采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法

摘要

一种采用微通道反应器制备5‑氟胞嘧啶的方法，使用计量泵将溶解在甲酸中的胞嘧啶和氟气通过流量计控制注入碳化硅连续流反应器，原料中胞嘧啶与氟气的摩尔之比为1：1～1：0.77，控制温度5‑10℃，10wt％胞嘧啶甲酸溶液为流量580g/h，混合在氮气中的体积浓度10vol％氟气流量为200g/h，收集黄色反应混合液，向其中加入正丁醇，产物沉淀析出，过滤，即得到目标产品5‑氟胞嘧啶；该方法具有反应时间短、产品选择性较好、原料转化率较高的优点。

权利要求

1.一种采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，使用计量泵将溶解在甲酸中的胞嘧啶和氟气通过流量计控制注入碳化硅连续流反应器，原料中胞嘧啶与氟气的摩尔之比为1：1～1：0.77，控制温度5-10℃，10wt％胞嘧啶甲酸溶液为流量为500-580g/h，混合在氮气中的体积浓度10vol％氟气流量为150-200g/h，收集黄色反应混合液，向其中加入正丁醇，产物沉淀析出，过滤，即得到目标产品5-氟胞嘧啶；

反应方程式如下：

反应液在微通道反应器中的反应停留时间为60～300s；反应后所得反应液中原料胞嘧啶的转化率大于99％，产物5-氟胞嘧啶的选择性大于95％。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微通道反应器中是通过外部换热器来控制恒温反应器的温度。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应液在微通道反应器中的反应停留时间为60～240s。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型、球型、水滴状或心型结构的增强混合型通道，通道水力直径为0.5mm～

10mm。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，本发明采用4个心型结构的增强混合型通道反应器首尾相接。

说明书

采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及5-氟胞嘧啶的制备领域，特别涉及一种采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法。

背景技术

[0002] 5-氟胞嘧啶，用于治疗隐球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌败血症、心内膜炎、脑膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌药。主要用于皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。用药期间应定期检查血相。肝、肾功能不全血液病患者及孕妇慎用；严重肾功能不全患者禁用。该品在国外作为治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。

[0003] 目前，有关5-氟胞嘧啶的合成方法主要有以下几种：

[0004] 1：将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应，再经二氯亚砜氯化，然后氨水氨解，最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶(CN 103435557A)。

[0005] 2：以5-氟-4-羟基-2-四氧基嘧啶经氯化、氨化、水解而制得，合成路线总收率70％。

[0006]

[0007] 该路线在原料的使用上采用了剧毒品三氯氧磷，所用原料的种类较多，对设备要求较高，环保压力大，而且起始原料价格贵，导致产品的成本较高。

[0008] 3：以5-氟脲嘧啶或5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料，经氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶(中国医药工业杂志1982-08-29、中国药科大学学报1989，20(1)，35)。

[0009]

[0010] 该方法主要存在以下缺点：首先，以5-氟脲嘧啶为原料的路线成本高，收率低(不包括精制56.4％)，以5-氟脲嘧啶前体为原料的路线需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，又变回5-氟脲嘧啶，导致产品质量不稳定。该合成路线总收率为70％。

[0011] 4：胞嘧啶与卤代试剂在0～80℃下于有机溶剂中反应制得中间体(I)；将得到的中间体(I)与氨基保护剂在0～120℃下反应制得中间体(II)；得到的中间体(II)与氟代试剂在70～200℃下于极性非质子溶剂或氟化氢中进行氟代反应制得中间体(III)，中间体(III)直接进行氨基脱保护反应，再经分离、提纯后制得5-氟胞嘧啶(CN 103819412A)[0012]

[0013] 上述该两种制备方法虽能够提高产率，但仍存在反应复杂、合成路线长、反应过程中使用有机溶剂，造成环境污染的问题。

[0014] 5：在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，在-5～-20℃温度下，通入含氟气体进行氟化反应；反应3～5小时后，将反应液蒸馏浓缩、加水溶解，加碱调节反应液的pH值后，分离得到5-氟胞嘧啶(201410548354.X)。反应方程式如下：

[0015]

[0016] 这些现有的5-氟胞嘧啶制备技术都采用传统的釜式反应器，由于受设备自身限制，存在反应体系传热传质较慢、反应物返混现象严重，造成了原料转化率过低、反应时间过长、杂质增多等缺陷。

[0017] 迄今为止，尚未见以微通道反应器连续流的方式进行以胞嘧啶、氟气、甲酸制备5-氟胞嘧的工艺研究。本发明提供一种采用微通道反应器制备羟基新戊醛的方法。

[0018] 微通道反应器(Microreactor/Microchannel reactor)是一种连续流动的管道式反应器，由微加工技术制造的一种特征尺寸介于10‐1000微米之间，把化学反应控制在微小反应空间的装置。微反应器具有的微细化尺度决定了在其中持续流动的微观流体的传递特性和宏观流动特性。微反应器中狭窄的微通道缩短了质量传递的距离和时间，同时增大的比表面积也为传质过程提供了更大场所，从而实现反应物料的快速混合，毫秒级范围内实现径向完全混合。微反应器狭窄的微通道同时也增加了温度梯度，增大的比表面积大大的强化了反应器的传热能力(25000W/(m2*K))，与传统换热器相比至少大一个数量级。微反应器通道当量直径(10‐6m)比工业生产中管道内流体边界层厚度(10‐3m)还要小，因此其流体流动形式为层流，极窄的停留时间分布几无返混。

[0019] 微反应器大的比表面积和连续操作方式，使得对反应工艺的精确控制成为可能。相对于传统的间歇反应工艺，微反应器可以精确调整反应工艺条件，例如对反应温度的精确控制、对反应时间的精确控制及物料以精确比例瞬间均匀混和。微反应器的系统微型化实现了化学过程的强化，反应效率大大提高、降低复杂化学反应的工艺要求并可实现反应工艺条件的快速筛选优化，从而能通过调整反应设备去适应化学反应过程，使得化学反应速率能接近其反应动力学极限。

[0020] 由于微反应器的优点，通过结合不同功能辅助模块能满足灵活多样的化学工艺要求，尤其适用于强放热反应、反应物或产物不稳定的反应、对反应配比要求很严格的快速反应、危险化学反应以及高温高压反应。

发明内容

[0021] 为解决上述现有技术存在的反应时间较长、产品选择性较差、原料转化率较低的问题，本发明的目的在于提供一种采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法，该方法具有反应时间短、产品选择性较好、原料转化率较高的优点。

[0022] 为达到上述目的，本发明的技术方案为：

[0023] 一种采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法，使用计量泵将溶解在甲酸中的胞嘧啶和氟气通过流量计控制注入碳化硅连续流反应器，原料中胞嘧啶与氟气的摩尔之比为1：1～1：0.77，控制温度5-10℃，10wt％胞嘧啶甲酸溶液为流量为500-580g/h，混合在氮气中的体积浓度10vol％氟气流量为150-200g/h，收集黄色反应混合液，向其中加入正丁醇，产物沉淀析出，过滤，即得到目标产品5-氟胞嘧啶，HPLC分析纯度99.8％，收率93％；

[0024] 反应方程式如下：

[0025]

[0026] 进一步的，反应液在微通道反应器中的反应停留时间为60～300s；反应后所得反应液中原料胞嘧啶的转化率大于99％，产物5-氟胞嘧啶的选择性大于95％。

[0027] 进一步的，胞嘧啶甲酸溶液的浓度为10wt％，混合在氮气中的氟气体积浓度为10或20vol％。

[0028] 进一步的，微通道反应器中是通过外部换热器来控制恒温反应器的温度。

[0029] 进一步的，反应液在微通道反应器中的反应停留时间为60～240s。

[0030] 进一步的，所述微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型、球型、水滴状或心型结构的增强混合型通道，通道水力直径为0.5mm～10mm。

[0031] 进一步的，本发明采用4个心型结构的增强混合型通道反应器首尾相接。

[0032] 相对于现有技术，本发明的有益效果为：

[0033] 本发明采用微通道反应器连续流工艺，反应时间从传统的数小时缩短至几十秒至几分钟，显著提高了反应效率。本发明使用微通道反应器连续流工艺，反应液在高温停留时间极短，且不发生返混，因此副反应少，产物选择性好。同时，本发明选择1：1～1：0.77的原料摩尔比以及流速的控制显著的提高的原料利用率和产物收率，本发明采用微通道反应器连续流工艺，相对与传统釜式工艺原料在微通道反应器中混合效果更好，反应温度更高，因此原料胞嘧啶转化率高。达到了较好的技术效果。具备很好的商业应用前景，值得大范围推广。

附图说明

[0034] 图1为本发明中的微通道反应器连接示意图。

具体实施方式

[0035] 下面结合附图和具体实施方式对本发明技术方案做进一步详细描述：

[0036] 实施例1

[0037] 如图1所示，利用Dow Corning公司的G1 SiC Reactor反应设备，使用计量泵将胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)同时泵入微通道反应器的混合器中，微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型结构的增强混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量580g/h，氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)流量为200g/h，控制微通道恒温反应器中在9℃进行反应，反应液停留时间为
300s。获得含有5-氟胞嘧啶产物的产品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色产品，过滤干燥得产品5-氟胞嘧啶，产品经液相色谱HPLC检测，结果为：5-氟胞嘧啶纯度为99.7％，5-氟胞嘧啶的选择性为95.2％。

[0038] 实施例2：

[0039] 利用Dow Corning公司的G1 SiC Reactor反应设备，使用计量泵将胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)同时泵入微通道反应器的混合器中，微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型结构的增强混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量550g/h，氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)流量为180g/h，控制微通道恒温反应器中在5℃进行反应，反应液停留时间为240s。获得含有5-氟胞嘧啶产物的产品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色产品，过滤干燥得产品5-氟胞嘧啶，产品经液相色谱HPLC检测，结果为：5-氟胞嘧啶纯度为99.3％，5-氟胞嘧啶的选择性为
96.5％。

[0040] 实施例3

[0041] 利用Dow Corning公司的G1 SiC Reactor反应设备，使用计量泵将胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟气(混合在氮气中，体积浓度20vol％)同时泵入微通道反应器的混合器中，微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型结构的增强混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量580g/h，氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)流量为150g/h，控制微通道恒温反应器中在10℃进行反应，反应液停留时间为60s。获得含有5-氟胞嘧啶产物的产品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色产品，过滤干燥得产品5-氟胞嘧啶，产品经液相色谱HPLC检测，结果为：5-氟胞嘧啶纯度为99.5％，5-氟胞嘧啶的选择性为
93.2％。

[0042] 实施例4

[0043] 利用Dow Corning公司的G1 SiC Reactor反应设备，使用计量泵将胞嘧啶甲酸溶液(10wt％)和氟气(混合在氮气中，体积浓度20vol％)同时泵入微通道反应器的混合器中，微通道反应器具有管状结构的直流型通道，以及具有T型结构的增强混合型通道，控制胞嘧啶溶液(10wt％甲酸溶液)流量500g/h，氟气(混合在氮气中，体积浓度10vol％)流量为200g/h，控制微通道恒温反应器中在8℃进行反应，反应液停留时间为150s。获得含有5-氟胞嘧啶产物的产品液。向其中加入500ml正丁醇，析出白色产品，过滤干燥得产品5-氟胞嘧啶，产品经液相色谱HPLC检测，结果为：5-氟胞嘧啶纯度为99.1％，5-氟胞嘧啶的选择性为
94.7％。

[0044] 为提高产物收率及降低实验成本，申请人对实验方法进行了多参数的实验，发现采用微通道方法也并不能完全保证收率提高，必须结合适当的原料配比及流速才能达到最优的效果，实验数据如表1所示：

[0045] 从表1可以看出，流量导致产物回收率差异巨大，当原料中胞嘧啶的流速为0.44mol/h，氟气的流速为0.57mol/h时，才达到产物5-氟胞嘧啶的最优收率。

[0046]

[0047]

[0048] 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。