滤液备用；将滤液在60℃、负压4Kg/㎝的搅拌状态下去除乙醇，待滤液的总重量减少至1/2时停止，将余下的中药液体在90℃、负压4Kg/㎝2下浓缩，当中药液体的总重量减少至原滤液总重量的1/5时，停止浓缩、备用；将浓缩后所剩的中药液体加入依曲替酸15克、枸橼酸钾15克，充分混合，加入适量淀粉、蜂蜜、麦芽糊精，制成丸剂，规格1克/1丸。

[0041] 实施例2：

[0042] 称取苍术12克、龙胆草12克、车前子12克、泽泻10克、柴胡10克、咸酸蔃10克、紫花地丁12克、蒲公英15克，粉碎，过100目筛，粉末混匀，备用；向粉末中加入8倍重量的40％乙醇溶液，浸渍8天，期间搅拌3次，过滤，滤液备用；将滤液在55℃、负压4Kg/㎝2的搅拌状态下去除乙醇，待滤液的总重量减少至1/2时停止，将余下的中药液体在85℃、负压4Kg/㎝2下浓缩，当中药液体的总重量减少至原滤液总重量的1/4时，停止浓缩、备用；将浓缩后所剩的中药液体加入依曲替酸18克、枸橼酸钾18克，充分混合，加入适量淀粉、蜂蜜、麦芽糊精，制成丸剂，规格1克/1丸。

[0043] 实施例3：

[0044] 称取苍术10克、龙胆草10克、车前子10克、泽泻12克、柴胡12克、咸酸蔃12克、紫花地丁12克、蒲公英10克，粉碎，过80-200目筛，粉末混匀，备用；向粉末中加入6倍重量的80％乙醇溶液，浸渍5天，期间搅拌5次，过滤，滤液备用；将滤液在60℃、负压4Kg/㎝2的搅拌状态下去除乙醇，待滤液的总重量减少至1/2时停止，将余下的中药液体在80℃、负压4Kg/㎝2下浓缩，当中药液体的总重量减少至原滤液总重量的1/5时，停止浓缩、备用；将浓缩后所剩的中药液体加入依曲替酸20克、枸橼酸钾20克，充分混合，加入适量淀粉、蜂蜜、麦芽糊精，制成丸剂，规格1克/1丸。

[0045] 试验例1：临床效果研究

[0046] 1、诊断标准：

[0047] 根据现代中医诊断学所记载的乳头瘤病毒疾病学诊断标准，人类乳头瘤病毒表征为：气血失和、复感外邪，湿热邪毒郁于肌肤，出现疣体，瘤体，属性接触传播性疾病，皮疹数量较多或疣体较大，表面湿润或见糜烂渗液，口渴，小便赤红，大便干结等。凡具以上征状均可纳入标准。

[0048] 2、给药方法：

[0049] 口服给药：早、晚各一次，每次一丸，（一克）。每十天为一个疗程，共分三个疗程。

[0050] 本发明组：按照本发明实施例1制备得到的丸剂。

[0051] 对比组1：按照本发明实施例1制备得到的丸剂，区别在于不含枸橼酸钾。

[0052] 对比组2：按照本发明实施例1制备得到的丸剂，区别在于原料组成为：苍术10克、龙胆草12克、车前子10克、泽泻12克、咸酸蔃8克、紫花地丁12克、蒲公英12克、依曲替酸15克、枸橼酸钾15克。

[0053] 对比组3：按照本发明实施例1制备得到的丸剂，区别在于原料组成为：苍术10克、龙胆草12克、车前子10克、泽泻12克、柴胡12克、紫花地丁12克、蒲公英12克、依曲替酸15克、枸橼酸钾15克。

[0054] 对比组4：依曲替酸。

[0055] 3、功效判断标准：

[0056] 根据诊断标准所述体征表现：

[0057] -治愈：给药2-3个疗程后，无复发，检测阴性者。

[0058] -显效：给药1-3个疗程后有明显缓解，消除症状70%以上，复发无迹象者。

[0059] -有效：给药1-3个疗程后有缓解或症状消除50%以上，并有继续治疗前途。

[0060] -无效：给药1-3个疗程状态无缓解或无消除迹象为。

[0061] 4、临床统计结果：

[0062] 表1 各组患者疗效比较

[0063]组别 例数 治愈 显效 有效 无效 有效率
本发明组 64 49 6 5 4 93.75%
对比组1 32 18 8 1 5 84.38%
对比组2 32 14 6 2 10 68.75%
对比组3 32 16 7 2 7 78.13%
对比组4 32 13 6 4 9 71.88%

[0064] 如表1所示，在本发明组与对比组1-4的疗效比较结果中，本发明组的有效率达到93.75%，显著大于对比组1-4，并且治愈率也显著较高，表明本发明组的特定组方具有更好的治疗效果。另外，在治疗期间对用药患者进行连续观察发现，本发明组和对比组1-3未见明显皮疹等毒副作用，而对比组4中出现3例皮疹患者，2例血脂异常患者，表明本发明的药物组合物对人体的毒副作用小。

[0065] 试验例2：典型病例

[0066] 病例1：黄某，女，31岁，2015年3月2日初诊：患者1月前因外阴瘙痒、白带异味量多医院就诊妇检见阴道口红褐色敷生物，查HPV全套显示HPV16（+）诊断为尖锐湿疣，予药物口服+外用治疗，1疗程后复查症状无改善，建议电烧灼治疗，患者拒绝，经人介绍来我处求诊，鉴于患者诊断明确，伴有口苦咽干，烦躁易怒，大便，小便黄赤，睡眠欠佳，舌质红，苔黄腻，肪弦滑内服治疗，嘱治疗期间禁止性生活，1疗程后复诊患者睡眠明显好转，无口咽干，大便溏，小便正常，继服丸剂3疗程后，患者复查HPV全套示阴性，疣体消失，现已痊愈怀孕生子，母女健康。

[0067] 病例2：谢某，女，28岁，2015年4月8日初诊：患者1周前因外阴瘙痒、白带异味量多医院就诊妇检见阴道口红褐敷生物，查HPV全套显示HPV52（+）及HPV68（+），诊断为尖锐湿疣，来我处求诊，鉴于患者诊断明确，伴有纳食欠佳，烦躁，舌质好，苔黄腻，脉弦，丸剂内服治疗1疗程复诊患者纳食增加，大便溏结不爽，小便正常，继服丸剂2疗程后，患者复查HPV全套示阴性，疣体消失。

[0068] 病例3：欧某，男 ，43岁，2013年9月3日初诊：患者1周前因外阴瘙痒、丘疹、糜烂渗液医院就诊龟头处红褐色敷生物、周围小疱疹，查HPV全套显示HPV81（+），疱疹病毒II抗体ig10U/ml，诊断为尖锐湿疣，生殖道疱疹。来我处求诊，鉴于患者诊断明确，伴有夜间睡眠欠佳，大便正常，小便频数刺痛，外阴刺痒不适，烦躁，舌质红，苔黄腻，脉弦。服本发明中药丸剂+治疗单纯疱疹中药制剂治疗，2疗程后复诊患者外阴刺痒减轻，夜间睡眠好转，小便正常，继服尖锐湿疣丸加单纯疱疹方剂1疗程，患者复查HPV全套示阴性，疱疹病毒II抗体ig10U/ml，疣体消失、局部无水疱、渗液。