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2019-12-24

2,3-二氢-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮衍生物、其中间体及其作为抗细菌剂的用途转让专利

申请号 : CN201580060579.3

文献号 : CN107074878B

文献日 :

基本信息:

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法律信息:

相似专利:

发明人 : J·A·D·古德 , A·M·库伦 , K·F·阿尔姆奎斯特 , A·G·凯恩斯 , J·F·蓬滕

申请人 : 快尔生物技术公司

摘要 :

本公开涉及式I的某些新型的具有取代基的环稠合噻唑啉‑2‑吡啶酮，用于制备这些化合物的方法，用于治疗细菌感染如衣原体感染的用途，其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。

权利要求 :

1.式I化合物

或其药学上可接受的盐，

其中

R1是C(O)NR5R6、C(O)OH或C(O)SO2R8；

R2选自甲氧基、乙氧基、环丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、N(CH3)2、CH3SO2O、PhSO2O、甲硫基、甲基S(O)、甲基S(O)2、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、NHS(O)2Me、NHS(O)2Me和NHC(O)CH3；

R3选自2,3-二甲苯亚甲基、2,3-二甲苯氧亚甲基、1-萘基亚甲基、1-萘氧基亚甲基、邻甲苯基-亚甲基、5-喹啉基-亚甲基和对氯苯基-亚甲基；

R4是氢、NH2或NHC(O)CH3；

并且在上述定义中

R5表示氢或C1-C6烃基，

或

R5表示各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基、2-吡啶基或4-吡啶基；

R6表示氢、C1-C4烃基或C1-C6环烃基；

R8表示各自独立地取代有0、1或2个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烃基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基；

条件是式(I)的化合物不是(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸、(3R)-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸或(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式Ia的化合物

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

4.一种化合物，选自：

{(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；

{(3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

{(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

(3R)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-

1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮；

(3R)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-

3a-氮杂-4-茚酮；

(3R)-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-

3a-氮杂-4-茚酮；

{(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛；

(3R)-苯氨基{7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛；

苯氨基{7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛；

{(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

苯氨基{7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛；

1-{3-苯氨基羰基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-7-茚满基氨基}-1-乙酮；

{(3R)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；

(3R)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；

(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；

(3R)-7-异丁氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；

(3R)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；

(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；和(3R)-7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；

或上述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

5.一种药物组合物，其包括治疗有效量的前述权利要求中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂。

6.根据权利要求1、2或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗中用作药物。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、预防和/或减轻细菌感染的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌感染是衣原体感染。

9.一种中间体，所述中间体选自:

(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-6-(氯甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-7-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-7-(苄氧基羰基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；

(3R)-7-氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；和(3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯。

说明书 :

2,3-二氢-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮衍生物、其中间体及其作

为抗细菌剂的用途

技术领域

[0001] 本公开涉及某些新型取代的环稠合噻唑啉-2-吡啶酮，这些化合物的制备方法，其用于治疗衣原体感染的用途，其治疗用途的方法和含有任何这类化合物的药物组合物。

背景技术

[0002] 衣原体感染是由细菌沙眼衣原体引起的人类常见的性传播感染。男性和女性都可能感染，症状包括排尿时的疼痛，女性中比正常更严重的经期，男性睾丸疼痛。然而，通常没有明显症状，或者只有在感染显著扩散后出现症状。如果不治疗，感染者不但将感染传染给其他人，而且还会有患上严重并发症的显著风险。
[0003] 在女性中，未经治疗的衣原体感染可扩散到子宫颈、子宫和腹内(womb)，并引起盆腔炎(PID)。PID是不育、流产和异位妊娠的主要原因。此外，衣原体感染孕妇的婴儿可能发展衣原体相关的结膜炎和肺炎。
[0004] 在男性中，未经治疗的衣原体感染可能导致尿道炎(即尿道炎症)、睾丸炎(即睾丸肿胀)、反应性关节炎和不育症。
[0005] 由于衣原体感染的严重后果，许多国家的卫生保健当局建议并安排对被认为有感染危险的人群进行筛查。当检测到沙眼衣原体感染时，大多可以用抗生素如阿奇霉素、多西环素、红霉素、阿莫西林或氧氟沙星来治愈沙眼衣原体感染。
[0006] 然而，抗生素耐药性越来越受到关注，即一些细菌不能被抗生素控制或杀死，这被认为是对公共卫生的主要威胁。
[0007] PCT/SE2014/050584公开了可用于治疗衣原体感染的取代的环稠合噻唑啉-2-吡啶酮。
[0008] “A 2-Pyridone-Amide Inhibitor Targets the Glucose Metabolism Pathway of Chlamydia trachomatis”(mBio第6卷第1期，e02304-14(doi:10.1128/mBio.02304-14) Patrik 等人于2015年公开了可用于治疗衣原体感染的取代的环稠合噻唑二酮2-吡啶酮。名为7-(亚萘-1-基甲基)-8-环丙基-5-氧代-N-苯基-5H-[1,3]噻唑[3,2-a]吡啶-3-甲酰胺(KSK 120)的化合物被鉴定为先导化合物，据称通过靶向内膜局限性的磷酸己糖转运蛋白来靶向沙眼衣原体的葡萄糖代谢。
[0009] 需要可以单独使用或与任何现有治疗联合使用的用于细菌感染例如衣原体感染的替代治疗。
[0010] 本公开的目的是提供可用于治疗、预防和/或缓解细菌感染如衣原体感染的化合物。

发明内容

[0011] 根据本发明提供了式I化合物：
[0012]
[0013] 式I
[0014] 或其药学上可接受的盐，
[0015] 其中
[0016] R1选自
[0017] a)C(O)NR5R6，
[0018] b)C(O)OH，
[0019] c)C(O)SO2R8，
[0020] 和
[0021] d)
[0022]
[0023] R2选自
[0024] a)OH,
[0025] b)NZ1Z2，
[0026] c)取代有0、1、2或3个独立选自F和Cl的取代基的C1-C4烷氧基,
[0027] d)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、CH3SO2O和苯基SO2O的取代基的环丙氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、2-吡啶氧基或4-吡啶氧基，
[0028] e)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烷硫基、C1-C3烃基S(O)和C1-C3烃基S(O)2、苯硫基、苯基S(O)或苯基S(O)2，[0029] f)在3、4或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基S(O)2，
[0030] g)在2、3或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基S(O)2，
[0031] h)Cl或F,
[0032] 和
[0033] i)CF3；
[0034] R3选自
[0035] a)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的CX1X2苯基、CH2O苯基、CX1X2-(2)-吡啶基、CX1X2-(3)-吡啶基或CX1X2-(4)- 吡啶基，[0036] b)1,3-二氧杂-5-茚满基-亚甲基，
[0037] c)1-萘基-亚甲基或1-萘基-4-甲基-亚甲基，
[0038] 和
[0039] d)7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亚甲基；
[0040] R4选自:
[0041] a)氢，和
[0042] b)NY1Y2；
[0043] 在上述定义中适用以下：
[0044] R5表示氢或C1-C6烃基，
[0045] 或
[0046] R5表示各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。
[0047] R6表示氢、C1-C4烃基或C1-C6环烃基。
[0048] R7表示各自独立地取代有0、1或2个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基或2-吡啶基。
[0049] R8表示各自独立地取代有0、1或2个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烃基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。
[0050] X1和X2各自独立地表示氢、OH、卤素、氧代或NH2。
[0051] Y1和Y2各自独立地表示氢、甲基、C(O)CH3或CH3S(O)2，或者Y1和Y2共同形成CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2。
[0052] Z1和Z2各自独立地表示氢、C1-C4烃基、C3-C5环烃基、C(O)CH3、C(O)OCH3、 CH3S(O)2或苯基S(O)2,或者Z1和Z2共同形成CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2或 CH2CH2CH2CH2CH2。
[0053] 还提供了本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，用作治疗中的药物。
[0054] 还提供了包含治疗有效量的如本文所述的化合物如本文所定义的式I、其任何立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂的药物组合物。
[0055] 还提供了本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防和/或缓解细菌感染。
[0056] 还提供了本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗、预防和/或缓解细菌感染的药物的用途。
[0057] 还提供了治疗、预防和/或减轻细菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳动物包括人施用有效量的本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

[0058] 本公开提供了式I化合物：
[0059]
[0060] 式I
[0061] 或其药学上可接受的盐，
[0062] 其中
[0063] R1选自
[0064] a)C(O)NR5R6，
[0065] b)C(O)OH，
[0066] c)C(O)SO2R8，
[0067] 和
[0068] d)
[0069]
[0070] R2选自
[0071] a)OH,
[0072] b)NZ1Z2，
[0073] c)取代有0、1、2或3个独立选自F和Cl的取代基的C1-C4烷氧基,
[0074] d)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、CH3SO2O和苯基SO2O的取代基的环丙氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、2-吡啶氧基或4-吡啶氧基，
[0075] e)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烷硫基、C1-C3烃基S(O)和C1-C3烃基S(O)2、苯硫基、苯基S(O)或苯基S(O)2，[0076] f)在3、4或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基S(O)2，
[0077] g)在2、3或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基S(O)2，
[0078] h)Cl或F,
[0079] 和
[0080] i)CF3；
[0081] R3选自
[0082] a)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的CX1X2苯基、CH2O苯基、CX1X2-(2)-吡啶基、CX1X2-(3)-吡啶基或CX1X2-(4)- 吡啶基，[0083] b)1,3-二氧杂-5-茚满基-亚甲基，
[0084] c)1-萘基-亚甲基或1-萘基-4-甲基-亚甲基，
[0085] 和
[0086] d)7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亚甲基；
[0087] R4选自:
[0088] a)氢，和
[0089] b)NY1Y2；
[0090] 除非另有明确说明，否则以下定义应适用于整个说明书和所附权利要求书。
[0091] R5表示氢或C1-C6烃基，
[0092] 或
[0093] R5表示各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。
[0094] R6表示氢、C1-C4烃基或C1-C6环烃基。
[0095] R7表示各自独立地取代有0、1或2个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基或2-吡啶基。
[0096] R8表示各自独立地取代有0、1或2个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烃基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。
[0097] X1和X2各自独立地表示氢、OH、卤素、氧代或NH2。
[0098] Y1和Y2各自独立地表示氢、甲基、CH3S(O)2或C(O)CH3，或者Y1和Y2共同形成CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2。
[0099] Z1和Z2各自独立地表示氢、C1-C4烃基、C3-C5环烃基、C(O)CH3、C(O)OCH3、 CH3S(O)2或苯基S(O)2,或者Z1和Z2共同形成CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2。
[0100] 术语“C1-C3烃基”表示1至3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烃基。“C1-C3烃基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基和异丙基。
[0101] 术语“C1-C4烃基”表示1至4个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烃基。“C1-C4烃基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0102] 术语“C1-C6烃基”表示1至6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烃基。“C1-C6烃基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3- 甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
[0103] 术语“C3-C5环烃基”表示由三个、四个或五个碳组成的饱和或不饱和的非芳族单环。“C3-C5环烃基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
[0104] 术语“C1-C6环烃基”表示由三个、四个、五个或六个碳组成的饱和或不饱和的非芳族单环。“C3-C5环烃基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0105] 术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
[0106] 术语“C1-C3烷氧基”表示如本文所述的C1-C3烃基，其与氧连接。“C1-C3烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
[0107] 术语“C1-C4烷氧基”表示如本文所述的C1-C4烃基，其与氧连接。“C1-C4烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
[0108] 此外，本公开提供了式I化合物：
[0109]
[0110] 或其药学上可接受的盐，
[0111] 其中
[0112] R1选自
[0113] a)C(O)NR5R6，
[0114] b)C(O)OH，
[0115] c)C(O)SO2R8，
[0116] 和
[0117] d)
[0118]
[0119] R2选自
[0120] a)OH,
[0121] b)NZ1Z2，
[0122] c)取代有0、1、2或3个独立选自F和Cl的取代基的C1-C3烷氧基,
[0123] d)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、CH3SO2O和苯基SO2O的取代基的环丙氧基、苯氧基、2- 吡啶氧基或4-吡啶氧基，[0124] e)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的C1-C3烷硫基、C1-C3烃基S(O)和C1-C3烃基S(O)2、苯硫基、苯基S(O)或苯基S(O)2，[0125] f)在3、4或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基S(O)2，
[0126] 和
[0127] g)在2、3或5位上取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基S(O)2，
[0128] R3选自
[0129] a)各自独立地取代有0、1、2或3个选自F、Cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的CX1X2苯基、CH2O苯基、CX1X2-(2)-吡啶基、CX1X2-(3)-吡啶基或CX1X2-(4)- 吡啶基，[0130] b)1,3-二氧杂-5-茚满基-亚甲基，
[0131] c)1-萘基-亚甲基，
[0132] 和
[0133] d)7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亚甲基；
[0134] R4选自:
[0135] a)氢，和
[0136] b)NY1Y2。
[0137] 式I化合物可以作为立体异构体存在，例如式Ia化合物或式Ib化合物。
[0138]
[0139] 应当理解，以下化合物不包括在式I或Ia的化合物的范围内：(3R)-7-甲氧基 -6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸、(3R)-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基) 甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸和(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸。
[0140] 式I化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐的R1、R2、R3和R4的具体值现在如下。应当理解，这些值可以与本文所述的任何定义、权利要求或实施例一起使用。
[0141] 本公开涉及式I化合物，其中：
[0142] R1可以是C(O)NR5R6。R5可以是氢，且R6可以是苯基或5-氯-2-吡啶基。
[0143] R1可以是C(O)OH。
[0144] 进一步，R1可以是C(O)SO2R8。
[0145] 进一步，R1可以是
[0146]
[0147] 其中R7是苯基或2-吡啶基，各自独立地取代有0、1或2个独立选自F、Cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基。在一个实施方式中，R7可以是苯基。
[0148] 例如，R1可以选自3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、苯氨基甲醛和5-氯-2-吡啶基氨基- 甲醛。
[0149] R2可以是独立地取代有0、1、2或3个选自F或Cl的取代基的C1-C3烷氧基。例如，R2可以是甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
[0150] 进一步，R2可以是NZ1Z2。例如，R2可以是可以是乙酰氨基、二甲基氨基、甲基磺酰氨基、甲基磺酰基氨基和苯磺酰氨基。
[0151] 进一步，R2可以选自甲氧基、乙氧基、环丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基甲基磺酰基氧基、苯基磺酰氧基、乙酰氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基和苯基磺酰基氨基。
[0152] R3可以选自1-萘基-亚甲基、1-萘基氧亚甲基、1,3-二氧杂-5-茚满基-亚甲基、2,3- 二甲苯亚甲基、2,3-二甲苯氧基-亚甲基、7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-甲基和邻甲苯基-亚甲基。
[0153] R4可以选自氢、氨基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基。
[0154] 还提供了式I化合物，例如式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中
[0155] R1选自3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、苯氨基甲醛和5-氯-2-吡啶基氨基-甲醛，[0156] R2选自甲氧基、环丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基甲磺酰基氧基、苯基磺酰氧基、乙酰氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、甲基磺酰基氨基和苯基磺酰基氨基。
[0157] R3选自1-萘基-亚甲基、1-萘基氧亚甲基、1,3-二氧杂-5-茚满基-亚甲基,2,3-二甲苯亚甲基、2,3-二甲苯氧基-亚甲基、7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-甲基和邻甲苯基-亚甲基，以及
[0158] R4选自氢、氨基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基。
[0159] 还提供了式I化合物，例如式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中
[0160] R1选自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛、(对甲苯氨基)甲醛、苯氨基甲醛、3-苯基-1,2,4- 噁二唑-5-基、(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-苯基-2H-1,2,4- 三唑-3-基和羧酸；
[0161] R2选自甲氧基、氯、异丙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、羟基、乙酰氨基、异丁氧基、环丙基甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、间-(三氟甲基) 苯磺酰氨基、三氟甲基、苯甲酰氨基、甲磺酰、苯磺酰氨基和氨基。
[0162] R3选自2,3-二甲苯基)甲基或(1-萘基)甲基、对氯苯基)甲基、(2,3-二甲苯氧基) 甲基或(4-甲基-1-萘基)甲基；和
[0163] R4选自氢和氨基。
[0164] 还提供了式I化合物，例如式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中
[0165] R1选自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛、(对甲苯氨基)甲醛、苯氨基甲醛、3-苯基-1,2,4- 噁二唑-5-基、(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基；
[0166] R2选自甲氧基、氯、异丙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、羟基、乙酰氨基、异丁氧基、环丙基甲氧基、乙氧基和烯丙氧基；
[0167] R3选自(2,3-二甲苯基)甲基或(1-萘基)甲基、对氯苯基)甲基、(2,3-二甲苯氧基) 甲基和(4-甲基-1-萘基)甲基；和
[0168] R4选自氢和氨基。
[0169] 还提供了式I化合物，例如式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中
[0170] R1选自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛和(对甲苯氨基)甲醛,
[0171] R2选自甲氧基、氯、异丙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基氨基和甲氧羰基氨基；
[0172] R3选自(2,3-二甲苯基)甲基、(1-萘基)甲基和对氯苯基)甲基；和
[0173] R4选自氢和氨基。
[0174] 式Ia化合物的实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐。以下化合物可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0175] (3R)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a- 氮杂-4-茚酮
[0176] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1- 硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0177] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-7-甲氧基-1- 硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0178] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-7-甲氧基-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0179] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(邻甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0180] (3R)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(邻甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂 -4-茚酮
[0181] (3R)-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(邻甲苯基)甲基]-7-三氟甲氧基-1-硫代-3a- 氮杂-4-茚酮
[0182] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0183] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0184] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基氧)甲基]-1-硫代 -3a-氮杂-4-茚酮
[0185] (3R)-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-7-甲氧基-6-[(1-萘基氧)甲基]-1-硫代-3a-氮杂 -4-茚酮
[0186] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5- 氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0187] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0188] [(3R)-5-氨基-7-环丙氧基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基]苯氨基甲醛
[0189] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代 -3a-氮杂-3-茚满基]苯氨基甲醛
[0190] {(3R)-6-[(1,3-二氧代-5-茚满基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基} 苯氨基甲醛
[0191] {(3R)-6-[(1,3-二氧代-5-茚满基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0192] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代 -3a-氮杂-3-茚满基](5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0193] {(3R)-6-[(1,3-二氧代-5-茚满基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0194] {(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5-氯 -2-吡啶基氨基)甲醛
[0195] {(3R)-5-氨基-7-(甲基磺酰基)-6-[(1-萘基氧)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0196] {(3R)-6-[(1,3-二氧代-5-茚满基)甲基]-7-(甲基磺酰基氧)-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂 -3-茚满基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0197] {(3R)-6-[(1,3-二氧代-5-茚满基)甲基]-4-氧代-7-(苯基磺酰氧基)-1-硫代-3a-氮杂 -3-茚满基}苯氨基甲醛
[0198] {(3R)-5-氨基-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-4-氧代-7-(苯基磺酰基氨基)-1-硫代 -3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0199] 1-{(3R)-3-苯氨基羰基-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-7-(甲基磺酰基氨基)-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-5-茚满基氨基}-1-乙酮
[0200] 1-{(3R)-3-苯氨基羰基-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-5-(甲基磺酰基氨基)-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-7-茚满基氨基}-1-乙酮
[0201] {(3R)-5-氨基-6-[(1,3-二氧杂-5-茚满基)甲基]-4-氧代-7-苯氧基-1-硫代-3a-氮杂-3- 茚满基}苯氨基甲醛
[0202] {(3R)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0203] {(3R)-4-氧代-7-三氟甲氧基-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(4-甲基-2-吡啶基氨基)甲醛
[0204] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3- 氟甲苯氨基)甲醛
[0205] 和
[0206] (3R)-7-(甲基磺酰基氧)-3-(5-苯基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮。
[0207] 进一步，以下化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的实例。以下化合物也可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0208] {(3R)-7-环丙基-4-氧代-6-[(5-喹啉基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0209] {(3R)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0210] {(3R)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0211] 和
[0212] (3R)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮杂 -4-茚酮。
[0213] 进一步，以下化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的实例。以下化合物也可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0214] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0215] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基) 甲醛；
[0216] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0217] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟 -5-甲苯氨基)甲醛；
[0218] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；
[0219] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0220] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；
[0221] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；
[0222] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；
[0223] {(3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0224] {(3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0225] {(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0226] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基} 苯氨基甲醛；
[0227] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮；
[0228] (3R)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a- 氮杂-4-茚酮；
[0229] (3R)-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a- 氮杂-4-茚酮；
[0230] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5- 氯-2-吡啶基氨基)甲醛；
[0231] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5- 氯-2-吡啶基氨基)甲醛；
[0232] 苯氨基{7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛；
[0233] {(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0234] 苯氨基{7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基} 甲醛；
[0235] 1-{3-苯氨基羰基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-7-茚满基氨基}-1-乙酮；
[0236] {(3R)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0237] (3R)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0238] (3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0239] (3R)-7-异丙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0240] (3R)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0241] (3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；和
[0242] (3R)-7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸。
[0243] 进一步，以下化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的实例。以下化合物也可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0244] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0245] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基) 甲醛；
[0246] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0247] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟 -5-甲苯氨基)甲醛；
[0248] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；
[0249] {(3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；和
[0250] {(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛。
[0251] 进一步，以下化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的实例。以下化合物也可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0252] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛；
[0253] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基) 甲醛；
[0254] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛。
[0255] 进一步，以下化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐的实例。以下化合物也可以作为相应的3S立体异构体或作为3R和3S立体异构体的混合物存在。
[0256] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基) 甲醛；
[0257] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟 -5-甲苯氨基)甲醛；
[0258] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；和
[0259] {(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛。
[0260] 本公开还提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0261] 苯氨基{7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛；
[0262] {(3R)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；
[0263] {(3R)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛；和
[0264] (3R)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮杂 -4-茚酮。
[0265] 还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本公开的化合物，如本文所定义的式I、其任何立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
[0266] 本公开的化合物，如本文所述的式I、其任何立体异构体及其立体异构体的任何混合物或其任何药学上可接受的盐，可用作治疗中的药物。
[0267] 已经发现，本公开的化合物如本文所述的式I化合物可用于治疗、预防和/或缓解细菌感染如衣原体感染。如本文所用，衣原体感染被理解为涉及衣原体物种如沙眼衣原体的感染。虽然不希望受任何具体理论的约束，但据信本文所述的式I化合物通过靶向沙眼衣原体的葡萄糖代谢来阻断沙眼衣原体后代的产生。
[0268] 因此，提供了本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防和/或缓解细菌感染。细菌感染可以涉及革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌。细菌感染可以是衣原体感染。
[0269] 还提供了本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗、预防和/或缓解细菌感染的药物的用途。细菌感染可以涉及革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌。细菌感染可以是衣原体感染。
[0270] 此外，提供了治疗、预防和/或减轻细菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用有效量的本文所述的化合物，例如式I化合物、其任何立体异构体、其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐。细菌感染可以涉及革兰氏阴性和 /或革兰氏阳性细菌。细菌感染可以是衣原体感染。
[0271] 本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如具有足够碱性的本公开的化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、2-磺基磺酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、1,2-乙二磺酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或烟酸。此外，本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如具有足够酸性的本发明化合物的碱加成盐，例如金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐或铝盐、铵盐，与具有生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，其包季铵氢氧化物，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、N,N- 二苄基乙胺、环己基三乙胺、三(2-羟基乙基)胺、羟基乙基二乙胺、(1R,2S)-2-羟基茚 -1-胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷胺、氢氧化胆碱、氢氧化四丁基铵、三(羟基甲基)甲基胺氢氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡萄糖胺、赖氨酸或精氨酸。
[0272] 本公开的某些化合物可以作为溶剂合物或水合物存在。应当理解，本公开涵盖所有这些溶剂合物或水合物。
[0273] 本公开的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射标记，例如氚(3H)，碘-125(125I) 或碳-14(14C)。本公开的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均应包括在本公开的范围内。
[0274] 本公开的化合物可以以前药的形式给药。此外，本公开的化合物可以与另一种治疗剂组合施用，例如在治疗、预防和/或缓解细菌感染如衣原体感染的情形下。这样的组合可以由本公开的化合物和抗生素构成或组成。
[0275] 制备方法
[0276] 本公开的化合物可以如方案1至10中所述制备。化合物也可以按照针对结构上相关的化合物所述的进行制备。反应可以如标准程序或实验部分所述进行。
[0277] 2-吡啶酮骨架可以在高温下在酸性催化下通过甲基-1,3-噻唑啉-4-羧酸酯与 Meldrum酸衍生物之间的缩合反应来构建(方案1)。
[0278]
[0279] 方案1
[0280] 使用在DCM中的BBr3的R2中的去甲基化伴随甲基酯的部分水解进行。进行 O-烃基化，然后酯混合物的水解，得到R2上的烃基醚作为其酸衍生物(方案2)。
[0281]
[0282] 方案2
[0283] 在氧气存在下直接硝化，然后还原硝基化合物得到R4中的氨基取代基(方案3)。
[0284]
[0285] 方案3
[0286] 使用Pd催化剂与硼酸的Suzuki偶联可以获得R3位的官能化(方案4)。
[0287]
[0288] 方案4
[0289] 用HBr/HOAc切割Cbz保护，然后用烃基卤代烃进行N-烃基化或通过还原胺化得到烃基胺，同时用酰卤或磺酰氯进行N-酰化，得到具有不同的Z1和/或Z2取代基的氨基甲酸酯、甲酰胺和磺酰胺(方案5)。
[0290]
[0291] 方案5
[0292] 使用在MeCN中的NCN直接氯化，然后使用PEPPSI-IPrTM进行脱溴，实现R2位的氯代(方案6)。
[0293]
[0294] 方案6
[0295] 用THF中的LiOH或LiBr、Et3N和湿MeCN水解甲酯得到羧酸。使用T3P、 MeCN/EtOAc中的吡啶或HATU、DCM中的DIPEA进行酰胺偶联得到相应的酰胺(方案7)。
[0296]
[0297] 方案7
[0298] 根据方案8由羧酸制备噁二唑和三唑。
[0299]
[0300] 方案8
[0301] 此外，本公开的化合物可以按照方案9或方案10制备。
[0302]
[0303] 方案9
[0304]
[0305] 方案10
[0306] 某些中间体可用于本公开化合物例如式I化合物的合成。本公开涉及这样的中间体和/或其在制备本公开的化合物例如式I化合物中的用途。这些中间体的实例包括以下化合物：
[0307] (3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0308] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0309] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0310] (3R)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0311] (3R)-7-乙酰氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；
[0312] (3R)-7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸；和
[0313] (3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸。
[0314] 此类中间体的其它实例包括以下化合物：
[0315] (3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；
[0316] (3R)-6-(氯甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；
[0317] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；
[0318] (3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯；和[0319] (3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯。
[0320] 在本文档中，除非另有说明，使用Chem Doodle 7.0.1版或7.0.2版进行化学化合物和基团的命名和绘图。如果名称和图纸不一致，应认为化学结构是正确的。
[0321] 前述化合物7-(萘-1-基甲基)-8-环丙基-5-氧代-N-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-甲酰胺(KSK 120)对应于Chem Doodle名称9-苯氨基羰基-5-环丙基-4-[(1-萘基) 甲基]-7-硫代-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-2-酮。
[0322] 本公开通过以下非限制性实施例进一步说明。
[0323] 实施例
[0324] 缩写
[0325] ATCC       美国典型培养物保藏中心
[0326] Bn         苄基
[0327] Cbz        羧基苄基
[0328] DAPI       4',6-二脒基-2-苯基吲哚
[0329] DCC        二环壬二酰亚胺
[0330] DCE        1,2-二氯乙烷
[0331] DCM        二氯甲烷
[0332] DIPEA      二异丙基乙胺
[0333] DMAP       N,N-二甲基氨基吡啶
[0334] DMF        二甲基甲酰胺
[0335] DPPA       二苯基磷酰基叠氮化物
[0336] DMSO       二甲基亚砜
[0337] EBs        沙眼衣原体基因体
[0338] ESI-TOFI   电喷雾电离-飞行时间同步
[0339] FITC       荧光素异硫氰酸酯
[0340] HATU       1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶鎓3-氧化[0341]            六氟磷酸盐
[0342] HEPES      4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲剂
[0343] HPLC       高压液相色谱
[0344] HRMS       高分辨率质谱
[0345] IFU        感染形成单位
[0346] IUPAC      国际纯粹与应用化学联合会
[0347] MOI        感染的多样性
[0348] MW         微波
[0349] NMR        核磁共振
[0350] PEPPSI-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)) cas nr 905459-27-0
[0351] RPMI       罗斯威尔公园纪念研究中心
[0352] SPG        琥珀酸，磷酸二氢钠一水合物，甘氨酸缓冲液
[0353] TBTU       N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸铀
[0354] THF        四氢呋喃
[0355] TFA        三氟乙酸
[0356] T3P        2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液
[0357] 化学
[0358] 除非另有说明，所有试剂和溶剂均按商业供应商的形式使用。使三乙胺、N,N- 二异丙基乙胺和吡啶通过活性氧化铝，并在使用前用分子筛干燥。CH2Cl2、THF和 DMF在溶剂干燥系统(CH2Cl2和THF干燥剂：中性氧化铝；DMF干燥剂：装有异氰酸酯洗涤器的活化分子筛)中干燥，并在每次反应之前新鲜收集。将NaH用戊烷预洗，使用前在真空下干燥。使用Biotage Initiator微波合成仪在密封容器中进行微波反应，通过内部IR探针进行温度监测。在铝背衬硅胶板(中值孔径 )上进行TLC，并用 254nm的紫外光检测。使用平均粒径为50μM(范围为40μM～65μM，孔直径 ) 的硅胶进行柱色谱，并在括号中给出洗脱液。在装备有250×21.5mm的 C18 HTEC(粒度5μM)柱的系统中，使用20mL/min的流速和220nm的检测进行制备HPLC 纯化。用旋光仪在25℃，589nm测量旋光度。在400或600MHz谱仪上在298K记录1H和13C NMR谱，并通过使用溶剂的残留峰作为内标(CDCl3：δH＝7.26ppm；δC＝
77.16ppm；DMSO-d6：δH＝2.50ppm；δC＝39.50ppm)。通过使用带有ESI-TOF(ESI+) 的质谱仪进行HRMS；甲酸钠用作校准化学品。根据IUPAC命名由ChemDoodle 7.0.1 版或7.0.2版命名化合物。
[0359] 除非另有说明，以下实施例按照或类似于本文档中公开的任何一种方案进行制备。
[0360] 实施例1
[0361] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0362]
[0363] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.66(dd,J＝7.9,11.2Hz,1H),3.76(s,3H), 4.19-4.39(m,3H),5.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,1H),7.05-7.10(m,1H),7.25-7.30(m, 2H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.54(m,5H),7.78-7.84(m,2H),7.85-7.90(m,1H), 10.33(s,1H)。
[0364] 实施例2
[0365] {(3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0366]
[0367] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.28(s,3H),3.62(dd,J＝7.9,11.2Hz,1H),3.76(s, 3H),4.17-4.40(m,3H),5.73(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(s,1H),7.03-7.08(m,2H), 7.31-7.52(m,6H),7.77-7.91(m,3H),10.23(s,1H)。
[0368] 实施例3
[0369] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0370]
[0371] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.29(s,3H),3.66(dd,J＝7.9,11.2Hz, 1H),3.72(s,3H),3.86(dd,J＝17.4,35.7Hz,2H),4.26(d,J＝11.2Hz,1H),5.76-5.81(m, 
2H),6.93-6.98(m,1H),7.03-7.12(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.52-7.57(m,2H),10.40 (br s,1H)。
[0372] 实施例4
[0373] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛
[0374]
[0375] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.27(s,3H),2.29(s,3H),3.65(dd,J＝ 7.9,11.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.86(dd,J＝17.3,35.8Hz,2H),4.20(d,J＝11.3Hz,1H), 
5.76(dd,J＝7.9Hz,1H),5.79-5.77(m,1H),6.57-6.61(m,1H),6.94-6.97(m,2H), 7.04-
7.10(m,2H),7.31-7.36(m,1H),10.48(bs,1H)。
[0376] 实施例5
[0377] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0378]
[0379] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.29(s,3H),2.30(s,3H),3.64(dd,J＝ 7.9,11.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.86(dd,J＝17.3,33.9Hz,2H),4.21(d,J＝11.1Hz,1H), 
5.72-5.80(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.03-7.11(m,4H),7.39-7.45(m,2H),10.28(bs, 
1H)。
[0380] 实施例6
[0381] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0382]
[0383] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.59(s,3H),2.67(dd,J＝7.7,11.2Hz,1H),3.99(bs, 2H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.34(dd,J＝16.5,29.0Hz,2H),5.85(d,J＝7.7Hz,1H), 
7.07-7.16(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.53-7.63(m,4H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H), 7.88-
7.92(m,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),10.4(bs,1H)。
[0384] 实施例7
[0385] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0386]
[0387] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.29(s,3H),2.30(s,3H),2.32(s,3H),3.57(s,3H), 3.66(dd,J＝7.7,11.2Hz,1H),3.75-4.05(m,4H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),5.84(d,J＝ 
7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H), 7.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),10.29(br s,1H)。
[0388] 实施例8
[0389] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛
[0390]
[0391] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.29(s,3H),2.30(s,3H),2.32(s,3H),3.57(s,3H), 3.66(dd,J＝7.7,11.3Hz,1H),3.78-3.99(m,4H),4.17(d,J＝11.3Hz,1H),5.82(d,J＝ 
7.7Hz,1H),6.61(d,J＝9.3Hz,1H),6.77-6.81(m,1H),6.95-7.08(m,3H),7.30-7.36(m, 
1H),10.49(br s,1H)。
[0392] 实施例9
[0393] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0394]
[0395] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.31(s,3H),3.58(s,3H),3.67(dd,J＝7.7,11.2Hz, 1H),3.98(br s,2H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.34(dd,J＝16.5,29.1Hz,2H),5.84(d, J＝
7.7Hz,1H),7.09.7.16(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.52-7.62(m, 2H),
7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),10.29(br s, 1H)。
[0396] 实施例10
[0397] {(3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0398]
[0399] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ3.57(dd,J＝1.9,12.0Hz,1H),3.91(dd,J＝8.9, 12.0Hz,1H),4.27(dd,J＝16.8,34.3Hz,2H),5.27(s,1H),5.48(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H), 
7.03-7.08(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.48-7.57(m,5H), 7.85-
7.99(m,3H),8.60(s br,1H),10.39(s,1H)。
[0400] 实施例11
[0401] {(3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛[0402]
[0403] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.70(dd,J＝8.0,11.3Hz,1H),4.20-4.39(m,3H), 5.75(s,1H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.42-7.53(m, 5H),7.67-7.75(m,1H),7.80-7.92(m,2H),10.01(s,1H)。
[0404] 实施例12
[0405] {(3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0406]
[0407] 1H-NMR,400MHz,(DMSO-d6)δ3.66(dd,J＝1.4,12.0Hz,1H),3.99(dd,J＝9.4, 12.0Hz,1H),4.40(s,2H),5.40(s,1H),5.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.05-7.10(m,1H), 7.28-
7.34(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.50-7.59(m,5H),7.76-7.81(m,1H),7.89-7.94(m, 1H),
7.96-8.01(m,1H),10.51(bs,1H)。
[0408] 实施例13
[0409] {(3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0410]
[0411] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.29(s,3H),2.33(s,3H),3.57(s,3H),3.66(dd,J＝ 7.7,11.2Hz,1H),3.78-4.01(m,4H),4.19(d,J＝11.2Hz,1H),5.85(d,J＝7.7Hz,1H), 6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.96-7.13(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.55-7.61(m,2H),10.41 (bs,
1H)。
[0412] 实施例14
[0413] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0414]
[0415] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.30(s,3H),2.33(s,3H),3.59(s,3H),3.73(dd,J＝ 1.8,11.8Hz,1H),3.81-4.03(m,5H),6.47(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.5,1H), 
6.98-7.09(m,2H),7.43-7.53(m,3H),8.04-8.09(m,2H)。
[0416] 实施例15
[0417] (3R)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0418]
[0419] 1H-NMR,400MHz,(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.26(s,3H),3.70(s,3H),3.84-3.89 (m,3H),4.09(dd,J＝8.2,11.9Hz,1H),5.39-5.40(m,1H),6.42(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H), 6.99-
7.12(m,3H),7.58-7.68(m,3H),7.93-7.99(m,2H)。
[0420] 实施例16
[0421] (3R)-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0422]
[0423] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.13(s,3H),2.30(s,3H),3.72-3.76(m,4H),3.89 (dd,J＝17.2,20.3Hz,2H),3.97(dd,J＝7.8,11.8Hz,1H),5.75(t,J＝1.1Hz,1H),6.40 (dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),6.97-7.11(m,3H),7.43-7.53(m,3H),8.02-8.06(m,2H)。
[0424] 实施例17
[0425] {(3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛
[0426]
[0427] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.22(s,3H),2.29(s,3H),3.71(dd,J＝7.6,11.2Hz, 1H),3.76(s,3H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.91-5.00(m,2H),5.88(d,J＝7.6Hz,1H), 6.68(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,8.0Hz, 1H),7.63(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),10.82 (s,1H)。
[0428] 实施例18
[0429] (3R)-苯氨基{7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛
[0430]
[0431] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.23(s,3H),2.30(s,3H),3.68(dd,J＝7.6,11.2Hz, 1H),3.76(s,3H),4.29(d,J＝11.2Hz,1H),4.92-5.01(m,2H),5.85(d,J＝7.6Hz,1H), 6.62(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.6,8.0Hz, 1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),10.37 (s,1H)。
[0432] 实施例19
[0433] 苯氨基{7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛
[0434]
[0435] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.55-0.63(m,1H),0.68-0.78(m,1H),0.85-1.03(m, 2H),1.60-1.68(m,1H),2.24(s,3H),2.30(s,3H),3.59(dd,J＝8.0,11.2Hz,1H),4.20(d, J＝11.2Hz,1H),5.06-5.09(m,2H),5.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.66-6.70(m,2H),6.83(d,J ＝
7.6Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.53-7.58(m,2H),10.31(br s,1H)。
[0436] 实施例20
[0437] {(3R)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0438]
[0439] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.57-0.66(m,1H),0.71-0.80(m,1H),0.85-0.95(m, 1H),0.97-1.01(m,1H),1.58-1.68(m,1H),2.07(s,3H),2.28(s,3H),2.30(s,3H),3.55 (dd,J＝8.0,11.2Hz,1H),3.92-4.04(m,2H),4.17(d,J＝11.2Hz,1H),5.76-5.80(m,2H), 
6.89-6.92(m,1H),7.03-7.11(m,4H),7.39-7.44(m,2H),10.23(s,1H)。
[0440] 实施例21
[0441] {(3R)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}(对甲苯氨基)甲醛
[0442]
[0443] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.52-0.61(m,1H),0.65-0.74(m,1H),0.79-0.89(m, 1H),0.91-1.01(m,1H),1.36-1.45(m,1H),2.29(s,3H),3.55(dd,J＝8.0,11.2Hz,1H), 
3.90(d,J＝16.0Hz,1H),4.00(d,J＝16.0Hz,1H),4.16(d,J＝11.2Hz,1H),5.81(d,7.9, 
1H),6.05(s,1H),7.06-7.12(m,4H),7.25-7.30(m,2H),7.40-7.45(m,2H),10.20(s,1H)。
[0444] 实施例22
[0445] (3R)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮杂-4-茚酮
[0446]
[0447] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.62-0.71(m,1H),0.74-0.82(m,1H),0-84-0.99 (m,2H),1-70-1.79(m,1H),3.50(dd,J＝0.9,11.6Hz,1H),3.96(dd,J＝8.1,11.6Hz,1H), 
4.39-4.55(m,2H),5.30(s,1H),6.14(dd,J＝0.9,8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.5Hz,1H), 
7.44-7.59(m,6H),7.85-8.00(m,5H),14.21(br s,1H)。
[0448] 实施例23
[0449] 苯氨基{7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛
[0450]
[0451] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.03–7.92(m,1H),7.90–7.76(m, 2H),7.63–7.47(m,5H),7.43(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H), 7.15–6.99(m,1H),5.48(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.42(d,J＝17.1Hz,1H), 4.29(d,J＝
17.1Hz,1H),3.87(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),3.65–3-60(m,1H),3.50(dd,J ＝11.9,2.1Hz,
1H),1.22–1.02(m,6H)。
[0452] 实施例24
[0453] {(3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0454]
[0455] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.98–7.94(m,1H),7.93–7.89(m, 1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.46(m,5H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.23(m, 2H),
7.09–7.02(m,1H),5.45(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.35(d,J＝16.7Hz, 1H),
4.30(d,J＝16.8Hz,1H),3.92(dd,J＝11.9,9.2Hz,1H),3.55(dd,J＝12.0,2.4Hz, 1H),
2.71(s,6H)。
[0456] 实施例25
[0457] 苯氨基{7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛
[0458]
[0459] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.29(s,br,1H),8.01–7.94(m,1H), 7.93–7.84(m,2H),7.56–7.47(m,5H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.24(m,2H), 7.14–
6.85(m,1H),5.50(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.03(s,1H),4.47(d,J＝17.7Hz,1H), 4.31(d,J＝17.6Hz,1H),4.02(dd,J＝11.9,9.2Hz,1H),3.60(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H), 3.21(s,3H)。
[0460] 实施例26
[0461] 1-{3-苯氨基羰基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-7-茚满基氨基}-1-乙酮
[0462]
[0463] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.18(s,1H),8.00–7.71(m,3H), 7.58–7.45(m,5H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.35–7.23(m,2H),7.12–6.96(m,1H), 5.54(dd,J＝
9.1,2.8Hz,1H),5.25(s,1H),4.16(d,J＝17.2Hz,1H),4.11(d,J＝17.2Hz, 1H),3.90(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),3.56(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),2.01(s,3H)。
[0464] 实施例27
[0465] {(3R)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满基}苯氨基甲醛
[0466]
[0467] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.90(s,1H),8.02–7.95(m,1H), 8.19–7.77(m,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(dt,J＝10.4,7.8Hz,5H),7.42(d,J＝ 7.2Hz,
1H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),5.51(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H), 5.15(s,
1H),4.18(d,J＝17.2Hz,1H),4.12(d,J＝17.0Hz,1H),3.96(dd,J＝11.8,9.2Hz, 1H),3.65(s,3H),3.57(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H)。
[0468] 实施例28
[0469] (3R)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0470]
[0471] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ0.24-0.30(m,2H),0.51-0.57(m,2H),1.11-1.24(m, 1H),3.57(dd,J＝1.7,11.9Hz,1H),3.71(dABq,J＝7.2,14.5Hz,2H),3.87(dd,J＝8.9, 
11.9Hz,1H),4.31(dd,J＝16.6,28.4Hz,2H),5.31-5.35(m,2H),7.41-7.45(m,1H), 7.47-
7.57(m,3H),7.85-7.99(m,3H)。
[0472] 实施例29
[0473] (3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0474]
[0475] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ3.62(dd,J＝1.2,11.9Hz,1H),3.88(dd,J＝9.2, 11.9Hz,1H),4.38(s,2H),5.40(s,1H),5.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.42(m,1H), 7.49-
7.58(m,3H),7.74-7.80(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.96-8.01(m,1H)。
[0476] 实施例30
[0477] (3R)-7-异丁氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0478]
[0479] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ0.92-0.96(m,6H),1.88-1.99(m,1H),3.52-3.61(m, 2H),3.68(dd,J＝6.4,8.6Hz,1H),3.87(dd,J＝8.9,11.9Hz,1H),4.29(dd,J＝16.9,23.5 Hz,2H),5.33(dd,J＝1.5,8.9Hz,1H),5.36(s,1H),7.41-7.44(m,1H),7.48-7.57(m,3H), 
7.86-7.98(m,3H)。
[0480] 实施例31
[0481] (3R)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0482]
[0483] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ2.06(s,3H),2.26(s,3H),2.65(s,6H),3.51(dd,J＝ 1.9,11.9Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),5.28(s,1H),5.33(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H),6.95-7.00 (m,1H),7.02-7.10(m,2H)。
[0484] 实施例32
[0485] (3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0486]
[0487] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ2.65(s,3H),2.71(s,6H),3.52(dd,J＝1.9,11.9Hz, 1H),3.84(dd,J＝9.2,11.9Hz,1H),4.27(dd,J＝16.9,24.5Hz,2H),5.26(s,1H),5.31 (dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.51-7.59(m,2H), 7.84-7.90(m,1H),8.03-8.08(m,1H)。
[0488] 实施例33
[0489] (3R)-7-(异丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0490]
[0491] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97–7.91(m,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.86 –7.78(m,1H),7.57–7.47(m,3H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),5.66(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H), 5.64(s,1H),4.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.9,8.6Hz, 1H),3.77(dd,J＝11.9,1.6Hz,1H),3.69(p,J＝6.5Hz,1H),1.34(t,J＝6.1Hz,6H)。
[0492] 中间体
[0493] 除非另有说明，按照本文档所述制备以下中间体，并用于合成本发明化合物。
[0494] 中间体1
[0495] (3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0496]
[0497] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ3.60(dd,J＝1.7,11.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.91 (dd,J＝8.9,11.9Hz,1H),4.30(dd,J＝16.8,22.3Hz,2H),5.35(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H), 5.37-5.38(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.48-7.57(m,3H),7.85-7.99(m,3H),13.43(br s, 1H)。
[0498] 中间体2
[0499] (3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0500]
[0501] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ3.53(dd,J＝1.6,11.9Hz,1H),3.83(dd,J＝8.9, 11.9Hz,1H),4.26(dd,J＝16.9,34.6Hz,2H),5.27(s,1H),5.33(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H), 
7.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.46-7.57(m,3H),7.84-7.99(m,3H),8.56(s,1H),13.32(br s, 
1H)。
[0502] 中间体3
[0503] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0504]
[0505] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ2.07(s,3H),2.26(s,3H),3.60(dd,J＝1.7,11.9Hz, 1H),3.66(s,3H),3.84(s,2H),3.90(dd,J＝8.9,11.9Hz,1H),5.32-5.34(m,1H),5.37(dd, J＝1.7,8.9Hz,1H),6.98-7.12(m,3H),13.45(br s,1H)。
[0506] 中间体4
[0507] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0508]
[0509] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.38(s,3H),3.55(dd,J＝ 1.6,11.9Hz,1H),3.75(dd,J＝16.3,21.3Hz,2H),3.85(dd,J＝8.5,11.9Hz,1H),5.48 (dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝7.4Hz,1H),6.90-7.02(m,2H)。
[0510] 中间体5
[0511] 7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1,3a-二氮杂-3-茚满甲酸[0512]
[0513] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.52-0.59(m,1H),0.63-0.70(m,1H),0.81-0.92 (m,2H),1.64-1.73(m,1H),3.02(s,3H),3.04(s,3H),3.53(dd,J＝1.6,11.9Hz,1H),3.81 (dd,J＝9.2,11.9Hz,1H),5.14(s,2H),5.42(dd,J＝1.6,9.1Hz),6.20(s,1H),6.78-6.84 (m,
2H),7.02-7.09(m,1H),13.41(br s,1H)。
[0514] 中间体6
[0515] (3R)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0516]
[0517] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96–7.86(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.52 –7.43(m,3H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),5.49(s,1H),5.38(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.23 (s,2H),3.83(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),3.74(s,br,3H),3.63(dd,J＝11.4,1.6Hz,1H)。
[0518] 中间体7
[0519] (3R)-7-乙酰氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0520]
[0521] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95–7.86(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.52 –7.43(m,3H),7.37(d,J＝6.5Hz,1H),5.38(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.20(s,2H),3.83 (dd,J＝11.3,8.6Hz,1H),3.63(dd,J＝11.3,1.7Hz,1H),2.08(s,3H)。
[0522] 中间体8
[0523] (3R)-7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0524]
[0525] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99–7.71(m,3H),7.56–7.29(m,4H),5.56(d,J ＝8.7Hz,1H),5.39(s,1H),4.56(d,J＝17.8Hz,1H),4.45(d,J＝17.9Hz,1H),3.96(dd,J ＝
11.9,8.8Hz,1H),3.69(dd,J＝11.8,1.7Hz,1H),3.24(s,3H)。
[0526] 中间体9
[0527] (3R)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸[0528]
[0529] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96–7.87(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.57 –7.46(m,3H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),5.69(s,1H),5.60(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(s,2H), 3.92(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),3.69(d,J＝12.0Hz,1H),2.70(s,6H)。
[0530] 中间体10
[0531] 6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1,3a-二氮杂-3-茚满甲酸
[0532]
[0533] 中间体17根据WO2014185853制备。
[0534] 中间体11
[0535] 7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1,3a-二氮杂-3-茚满甲酸
[0536]
[0537] 中间体18根据WO2014185853制备。
[0538] 中间体12
[0539] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0540]
[0541] 中间体13
[0542] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0543]
[0544] 中间体14
[0545] (3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯[0546]
[0547] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91–7.86(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.59–7.37(m,3H),7.31(d,J＝6.7Hz,1H),5.69(s,1H),5.60(dd,J＝8.5, 2.1Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,1H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(dd,J＝ 11.9,
8.6Hz,1H),3.59(dd,J＝11.8,2.2Hz,1H)。
[0548] 中间体15
[0549] (3R)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸
[0550]
[0551] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.95(m,1H),7.94–7.87(m,2H),7.60– 7.47(m,3H),7.35(d,J＝7.1Hz,1H),5.51(s,1H),5.47(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),4.36(d, J＝
17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.1Hz,1H),3.97(dd,J＝12.0,9.1Hz,1H),3.64(dd,J＝ 11.9,
1.7Hz,1H)。
[0552] 中间体16
[0553] (3R)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯[0554]
[0555] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),3.73(dd,J＝8.8,11.6 Hz,1H),3.74(s,3H),3.78(s,1H),4.28(q,J＝17.2Hz,2H),5.53(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz, 1H),
5.72(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H), 7.82-7.87(m,2H)。
[0556] 中间体17
[0557] (3R)-6-(氯甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0558]
[0559] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.61(dd,J＝2.3,11.7Hz,1H),3.73-3.80(m,4H), 3.82(s,3H),4.37-4.45(m,2H),5.59(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),6.36-6.37(m,1H)。
[0560] 中间体18
[0561] (3R)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0562]
[0563] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.28(s,3H),3.58(dd,J＝2.3,11.7Hz, 1H),3.71(s,3H),3.75(dd,J＝8.4,11.7Hz,1H),3.79-3.91(m,5H),5.56(dd,J＝2.3,8.4 Hz,1H),5.71(t,J＝1.1Hz,1H),6.94-7.09(m,3H)。
[0564] 中间体19
[0565] (3R)-7-羟基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯[0566]
[0567] 1H-NMR,400MHz,(DMSO)δ3.56(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.86 (dd,J＝8.9,12.0Hz,1H),4.27(dd,J＝17.0,36.5Hz,2H),5.29(s,1H),5.44(dd,J＝2.0, 8.9Hz,1H),7.39-7.56(m,4H),7.85-7.99(m,3H),8.61(s,1H)。
[0568] 中间体20
[0569] (3R)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0570]
[0571] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.52(dd,J＝2.0,11.9Hz,1H),3.67(dd,J＝8.7, 11.9Hz,1H),3.79(m,3H),4.36(dd,J＝18.0,39.5Hz,1H),5.55-5.60(m,1H),5.64(s, 1H),
7.31-7.36(m,1H),7.41-7.52(m,3H),7.66-7.72(m,1H),7.79-7.90(m,2H)。
[0572] 中间体21
[0573] (3R)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0574]
[0575] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.28(s,3H),2.31(s,3H),3.55(s,3H),3.57(dd,J＝ 2.3,11.7Hz,1H),3.74(dd,J＝8.0,11.7Hz,1H),3.78-3.90(m,5H),5.63(dd,J＝2.3,8.0 Hz,1H),6.78-6.83(m,1H),6.95-7.06(m,2H)。
[0576] 中间体22
[0577] (3R)-7-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0578]
[0579] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.06(s,3H),2.27(s,3H),3.50-3.85(m,7H),5.19(s, 2H),5.59(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),5.72-5.82(m,2H),6.80-7.10(m,3H),7.28-7.43(m, 
5H)。
[0580] 中间体23
[0581] (3R)-7-(苄氧基羰基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯
[0582]
[0583] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ2.68(s,3H),3.54(dd,J＝2.1,11.7Hz,1H), 3.66-3.83(m,4H),4.15(dd,J＝17.2,41.0Hz,2H),5.17(s,2H),5.57(dd,J＝2.1,8.5Hz, 1H),5.67-5.90(m,2H),7.05-7.25(m,2H),7.28-7.58(m,7H),7.76-7.90(m,1H),8.02(d, J＝8.2Hz,
1H)。
[0584] 中间体24
[0585] (3R)-7-氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯[0586]
[0587] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96–7.93(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.87 –7.77(m,1H),7.61–7.46(m,3H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),5.78(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H), 5.62(s,1H),4.43(s,2H),4.08(dd,J＝12.1,8.7Hz,1H),3.90(dd,J＝12.1,1.7Hz,1H), 3.79(s,
3H)。
[0588] 中间体25
[0589] 7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1,3a-二氮杂-3-茚满甲酸甲酯[0590]
[0591] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.62-0.71(m,2H),0.86-0.99(m,2H),1.58-1.67(m, 1H),2.23(s,3H),2.29(s,3H),3.52(dd,J＝2.3,11.7Hz,1H),3.67(dd,J＝8.6,11.7Hz, 
1H),3.80(s,3H),5.02-5.11(m,2H),5.61(dd,J＝2.3,8.5Hz),6.58-6.59(m,1H), 6.68-
6.71(m,1H),6.79-6.83(m,1H),7.02-7.07(m,1H)。
[0592] 中间体26
[0593] (4R)-2-(甲氧基甲基)Δ2-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯
[0594]
[0595] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.43(s,3H),3.55(dABq,J＝9.3,15.5Hz,2H),3.81 (s,3H),4.28-4.37(m,2H),5.13(tt,J＝9.3,Hz,1H)。
[0596] 中间体27
[0597] (4R)-2-(2,2,2-三氟乙基)Δ2-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯
[0598]
[0599] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.32-3.50(m,2H),3.59-3.75(m,2H),3.83(s,3H), 5.10-5.18(m,1H)。
[0600] 中间体28
[0601] (4R)-2-[(甲基磺酰基)甲基]Δ2-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯
[0602]
[0603] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ3.10(s,3H),3.65-3.76(m,2H),3.82(s,3H),4.2(s, 2H),5.23(t,J＝9.0Hz,1H)。
[0604] 中间体29
[0605] (4R)-2-[(苄氧基羰基氨基)甲基]Δ2-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯
[0606]
[0607] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.28(m,5H),5.48(s,1H),5.14(s,2H),5.14 –5.04(m,1H),4.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.70–3.41(m,2H)。
[0608] 中间体30
[0609] 5-[1-羟基-2-(2,3-二甲苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮[0610]
[0611] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ1.76(s,6H),2.20(s,3H),2.31(s,3H),4.53(s,2H), 7.02-7.14(m,3H)。
[0612] 中间体31
[0613] 5-(2-氯-1-羟基亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
[0614]
[0615] 1H-NMR,400MHz,(CDCl3)δ1.76(s,6H),4.88(s,2H)。
[0616] 中间体32
[0617] 5-[1-羟基-2-(1-萘基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
[0618]
[0619] 中间体40根据Yamamoto,Y.；Watanabe,Y.；Ohnishi,S.Chem.Pharm.Bull.1987, 35,1860-1870制备。
[0620] 材料和方法
[0621] 细胞培养、沙眼衣原体感染和沙眼衣原体感染性的测定。HeLa细胞以0.3的 MOI感染沙眼衣原体血清型LGV-L2。在1hpi，加入含有DMSO中不同稀释度的测试化合物的RPMI培养基。将不同的化合物在DMSO中溶解至20mM，然后用RPMI 培养基稀释以2.5μM至100μM加入。孵育44-48小时后，通过加入冷的无菌蒸馏水将细胞渗透溶解以释放感染性EB后代。加入5×SPG以使渗透压达到1×SPG等渗条件。将等量的HBSS(Hanks平衡盐溶液)(Gibco/Invitrogen)加入到裂解物中(产生1：1 稀释液)，并将所得混合物的10倍连续稀释液用于感染新鲜的HeLa细胞。在1hpi 时，用RPMI培养基更换接种物，使感染进行44-48小时，然后固定和染色。通过加入甲醇5分钟进行固定，随后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。衣原体包涵体由兔抗衣原体一抗(内部产生)和FITC标记的驴抗兔二抗(Jackson ImmunoResearch)染色。通过添加DAPI染色细胞和衣原体的DNA。通过ArrayScan自动扫描仪(ArrayScan VTI HCS，Thermo Scientific)对染色的细胞进行分析。数据作为相比DMSO-处理对照感染中的IFU数目的经处理的感染中IFU的相对数目进行呈现。
[0622] 生物数据
[0623] 在2.5μM、10μM、50μM和100μM的浓度下，测试实施例1～33的化合物抑制感染性衣原体后代。在本文中，μM代表微摩尔。如果使用表1中的至少一种测试浓度提供50％或更多的感染性衣原体后代的抑制，则认为本公开的化合物具有抗菌活性。
[0624] 表1：
[0625]