KCNQ2～5通道活化剂

摘要

本发明涉及通式(I)(式中，各基团的定义如说明书中所记载。)表示的化合物。所述化合物用作KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂。

权利要求

1.由通式(II)表示的化合物或其盐，

式中，R1是氢，

R2和R3中的至少一个是三氟甲基，另一个是氢原子或甲基，R4是卤素，

R5是卤素或甲基，

R6是氢原子或卤素，

R7是氢原子

R8是氢原子

R9为被各自选自(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基的1个至3个取代基取代的、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环。

2.权利要求1记载的化合物或其盐，其由通式(II-1)表示式中，符号表示与权利要求1相同的含义。

3.权利要求1记载的化合物或其盐，其由通式(II-2)表示式中，符号表示与权利要求1相同的含义。

4.权利要求1中记载的化合物或其盐，化合物是(1)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，(2)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-

2-嘧啶基]甲基}脲，

(3)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-

3-吡啶基]甲基}脲，

(4)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，(5)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-

1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

(6)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-

2-嘧啶基]甲基}脲，

(7)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-

3-吡啶基]甲基}脲，

(8)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，(9)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-

1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

(10)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,

4- 二唑-5-基]甲基}脲，

(11)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，(12)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，(13)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，(14)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,

4- 二唑-5-基]甲基}脲，

(15)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，(16)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，(17)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，或(18)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲。

5.药物组合物，其含有权利要求1～4中任一项记载的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。

6.权利要求5记载的药物组合物，其是KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂。

7.权利要求6记载的药物组合物，KCNQ2～5通道相关疾病是排尿障碍。

8.权利要求7记载的药物组合物，排尿障碍是膀胱过度活动症。

9.权利要求1～4中任一项记载的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗KCNQ2～5通道相关疾病。

10.权利要求1～4中任一项记载的化合物或其盐在制造KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途。

11.权利要求1记载的化合物或其盐，其中化合物为1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,

6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，所述盐是药学上可接受的盐。

说明书

KCNQ2～5通道活化剂

技术领域

[0001] 本发明涉及通式(I)(式中所有符号具有与下述相同的含义。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体(以下，简称为本发明化合物。)。

[0002] [化学式1]

[0003]

背景技术

[0004] 认为KCNQ通道中有KCNQ1，KCNQ2，KCNQ3，KCNQ4和KCNQ5的5种类型子类型。其中，KCNQ1以外的KCNQ2～5表达在脊髓后根神经节和脊髓等的伤害性感觉神经系统(nociceptive sensory system)，KCNQ2～5通道的活化引起伤害性信号途径中的神经细胞的超极化。

[0005] 已报道KCNQ2～5通道活化剂可用于治疗包括癫痫、疼痛、偏头痛和焦虑症、特征在于神经元兴奋异常的多种障碍(参照非专利文献1)，实际上是KCNQ2～5通道活化剂的瑞替加滨已经作为抗癫痫药上市。

[0006] 还已报道的是，近年来瑞替加滨可用于膀胱障碍(如膀胱过度活动症等)的治疗(参照非专利文献2和3)。

[0007] 膀胱过度活动症被认为是由于潜在的逼尿肌过度活动状态，因此它的治疗广泛使用主要具有膀胱收缩抑制作用的毒蕈碱受体拮抗剂。但是，毒蕈碱受体，除了膀胱，也存在于唾液腺、肠道和睫状肌等中，也伴随着功能性作用，因此伴随口干、便秘和视力模糊等的副作用，由毒蕈碱受体拮抗剂的膀胱收缩抑制作用导致的排尿困难、残尿量的增加和尿潴留等的副作用也成为问题，不能说获得了一定令人满意的治疗效果。另外，作为克服毒蕈碱受体拮抗剂问题点的药剂，选择性的β3肾上腺素受体激动剂在2011年已经在日本上市。选择性β3肾上腺素受体激动剂被暗示在通过膀胱松弛作用增强蓄尿机能的同时，较少影响泌尿机能，因为它发挥出不依赖于收缩刺激的膀胱松弛作用，可被期待在广泛的患者阶层中的效果。另一方面，由于增加伴随增量的QT延长风险和通过作用于心脏β受体显示心跳数增加作用，它们已经成为用量的限制因素。

[0008] 根据以上，本领域需要具有不依赖于收缩刺激的膀胱松弛作用、没有副作用顾虑的药剂，KCNQ2～5通道活化剂被期待作为应对未满足的医疗需求的药剂。

[0009] 迄今，作为具有单环酰胺骨架的KCNQ活化剂，已知的是例如由通式(a)表示的化合物(参照专利文献1)。

[0010] [化学式2]

[0011]

[0012] (式中，Za是O或S；qa是0或1；Ra1和Ra2各自独立地选自由卤素，氰基，氨基，C1-6-烷基(烯基/炔基)等组成的组；Ra3选自由C1-8-烷基(烯基/炔基)，C3-8-环烷基(环烯基)，C3-8-环烷基(环烯基)-C1-6-烷基(烯基/炔基)，芳基-C1-6-烷基(烯基/炔基)，芳基-C3-8-环烷基(环烯基)等组成的组；Ra4选自由卤素，氰基，C1-6-烷(烯基/炔基)，C3-8-环烷基(环烯基)，C3-8-环烷基(环烯基)-C1-6-烷基(烯基/炔基)等组成的组(部分摘录基团定义。)。)

[0013] 然而，本发明的化合物不能被包含在专利文献1的通式(a)中，在专利文献1中，没有记载或暗示导致从专利文献1中记载的化合物得到本发明化合物的程序。

[0014] 另外，专利文献2已经记载了下述化合物。

[0015] [化学式3]

[0016]

[0017] (N-乙基-N'-[2-溴-4-(六氟-2-羟基-2-丙基)苯基]脲)。但是，专利文献2是涉及具有抗升压活性的化合物的申请，关于KCNQ活性没有记载或暗示。

[0018] [现有技术]

[0019] 专利文献]

[0020] 专利文献1：国际公开第2006/029623号

[0021] 专利文献2：特开昭51-82239公报

[0022] [非专利文献]

[0023] 非专利文献1：カレント·トピックス·イン·メディシナル·ケミストリー(Current Topics in Medicinal Chemistry)，6卷，999～1023页，2006年

[0024] 非专利文献2：ザ·ジャーナル·オブ·ウロロジー(The Journal of Urology)，172卷，2054～2058页，2004年

[0025] 非专利文献3：ユーロピアン·ジャーナル·オブ·ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)，638卷，121～127页，2010年

[0026] 发明概述

[0027] 本发明要解决的课题

[0028] 本发明课题是提供具有针对KCNQ2～5通道的强开口作用的化合物。

[0029] 用于解决课题的手段

[0030] 本发明人为了解决上述课题，深入研究，结果发现，本发明化合物是具有针对KCNQ2～5通道的强开口作用的化合物。此外，本发明人发现，本发明化合物具有优异的溶解性，稳定性和/或安全性，从而完成了本发明。

[0031] 也就是说，本发明涉及，

[0032] (1)通式(I)表示的化合物

[0033] [化学式4]

[0034]

[0035] (式中，X1是(1)氮原子或(2)C-R6，X2是(1)氮原子或(2)C-R7，R11是(1)OR1或(2)NH2，R1是(1)氢原子或(2)C1～4烷基；R2和R3各自独立地是(1)氢原子或(2)可被卤素取代的C1～2 3 4 5 6 7
4烷基，但是R 和R 两者不同时是氢原子；R 、R 、R 和R各自独立地是(1)氢原子、(2)卤素、(3)可被卤素取代的C1～4烷基或者(4)可被卤素取代的C1～4烷氧基，但是R4和R5两者不同时是氢原子；Y是(1)-NH-、(2)-O-或(3)键接键；R8是(1)氢原子或(2)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基；R9是(1)环A、(2)C1～6烷基、(3)C2～6烯基、(4)C2～6炔基、(5)-C1～4亚烷基-环A、(6)-C2～4亚烯基-环A，(7)-C2～4亚炔基-环A，(8)-环B-环C，(9)-环B-C1～4亚烷基-环C，(10)-环B-C2～4亚烯基-环C，(11)-环B-C2～4亚炔基-环C或(12)-环B-O-环C，其中各个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基可被卤素或羟基取代；环A是(1)C3～8的环烷烃、(2)3～8元的杂环烷烃、(3)C3～12的单环或双环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环，或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的3～12元单环或双环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环；环B和环C各自独立地是(1)C3～8的环烷烃、(2)3～8元的杂环烷烃、(3)C3～7的单环不饱和碳环，或其部分可被饱和的碳环，或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的3～7元单环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环；其中，环A、环B和环C各自独立地可被1个至5个R10取代，R10多个存在的情况下多个R10可相同也可不同；R10是(1)卤素、(2)羟基、(3)氰基、(4)可被卤素或羟基取代的C1～6烷基、(5)可被卤素或羟基取代的C1～6烷氧基或者(6)C1～4烷基或可被C2～5酰基取代的氨基。)(但是，N-乙基-N’-[2-溴-4-(六氟-2-羟基-2-丙基)苯基]脲除外)，其盐，或其溶剂合物或其共晶体，

[0036] (2)前述(1)中记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，Y是-NH-或键接键，

[0037] (3)前述(1)或(2)中记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，X1是C-R6，X2是C-R7，

[0038] (4)前述(1)～(3)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II)表示

[0039] [化学式5]

[0040]

[0041] (式中符号表示与前述(1)相同的含义)，

[0042] (5)前述(1)～(4)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R1是氢原子，

[0043] (6)前述(1)～(5)中任一项记载的化合物，其盐，其溶剂合物或其共晶体，其中，R2和R3中的一者是可被卤素取代的甲基，而另一者是可被氢原子或卤素取代的甲基，

[0044] (7)前述(1)～(6)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R6是氢原子或卤素，R7是氢原子，

[0045] (8)前述(1)～(7)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II-1)表示

[0046] [化学式6]

[0047]

[0048] (式中，R6是氢原子或卤素，其它符号表示与前述(1)相同的含义)。

[0049] (9)前述(1)～(7)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II-2)表示

[0050] [化学式7]

[0051]

[0052] (式中，R6是氢原子或卤素，其它符号表示与前述(1)相同的含义)。

[0053] (10)前述(1)～(9)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R4和R5各自独立地是卤素或甲基，

[0054] (11)前述(1)～(10)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R8是氢原子或甲基，

[0055] (12)前述(1)中记载的化合物，其盐，其溶剂合物，或其共晶体，其中，化合物是[0056] (1)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

[0057] (2)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0058] (3)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

[0059] (4)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，

[0060] (5)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0061] (6)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0062] (7)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

[0063] (8)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，

[0064] (9)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0065] (10)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0066] (11)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

[0067] (12)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0068] (13)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

[0069] (14)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0070] (15)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

[0071] (16)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

[0072] (17)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，或，

[0073] (18)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0074] (13)药物组合物，其包含通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体以及药学上可接受的载体，

[0075] (14)前述(13)中记载的药物组合物，其是KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂，

[0076] (15)前述(14)中记载的药物组合物，其中，KCNQ2～5通道相关疾病是排尿障碍，[0077] (16)前述(15)中记载的药物组合物，其中，排尿障碍是膀胱过度活动症，

[0078] (17)KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗方法，该方法特征在于，向哺乳动物施用有效量的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，

[0079] (18)通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其用于KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗，

[0080] (19)通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体在制造KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途，

[0081] (21)通式(I-1)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体

[0082] [化学式8]

[0083]

[0084] (式中，R1是(1)氢原子或(2)C1～4烷基；R2和R3独立地是(1)氢原子或(2)可被卤素取代的C1～4烷基，但是R2和R3两者不同时是氢原子；R4和R5各自独立地是(1)氢原子、(2)卤素、(3)可被卤素取代的C1～4烷基或者(4)可被卤素取代的C1～4烷氧基，但是R4和R5两者不同时是氢原子；R6和R7各自独立地是氢原子或卤素；Y是(1)-NH-、(2)-CH2-、(3)-O-或者(4)键接键；R8是(1)氢原子或(2)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基；R9是(1)环A、(2)C1～6烷基、(3)C2～6烯基、(4)C2～6炔基、(5)-C1～4亚烷基-环A、(6)-C2～4亚烯基-环A，(7)-C2～4亚炔基-环A，(8)-环B-环C，(9)-环B-C1～4亚烷基-环C，(10)-环B-C2～4亚烯基-环C或(11)-环B-C2-4亚炔基-环C，其中各个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基可被卤素或羟基取代；环A是(1)C3～8的环烷烃、(2)3～8元的杂环烷烃、(3)C5～12的单环或双环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环，或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的5～12元单环或双环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环；环B和环C各自独立地是(1)C3～8的环烷烃、(2)3～8元的杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环，或其部分可被饱和的碳环，或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和
10
杂环、或其部分可被饱和的杂环；其中，环A、环B和环C各自独立地可被1个至5个R 取代，在R10存在多个的情况下，多个R10可相同也可不同；R10是(1)卤素、(2)羟基、(3)氰基、(4)可被卤素或羟基取代的C1～6烷基，或者(5)可被卤素或羟基取代的C1～6烷氧基。)，

[0085] (22)前述(21)中记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，Y是-NH-，-CH2-或键接键，

[0086] (23)前述(21)或(22)中记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II)表示

[0087] [化学式9]

[0088]

[0089] (式中，符号表示与前述(21)相同的含义)，

[0090] (24)前述(21)～(23)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R1是氢原子，

[0091] (25)前述(21)～(24)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R2和R3的一者是可被卤素取代的甲基，而另一者是氢原子或可被卤素取代的甲基，[0092] (26)前述(21)～(25)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R7是氢原子，

[0093] (27)前述(21)～(26)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II-1)表示

[0094] [化学式10]

[0095]

[0096] (式中，符号表示与前述(21)相同的含义)，

[0097] (28)前述(21)～(26)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，由通式(II-2)表示

[0098] [化学式11]

[0099]

[0100] (式中，符号表示与前述(21)相同的含义)，

[0101] (29)前述(21)～(28)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R4和R5各自独立地是卤素或甲基，

[0102] (30)前述(21)～(29)中任一项记载的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体，其中，R8是氢原子或甲基。

[0103] [发明的效果]

[0104] 本发明化合物可以用作KCNQ2～5通道相关疾病的预防和/或治疗剂。

[0105] 实施发明的具体实施方式

[0106] 以下，对本发明进行详细说明。

[0107] 在本发明中，C1～4烷基意指直链或支链的C1～4烷基。作为C1～4烷基，可以列举甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基。

[0108] 在本发明中，C2～4烷基意指直链或支链的C2～4烷基。作为C2～4烷基，可以列举乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基。

[0109] 在本发明中，C1～6烷基意指直链或支链的C1～6烷基。作为C1～6烷基，可以列举甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，新戊基，己基，异己基，3-甲基戊基等。

[0110] 在本发明中，C2～5酰基意指直链或支链的C2～5酰基。作为C2～5酰基，可以列举乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基等。

[0111] 在本发明中，C2～6烯基意指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链C2～6烯基。作为C2～6的烯基的实例，可以列举乙烯基，1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，3-丁烯-1-基，3-丁烯-2-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-甲基-2-丙烯-1-基，1,3-丁二烯-1-基，1,3-丁二烯-2-基等。

[0112] 在本发明中，C2～6炔基意指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链C2～6炔基。作为C2～6炔基的实例，可以列举乙炔基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基，1-丁炔-1-基，3-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，2-丁炔-1-基等。

[0113] 在本发明中，C1～4亚烷基意指直链或支链的C1～4亚烷基。作为C1～4亚烷基的实例，可以列举亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基，乙基亚甲基，亚丙基，亚丁基，异亚丙基，异亚丁基，仲亚丁基，叔亚丁基等。

[0114] 在本发明中，C2～4亚烯基意指直链或支链的C2～4亚烯基。作为C2～4亚烯基的实例，可以列举亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基等。

[0115] 在本发明中，C2～4亚炔基意指直链或支链的C2～4亚炔基。作为C2～4亚炔基的实例，可以列举亚乙炔基，1-亚丙炔基，2-亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基，3-亚丁炔基等。

[0116] 在本发明中，C1～4烷氧基意指直链或支链的C1～4烷氧基。作为C1～4烷氧基的实例，可以列举甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等。

[0117] 在本发明中，C1～6烷氧基意指直链或支链的C1～6烷氧基。作为C1～6烷氧基的实例，可以列举甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，己氧基等。

[0118] 在本发明中，卤素意指氟、氯、溴、碘。

[0119] 在本发明中，C3～8的环烷烃意指C3～8的饱和烃环，可以具有螺环键接和桥键接。作为C3～8的环烷烃的例子，可以列举环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，环庚烷，环辛烷，全氢戊搭烯，立方烷等。

[0120] 在本发明中，作为C3～8的单环环烷烃的具体例子，可以列举环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，和环辛烷。

[0121] 在本发明中，作为C3～6的单环环烷烃的具体例子，可以列举环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷。

[0122] 在本发明中，3～8元的杂环烷烃是含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的3～8元的饱和杂环，可具有螺环键接和桥键接。作为3～8元的杂环烷烃的具体例子，可以列举氮丙啶，环氧乙烷，硫杂丙环烷，氮杂环丁烷，环氧丙烷，硫杂环丁烷，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，氮杂双环[2.2.1]庚烷，氧杂双环[2.2.1]庚烷，氮杂双环[3.1.1]庚烷，氮杂双环[2.2.2]辛烷，全氢氮杂 (perhydroazepine)，全氢氧杂(perhydroxepine)，全氢硫杂 (perhydrothiepine)，氮杂双环[3.2.1]辛烷，氧杂双环[3.2.1]辛烷，咪唑烷，吡唑烷，四氢 唑( 唑烷)，四氢异 唑(异 唑烷)，四氢噻唑(噻唑烷)，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氧戊环，二硫戊环，哌嗪，全氢嘧啶，全氢哒嗪，四氢 嗪，四氢噻嗪，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，二 烷，二硫杂环己烷，二氮杂双环[2.2.2]辛烷，全氢二氮杂 全氢氧氮杂 全氢硫氮杂 三唑，四氢呋咱，四氢 二唑( 二唑烷)，四氢噻二唑(噻二唑烷)，四氢 二嗪，四氢噻二嗪，全氢氧二氮杂 全氢硫二氮杂等。

[0123] 在本发明中，作为含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃的具体例子，可以列举环氧乙烷，环氧丙烷，四氢呋喃，四氢吡喃，全氢氧杂 等。

[0124] 在本发明中，作为含有1个氧原子或氮原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃的具体例子，可以列举氮丙啶，环氧乙烷，氮杂环丁烷，环氧丙烷，吡咯烷，四氢呋喃，哌啶，四氢吡喃，全氢氮杂 全氢氧杂 等。

[0125] 在本发明中，作为含1个氮原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃的具体例子，可以列举氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，全氢氮杂 等。

[0126] 在本发明中，作为“C3～12的单环或双环不饱和碳环、或其部分可被饱和的碳环”的具体例子，可以列举环丙烯，环丁烯，环戊烯，环戊二烯，环己烯，环己二烯，苯，环庚烯，环庚二烯，环辛烯，环辛二烯，戊搭烯，茚，茚满，二氢萘，四氢萘，甘菊环，萘，庚搭烯等。

[0127] 在本发明中，作为“C5～12的单环或双环不饱和碳环、或其部分可被饱和的碳环”的具体例子，可以列举环戊烯，环戊二烯，环己烯，环己二烯，苯，环庚烯，环庚二烯，环辛烯，环辛二烯，戊搭烯，茚，茚满，二氢萘，四氢萘，甘菊环，萘，庚搭烯等。

[0128] 在本发明中，作为“C3～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环”的具体例子，可以列举环丙烯，环丁烯，环戊烯，环戊二烯，环己烯，环己二烯，苯，环庚烯，环庚二烯等。

[0129] 在本发明中，作为“C5～7的单环的不饱和碳环或其可被部分饱和的碳环”的具体例子，可以列举环戊烯，环戊二烯，环己烯，环己二烯，苯，环庚烯，环庚二烯等。

[0130] 在本发明中，“C5～6的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环”的具体例子，可以列举环戊烯，环戊二烯，环己烯，环己二烯，苯等。

[0131] 在本发明中，作为“C8～10的二环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环”的具体例子，可以列举戊搭烯，茚，茚满，二氢萘，四氢萘，甘菊环，萘等。

[0132] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的3～12元单环或双环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环“的具体例子，可以列举氮杂环丙烯，环氧乙烯(オキシレン)，环硫乙烯(チイレン)，氮杂环丁二烯，吡咯啉，咪唑啉，三唑啉，四唑啉，吡唑啉，二氢呋喃，二氢噻吩，二氢 唑，二氢异 唑，二氢噻唑，二氢异噻唑，二氢呋咱，二氢 二唑，二氢噻二唑，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，呋咱， 二唑，噻二唑，吡喃，噻喃， 嗪， 二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，二氢吡喃，二氢噻喃，二氢 嗪，二氢 二嗪，二氢噻嗪，二氢噻二嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂 二氮杂氧杂 硫杂 氧氮杂 氧二氮杂 硫氮杂 硫二氮杂 二氢氮杂 四氢氮杂 二氢二氮杂 四氢二氮杂 二氢氧杂 四氢氧杂 二氢硫杂 四氢硫杂
二氢氧氮杂 四氢氧氮杂 二氢氧二氮杂 四氢氧二氮杂 二氢硫氮杂 四
氢硫氮杂 二氢硫二氮杂 四氢硫二氮杂 吲嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，二氢吲唑，二氢苯并 唑，二氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，二 茚满(ジオキサインダン)，苯并二硫戊环，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲唑，嘌呤，苯并 唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二噻萘，喹嗪，色烯，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，二氢萘啶(ジヒドロナフチリジン)，四氢萘啶，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，二氢邻二氮萘，四氢邻二氮萘，苯并氧硫杂环己烷(ベンゾオキサチアン)，二氢苯并 嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，苯并二 烷，色满，苯并二硫杂环己烷，喹啉，异喹啉，酞嗪，蝶啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并氧杂 苯并氧氮杂(ベンゾオキサゼピン)，苯并氧二氮杂 苯并硫杂 苯并硫氮杂 苯并硫二氮杂
苯并氮杂 苯并二氮杂 二氢苯并氮杂 四氢苯并氮杂 二氢苯并二氮杂
四氢苯并二氮杂 苯并二氧杂 二氢苯并氧氮杂 四氢苯并氧氮杂 等。

[0133] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的5～12元单环或双环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举吡咯啉，咪唑啉，三唑啉，四唑啉，吡唑啉，二氢呋喃，二氢噻吩，二氢 唑，二氢异 唑，二氢噻唑，二氢异噻唑，二氢呋咱，二氢 二唑，二氢噻二唑，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩， 唑，异唑，噻唑，异噻唑，呋咱， 二唑，噻二唑，吡喃，噻喃， 嗪， 二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，二氢吡喃，二氢噻喃，二氢 嗪，二氢 二嗪，二氢噻嗪，二氢噻二嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂二氮杂 氧杂 硫杂 氧氮杂 氧二氮杂 硫氮杂 硫二氮杂 二氢氮杂四氢氮杂 二氢二氮杂 四氢二氮杂 二氢氧杂 四氢氧杂 二氢硫杂 四氢
硫杂 二氢氧氮杂 四氢氧氮杂 二氢氧二氮杂 四氢氧二氮杂 二氢硫氮杂
四氢硫氮杂 二氢硫二氮杂 四氢硫二氮杂 吲嗪，吲哚，异吲哚啉，二氢苯并呋
喃，二氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，二氢吲唑，二氢苯并 唑，二氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，二 茚满(ジオキサインダン)，苯并二硫戊环，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲唑，嘌呤，苯并 唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二噻萘，喹嗪，色烯，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，二氢萘啶，四氢萘啶，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，二氢邻二氮萘，四氢邻二氮萘，苯并氧硫杂环己烷(ベンゾオキサチアン)，二氢苯并 嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，苯并二 烷，色满，苯并二硫杂环己烷，喹啉，异喹啉，酞嗪，蝶啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并氧杂 苯并氧氮杂 (ベンゾオキサゼピン)，苯并氧二氮杂 苯并硫杂 苯并硫氮杂 苯并硫二氮杂 苯并氮杂 苯并二
氮杂 二氢苯并氮杂 四氢苯并氮杂 二氢苯并二氮杂 四氢苯并二氮杂 苯并
二氧杂 二氢苯并氧氮杂 四氢苯并氧氮杂 等。

[0134] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子1～3个杂原子的3～7元的单环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举氮杂环丙烯，环氧乙烯(オキシレン)，环硫乙烯(チイレン)，吡咯啉，二氢呋喃，二氢噻吩，吡咯，呋喃，噻吩，吡喃，噻喃，二氢吡啶，四氢吡啶，二氢吡喃，二氢噻喃，吡啶，氮杂 氧杂 硫杂 二氢氮杂四氢氮杂 二氢氧杂 四氢氧杂 二氢硫杂 四氢硫杂 咪唑啉，吡唑啉，二氢 唑，二氢异 唑，二氢噻唑，二氢异噻唑，咪唑，吡唑， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，嗪，噻嗪，二氢吡嗪，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，二氢 嗪，二氢噻嗪，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二氮杂 氧氮杂 硫氮杂 二氢二氮杂 四氢二氮杂 二氢
氧氮杂 四氢氧氮杂 二氢硫氮杂 四氢硫氮杂 三唑啉，二氢呋咱，二氢 二唑，
二氢噻二唑，三唑，呋咱， 二唑，噻二唑， 二嗪，噻二嗪，二氢 二嗪，二氢噻二嗪，氧二氮杂 硫二氮杂 二氢氧二氮杂 四氢氧二氮杂 二氢硫二氮杂 四氢硫二氮杂
等。

[0135] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元的单环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举吡咯啉，二氢呋喃，二氢噻吩，吡咯，呋喃，噻吩，吡喃，噻喃，二氢吡啶，四氢吡啶，二氢吡喃，二氢噻喃，吡啶，氮杂氧杂 硫杂 二氢氮杂 四氢氮杂 二氢氧杂 四氢氧杂 二氢硫杂四氢硫杂 咪唑啉，吡唑啉，二氢 唑，二氢异 唑，二氢噻唑，二氢异噻唑，咪唑，吡唑，唑，异 唑，噻唑，异噻唑， 嗪，噻嗪，二氢吡嗪，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，二氢 嗪，二氢噻嗪，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二氮杂 氧氮杂 硫氮杂 二氢二氮杂 四氢二氮杂 二氢氧氮杂 四氢氧氮杂 二氢硫氮杂 四氢硫氮杂
三唑啉，二氢呋咱，二氢 二唑，二氢噻二唑，三唑，呋咱， 二唑，噻二唑， 二嗪，噻二嗪，二氢 二嗪，二氢噻二嗪，氧二氮杂 硫二氮杂 二氢氧二氮杂 四氢氧二氮
杂 二氢硫二氮杂 四氢硫二氮杂 等。

[0136] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元的单环不饱和杂环、或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举吡咯啉，二氢呋喃，二氢噻吩，咪唑啉，吡唑啉，二氢 唑，二氢异 唑，二氢噻唑，二氢异噻唑，三唑啉，二氢呋咱，二氢 二唑，二氢噻二唑，吡喃，噻喃，二氢吡啶，四氢吡啶，二氢吡喃，二氢噻喃， 嗪，噻嗪，二氢吡嗪，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，二氢 嗪，二氢噻嗪，二嗪，噻二嗪，二氢 二嗪，二氢噻二嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，三唑，呋咱， 二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪等。

[0137] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元的单环不饱和杂环”的具体例子，可以列举吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，三唑，呋咱， 二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪等。

[0138] 在本发明中，作为“含有至少1个氮原子、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元的单环不饱和含氮杂环”的具体例子，可以列举吡咯， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，吡啶，咪唑，吡唑，呋咱， 二唑，噻二唑，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三唑等。

[0139] 在本发明中，作为“含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的、9～10元双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举吲嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，二氢吲唑，二氢苯并 唑，二氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，二 茚满(ジオキサインダン)，苯并二硫戊环，喹嗪，色烯，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，色满，二噻萘，二氢酞嗪，四氢酞嗪，二氢萘啶，四氢萘啶，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，二氢邻二氮萘，四氢邻二氮萘，苯并氧硫杂环己烷(ベンゾオキサチアン)，二氢苯并 嗪，二氢苯并噻嗪，苯并二 烷，苯并二硫杂环己烷，吡嗪并吗啉，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲唑，苯并 唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，嘌呤，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶等。

[0140] 在本发明中，作为“5或6元杂环与苯稠合的，含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的9～10元的双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环”的具体例子，可以列举吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，喹啉，异喹啉，吲唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并咪唑，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，色烯，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，色满，二氢吲唑，二氢苯并 唑，二氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，二 茚满(ジオキサインダン)，苯并二硫戊环，二噻萘，二氢酞嗪，四氢酞嗪，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，二氢邻二氮萘，四氢邻二氮萘，苯并氧硫杂环己烷(ベンゾオキサチアン)，二氢苯并 嗪，二氢苯并噻嗪，苯并二烷，苯并二硫杂环己烷等。

[0141] 在本发明中，如果不写明取代基的数目，在取代基存在的情况下，取代基的数量意指一个以上。

[0142] 在本发明中，各取代基在通式的定义中每次出现时独立地被定义。例如，如果“A环”上，或者“B环”和/或“环C”上的取代基R10分别出现一次以上，那么各取代基在每次出现时独立地被选择，各取代基彼此可以相同也可以不同。

[0143] 在本发明中，KCNQ2～5通道意指，KCNQ2～KCNQ5的子类型中、各个子类型四个聚集而形成同型四聚体或异型四聚体的KCNQ通道。例如，作为同型四聚体的KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5，和作为异型四聚体的KCNQ2/3，KCNQ3/4，KCNQ3/5通道等。优选的是，KCNQ2/3，KCNQ4和/或KCNQ5通道。

[0144] 在本发明中，KCNQ2～5通道活化剂意指，对KCNQ2～5通道(优选KCNQ2/3，KCNQ4和/或KCNQ5通道)具有开口作用的化合物。在本发明中，KCNQ通道活化作用与KCNQ通道开口作用是同义的。

[0145] 在本发明中，X1优选是C-R6。

[0146] 在本发明中，X2优选是C-R7。

[0147] 在本发明中，R11优选是OR1。此外，OH，NH2也是优选的。

[0148] 在本发明中，Y优选是-NH-或键接键，更优选-NH-。

[0149] 在本发明中，R1优选是氢原子或甲基，更优选氢原子。

[0150] 在本发明中，R2优选是氢原子或可被卤素取代的C1～2烷基，更优选是氢原子或可被卤素取代的甲基，进一步优选是甲基或三氟甲基。

[0151] 在本发明中，R3优选是氢原子或可被卤素取代的C1～2烷基，更优选是氢原子或可被卤素取代的甲基，进一步优选是氢原子、甲基或三氟甲基。

[0152] 在本发明中，作为R2和R3的组合优选的是，R2和R3中的至少一者是可被卤素取代的2 3
甲基，另一者是氢原子或可被卤素取代的甲基，更优选的是R 和R 中的至少一者是三氟甲基，另一者是氢原子或甲基。

[0153] 在本发明中，R4优选是氢原子、卤素、C1～4烷基或C1～4烷氧基，更优选是氢原子，卤素或C1～4烷基，进一步优选是卤素或甲基，特别优选是卤素。

[0154] 在本发明中，R5优选是氢原子、卤素、C1～4烷基或C1～4烷氧基，更优选是氢原子、卤素或C1～4烷基，进一步优选是卤素或甲基，特别优选是卤素。

[0155] 在本发明中，R6优选是氢原子或卤素，更优选是氢原子。

[0156] 在本发明中，R7优选是氢原子或卤素，更优选是氢原子。

[0157] 在本发明中，优选的是R6和R7中的至少一者是氢原子，更优选两者都是氢原子。

[0158] 在本发明中，R8优选是氢原子或甲基，更优选是氢原子。

[0159] 在本发明中，R9优选是(1)环A、(2)卤素或可被羟基取代的C2～4烷基、(3)-环B-环C、(4)-环B-亚甲基-环C或者(5)-环B-O-环C，其中各环各自独立地可被1个至5个R10取代。R9更优选是可被1个至5个R10取代的环A，进一步优选是可被各自选自由(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基组成的组(优选各自选自由卤素和可被卤素取代的C1～4烷基组成的组)的1个至3个(优选1个)基团取代基取代的、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环，特别优选是可被1个卤素或1个可被卤素取代的C1～C4烷基(优选卤素或三氟甲基)取代的、含有至少1个氮原子、选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环。

[0160] 在本发明中，作为环A，优选的是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(4)C8～10的二环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(5)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环或者(6)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的9～10元双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环(其中各环各自独立地被1个至5个R10取代)，更优选的是(1)C3～6单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的5～6元单环杂环烷烃(四氢呋喃，四氢吡喃)、(3)C5～6的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环或者(5)5元或6元的杂环与苯稠合的、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的9～10元双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环(其中各环各自独立地可被1个至5个R10取代)，进一步优选的是可被各自选自由(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基组成的组(优选各自选自由卤素和可被卤素取代的C1～4烷基组成的组)的1个至3个(优选1个)的取代基取代的、包含选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元的单环不饱和杂环，特别优选的是可被1个卤素或1个可被卤素取代的C1～4烷基(优选卤素或三氟甲基)取代的、含有至少1个氮原子、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环。

[0161] 在本发明中，作为B环优选的是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元的单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环(其中各环各自独立地可被1个至5个R10取代)，更优选的是可被各自选自由(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基组成的组(优选各自选自卤素和可被卤素取代的C1～4烷基组成的组)的1个至3个(优选1个)的取代基取代的、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环，进一步优选的是，可被1个卤素或1个可被卤素取代的C1～4烷基(优选卤素或三氟甲基)取代的、含有至少1个氮原子、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环，特别优选的是，式中记载的取代基以上不具有取代基的、含有至少1个氮原子的、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环。

[0162] 在本发明中，作为环C优选的是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子或氮原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环(其中各环各自独立地可被1个至5个R10取代)，更优选的是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氮原子作为杂原子的3～7元至单环杂环烷烃或(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环(其中各环各自独立地可被1个至5个R10取代)，进一步优选的是可被1个至5个R10取代的C3～8单环环烷烃或可被1个至3个R10取代的苯，特别优选的是C3～8单环环烷烃或苯。

[0163] 在本发明中，作为R10优选的是(1)卤素、(2)羟基、(3)氰基、(4)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基或者(5)可被卤素或羟基取代的C1～4烷氧基，更优选的是(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基或(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基，更优选的是(1)卤素或(2)可被卤素取代的C1～4烷基，特别优选的是卤素或三氟甲基。

[0164] 在本发明中，将含有上述列举的优选的基团的组合的通式(I)化合物是优选的。

[0165] 在本发明中，作为优选的化合物可以列举通式(I-1)

[0166] [化学式12]

[0167]

[0168] (式中符号表示与前述相同的含义)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0169] 在本发明中，作为优选的化合物可以列举通式(II)

[0170] [化学式13]

[0171]

[0172] (式中符号表示与前述相同的含义)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0173] 另外，在本发明中，作为优选的化合物(Ⅲ)可以列举通式(III)

[0174] [化学式14]

[0175]

[0176] (式中符号表示与前述相同的含义)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0177] 前述的优选基团的定义(单独或任意的组合)也适用于，通式(I-1)、通式(II)、或通式(III)。

[0178] 在本发明中，含有之前列举的优选的基团组合的通式(I-1)、通式(II)、或通式(III)的化合物是优选的。

[0179] 在本发明中，作为更优选的化合物，可以列举通式(II-1)

[0180] [化学式15]

[0181]

[0182] (式中，R6是氢原子或卤素，其它符号表示与前述相同的含义)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0183] 另外，在本发明中，作为更优选的化合物，可以列举通式(II-2)

[0184] [化学式16]

[0185]

[0186] (式中，R6是氢原子或卤素，其它符号表示与前述相同的含义)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0187] 前述的优选基团的定义(单独或任意的组合)也适用于通式(II-1)、或通式(II-2)。

[0188] 在本发明中，含有将之前列举的优选基团组合的通式(II-1)、或通式(II-2)是优选的。

[0189] 在本发明中，作为进一步优选的化合物，可以列举通式(II-1-1)

[0190] [化学式17]

[0191]

[0192] (式中，R4和R5各自独立地是(1)氢原子、(2)卤素、(3)C1～4烷基，或者(4)C1～4烷氧基(作为R4和R5优选的是各自独立地是氢原子，卤素或C1～4烷基)，但是R4和R5两者不同6 8
时是氢原子；R是氢原子或卤素；R是(1)氢原子或(2)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基(优选是氢原子或甲基)；R9是(1)环A、(2)可被卤素或羟基取代的C2～4烷基、(3)-环B-环C、(4)-环B-亚甲基-环C或者(5)-环B-O-环C(作为R9，优选的是环A)；环A是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(4)C8～10的二环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(5)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元的单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环或者(6)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的9～10元双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环；环B是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环；环C是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子或氮原子作为杂原子的
3～7元的单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和
10 10
的杂环；其中，环A、环B和环C各自独立地可被1个至5个R 取代，在R 存在多个的情况下，多个R10可相同也可不同；R10是(1)卤素、(2)羟基、(3)氰基、(4)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基或者(5)可被卤素或羟基取代的也是C1～4烷氧基。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0193] 在本发明中，作为进一步优选的化合物，可以列举通式(II-2-1)

[0194] [化学式18]

[0195]

[0196] (式中，R4和R5各自独立地是(1)氢原子、(2)卤素、(3)C1～4烷基，或者(4)C1～4烷氧基(优选R4和R5各自独立地是氢原子，卤素或C1～4烷基)，但是R4和R5两者不同时是氢原6 8
子；R是氢原子或卤素；R是(1)氢原子或(2)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基(优选是氢原子或甲基)；R9是(1)环A、(2)可被卤素或羟基取代的C2～4烷基、(3)-环B-环C、(4)-环B-亚甲基-环C或者(5)-环B-O-环C(R9优选是环A)；环A是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(4)C8～10的二环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环、(5)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元的单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环或者(6)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的9～10元双环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环；环B是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子作为杂原子的3～7元单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部分可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环；环C是(1)C3～8的单环环烷烃、(2)含有1个氧原子或氮原子作为杂原子的3～7元的单环杂环烷烃、(3)C5～7的单环不饱和碳环或其部可被饱和的碳环或者(4)含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～7元单环不饱和杂环或其部分可被饱和的杂环；其中，环A、环B和环C各自独立地可被1个至5个R10取代，在R10存在多个的情况下，多个R10可相同也可不同；
R10是(1)卤素、(2)羟基、(3)氰基、(4)可被卤素或羟基取代的C1～4烷基或者(5)可被卤素或羟基取代的C1～4烷氧基。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0197] 在本发明中，特别优选的化合物是，通式(II-1-2)

[0198] [化学式19]

[0199]

[0200] (式中，R4和R5各自独立地是卤素或甲基(优选R4和R5各自独立地是卤素)；R6是氢原子或卤素(优选是氢原子)；R8是氢原子或甲基(优选是氢原子)；R9是可被选自由(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基组成的组(优选各自选自由卤素和可被卤素取代的C1～4烷基组成的组)的1个至3个(优选1个)的取代基取代的、含9
有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环(作为R 优选的是，可被1个卤素或1个可被卤素取代的C1～4烷基(优选卤素或三氟甲基)取代的、含有至少
1个氮原子、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环。)。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0201] 在本发明中，特别优选的化合物是，通式(II-2-2)

[0202] [化学式20]

[0203]

[0204] (式中，R4和R5各自独立地是卤素或甲基(优选R4和R5各自独立地是卤素)；R6是氢原子或卤素(优选是氢原子)；R8是氢原子或甲基(优选是氢原子)；R9是可被各自选自由(1)卤素、(2)可被卤素取代的C1～4烷基和(3)可被卤素取代的C1～4烷氧基组成的组(优选各自选自由卤素和可被卤素取代的C1～4烷基组成的组)的1个至3个(优选1个)取代基取代、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和杂环(作为R9优选的是，可被1个卤素或1个可被卤素取代的C1～4烷基(优选卤素或三氟甲基)取代的、含有至少1个氮原子、含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～3个杂原子的5～6元单环不饱和含氮杂环。)。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其共晶体。

[0205] 在本发明中，优选的化合物是，

[0206] (1)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

[0207] (2)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0208] (3)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

[0209] (4)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，

[0210] (5)1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0211] (6)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0212] (7)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲，

[0213] (8)1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲，

[0214] (9)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0215] (10)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0216] (11)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

[0217] (12)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，

[0218] (13)1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

[0219] (14)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲，

[0220] (15)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲，

[0221] (16)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲，

[0222] (17)1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲，

[0223] (18)1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲，或其立体异构体，或其盐，其溶剂合物或其共晶体。

[0224] 作为本发明的化合物优选的是，KCNQ2/3的开口作用的EC50值(或ECrtg50(参照后述的(1)生物学实施例1))是100μM以下、更优选10μM以下、进一步优选1μM或以下、特别优选0.1μM以下的化合物。进一步优选的是，针对KCNQ2/3、KCNQ4、KCNQ5通道具有开口作用(针对任一通道的EC50值(或ECrtg50)是100μM以下，更优选10μM以下，进一步优选1μM以下)的化合物。用于确定EC50值(或ECrtg50)的方法是本领域技术人员公知的(参照例如，神经药理学(Neuropharmacology)，40卷，2001年，888至898页，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，437卷，2002年，129-137页(ニューロファーマコロジー
(Neuropharmacology)、40巻、2001年、888～898頁、ユーロピアン·ジャーナル·オブ·ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)、437巻、2002年、129～137頁))，优选地，通过荧光测定法，更优选地，如后述的(1)生物学实施例1的部分所示的进行确定。

[0225] 作为本发明的化合物优选的是溶解性优异的化合物。在本发明中，溶解性，例如通过二甲基亚砜(DMSO)的析出法、通过针对日本药典溶出试验第2液体(pH＝6.8)的溶解性可以被评价(参照后述的(3)溶解性试验)。优选溶解性为20μM以上的化合物，更优选溶解性为40μM以上的化合物，进一步优选溶解性为60μM以上的化合物，特别优选溶解性为80μM以上的化合物。

[0226] 作为本发明的化合物优选的是，代谢稳定性优异的化合物。代谢稳定性可以使用一般测量方法、例如、人或其他动物种类(优选人)的肝微粒体来确认。在人肝微粒体中化合物的稳定性可以通过以下来评价：例如，使市售的人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间(例如，5分钟～30分钟)，通过比较反应样品和未反应样品，算出残留率(参照后述的(4)人肝微粒体中的稳定性评价)。

[0227] 作为本发明的化合物优选的是，安全性优异的化合物。例如，本发明的化合物是没有针对hERG(人体乙醚麻醉舞蹈症(eag)相关基因(human ether－a－go－go related gene))通道的作用、或hERG通道抑制作用弱的化合物。hERG通道抑制作用(hERG试验)通过以下来评价：公知的方法，例如，测量hERG表达细胞中铷离子(Rb+)的流出的铷法，通过膜片钳方法测量HERG电流的膜片钳试验等(参照后述的(5)针对hERG IKr电流的作用的评价)。

[0228] 在本发明中，只要没有特别说明，就包含所有立体异构体。例如，本发明中包括以下所有：双键、环、稠环的几何异构体(E异构体，Z异构体，顺式异构体，反式异构体)，由于不对称碳的存在导致的光学异构体(R、S异构体，α、β构型，对映体，非对映异构体)，具有旋光性的光学活性物质(D，L，d，l异构体)，由色谱仪分离产生的极性物质(高极性物质，低极性物质)，平衡化合物，旋转异构体，这些的任意比例的混合物，外消旋混合物。此外，在本发明中，也包括所有互变异构体产生的异构体。

[0229] 在本发明中，只要没有特别说明，以下就如本领域技术人员显而易见的，

[0230] [化学式21]

[0231]

[0232] 表示向纸面背侧(即α构型)成键，

[0233] [化学式22]

[0234]

[0235] 表示向纸面前侧(即，β构型)成键，

[0236] [化学式23]

[0237]

[0238] 表示α构型、β构型或者它们的任意比例的混合物。

[0239] 此外，本发明的光学活性化合物不仅是100％纯的化合物，也可以包括低于50％的其他对映体或非对映体。作为外消旋混合物的例子，可以列举实施例22(1):1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲和实施例25(4):1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲的混合物，实施例5:1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲等。

[0240] 在本发明中，涉及本发明化合物的提及表示包括所有通式(I)表示的化合物、或其盐、溶剂合物，或者其共晶体，或通式(I)表示的化合物的盐的溶剂合物，或者其共晶体。

[0241] 通式(I)表示的化合物通过已知的方法转化成相应的盐。作为盐优选的是药学上可接受的盐。另外，盐优选是水溶性的盐。合适的盐包括酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐等)，有机酸盐(甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，三氟乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟基乙磺酸盐，葡糖醛酸盐，葡糖酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等)等)。

[0242] 通式(I)表示的化合物及其盐可以非溶剂化形式存在，也可以与水、乙醇等药学上可接受溶剂进行溶剂化的形式存在。溶剂合物优选是水合物。通式(I)表示的化合物及其盐可通过已知方法被转化为溶剂合物。

[0243] 通式(I)表示的化合物可以与合适的共晶体形成剂形成共晶体。作为共晶体，优选的是与药学上可接受的共晶形成剂形成的、药学上可接受的共晶体。共晶体典型地被定义为，两种以上的不同分子通过不同于离子键的分子间相互作用而形成的晶体。此外，共晶体可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可以如下制备：通过公知的方法，例如，通过熔化结晶，通过从溶剂重结晶，或通过将成分一起物理研磨。合适的共晶体形成剂包括在WO2006/007448中记载的共晶体形成剂。

[0244] 本发明化合物可以作为前药施用。例如，通式(I)表示的化合物的前药通过在生物体内经由酶、胃酸等的反应，可以转换成通式(I)表示的化合物。作为通式(I)表示的化合物的前药，在通式(I)表示的化合物具有羟基的情况下，可以列举该羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如本发明化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基碳酰化的化合物等)等。这些化合物可通过已知方法来制备。另外，通式(I)表示的化合物的前药可以是水合物和非水合物中的任一者。此外，通式(I)表示的化合物的前药可以是，如在廣川書店1990年刊「医薬品の开発」第7卷「分子設計」163～198页中所记载的、在生理条件可转换成通式(I)表示的化合物的前药。

[0245] 通式(I)表示的化合物还包含，至少一个原子具有相同原子数、原子质量或质量数已被替换为与自然界中占优势的原子质量或质量数不同的原子的所有的同位素。作为通式(I)表示的化合物中包含的合适的同位素，包括例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等。

[0246] 本发明化合物的制造方法

[0247] 通式(I)表示的化合物可以通过以下来制备：将公知的方法、例如、如下所示的方法、以其为基础的方法、在实施例中记载的方法或“Comprehensive  Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版(Richard 
C.Larock著、John Wiley&Sons Inc、1999)”中记载的方法等适当改良而组合使用。此外，在下面各个制造方法中，各个原料化合物可以作为盐使用。作为这种盐，可以使用前述作为通式(I)的药学上可接受的盐而被记载的那些盐。

[0248] 通式(I)表示的化合物中，R11为OR1的通式(I-1)表示的化合物可以如下制造：将通式(SM1)

[0249] [化学式24]

[0250]

[0251] (式中，T表示R1或羟基的保护基，其它符号具有与前述相同的含义)表示的化合物作为起始物质、通过在下述的反应工序式1或2中所示的方法。

[0252] 作为在T中的羟基的保护基，可以列举例如，甲基，乙基，丙基，丁基，三苯甲基，甲氧基甲基(MOM)，1-乙氧基乙基(EE)基团，甲氧基乙氧基甲基(MEM)基团，2-四氢吡喃基(THP)基团，三甲基甲硅烷基(TMS)基团，三乙基甲硅烷基(TES)基团，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团，乙酰基(Ac)基团，新戊酰基，苯甲酰基，苄基(Bn)基团，对甲氧基苄基，烯丙氧基羰基(Alloc)基团，2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)基团等。

[0253] 此外，除上述以外，只要是能够容易且选择性地离去的基团，就没有特别限制。例如，“Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc,1999)”中记载的那些离去的基团可以被使用。

[0254] 通式(I)表示的化合物中，Y是-NH-或-O-的化合物、即通式(1-a)

[0255] [化学式25]

[0256]

[0257] (式中，Y1表示-NH-或-O-，和其它符号表示与上述定义相同的含义。)表示的化合物可以通过反应工序式1显示的方法来制造

[0258] [化学式26]

[0259] 反应工序式1

[0260]

[0261] (式中，所有符号表示与前述相同的含义)。

[0262] 在反应工序式1中，反应1所示的脲化或氨基甲酸酯化反应通过以下进行：例如，通式(SM1)表示的化合物在有机溶剂(四氢呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等)中，在碱(三乙胺，二异丙基乙胺等)存在下，与三光气在室温～40℃反应，生成相应的异氰酸酯后，在碱(三乙胺，二异丙基乙胺等)存在或不存在下，与通式(1-b)表示的化合物在有机溶剂(四氢呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷等)中，在室温～60℃的温度进行反应。或者，由通式(SM1)表示的化合物生成的异氰酸酯和通式(1-b)表示的化合物反应的顺序可以颠倒。此外，可以通过以下进行：例如，在有机溶剂(二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺)中，在1,1’-羰基二-1H-咪唑(CDI)存在下，在碱(三乙胺，N-甲基吗啉等)的存在或不存在下，在约0～80℃的温度进行反应。优选的是这些反应都在惰性气体(氩气，氮气等)气氛中，在无水条件下进行。

[0263] 在本文中，在反应工序式1中，反应2表示的羟基的脱保护根据需要进行，通式(1-a)表示的化合物中，当T是R1时，不经过脱保护反应就可制造通式(1-a)表示的化合物。

[0264] 羟基的保护基的脱保护反应是公知的，可以通过以下的方法进行。例如，可以列举：

[0265] (1)通过碱水解的脱保护反应，

[0266] (2)在酸性条件下的脱保护反应，

[0267] (3)通过氢化分解的脱保护反应，

[0268] (4)甲硅烷基的脱保护反应，

[0269] (5)使用金属的脱保护反应，

[0270] (6)使用金属络合物的脱保护反应等。

[0271] 对这些方法进行具体说明如下：

[0272] (1)通过碱水解进行的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二 烷等)中，使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液、或前述这些物质的混合物，在约0～40℃的温度进行。

[0273] (2)在酸性条件下的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二 烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中、在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)、或无机酸(盐酸、硫酸等)、或这些物质的混合物(溴化氢/乙酸等)中、在约0～100℃的温度进行。

[0274] (3)通过氢化分解的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在溶剂(醚类(四氢呋喃、二 烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或这些物质的2种以上的混合溶剂等)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等)的存在下，在常压或加压下的氢气氛条件下或甲酸铵存在下，在约0～200℃的温度进行。

[0275] (4)甲硅烷基的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在可与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化铵，在约0～40℃的温度进行。

[0276] (5)使用金属的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在酸性溶剂(乙酸、PH4.2～7.2的缓冲液或这些溶液与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中、在粉末锌的存在下，根据需要在实施超声波的同时，在约0～40℃的温度进行。

[0277] (6)使用金属络合物的脱保护反应可以通过以下进行：例如，在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二 烷、乙醇等)、水或这些物质的混合溶剂中，在捕获剂(トラップ试药)(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、二甲基环己烷二酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，在存在或不存在膦类试剂(三苯基膦等)的条件下，使用金属络合物(四(三苯基膦基)钯(0)、二(三苯基膦基)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三(三苯基膦基)氯化铑(I)等)、在约0～40℃的温度进行。

[0278] 此外，除了上述以外，可以按照例如“Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene著,John Wiley&Sons Inc,1999)”，中记载的方法进行脱保护反应。

[0279] 本领域技术人员可以容易地理解，通过分别使用这些脱保护反应，可以容易地制造本发明的目标化合物。

[0280] 通式(I)表示的化合物中，Y是键接键的化合物、即、通式(2-a)

[0281] [化学式27]

[0282]

[0283] (式中，所有符号具有与前述相同的含义)表示的化合物可以通过在反应工序式2示出的方法来制造

[0284] [化学式28]

[0285] 反应工序式2

[0286]

[0287] (式中，所有符号表示与前述相同的含义)。

[0288] 即，通式(SM1)表示的化合物和通式(2-b)表示的化合物可以通过以下制造：进行反应3:酰胺化反应，进一步根据需要进行反应4:保护基的脱保护反应。

[0289] 酰胺化反应是已知的，可以列举例如，

[0290] (1)使用酰卤的方法，

[0291] (2)使用混合酸酐的方法，

[0292] (3)使用缩合剂的方法等。

[0293] 这些方法被更具体地说明如下：

[0294] (1)使用酰卤可以通过以下进行：例如，羧酸在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中或在无溶剂的情况下、与酰卤化剂(草酰氯，亚硫酰氯等)在-20℃～回流温度进行反应，得到的酰卤在碱(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶，二异丙基乙胺等)的存在下、与胺在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃)中、在0～40℃的温度进行反应。另外，也可以通过以下进行：使得到的酰卤在有机溶剂(二 烷，四氢呋喃等)中，使用碱性水溶液(碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)，与胺在0～40℃进行反应。

[0295] (2)使用混合酸酐的方法通过以下进行：例如，羧酸在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中或在没有溶剂的情况下，在碱(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶，二异丙基乙胺等)的存在下、与酰卤(新戊酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯等)、在0～40℃进行反应，所得的混合酸酐在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中、与胺在0～40℃反应。

[0296] (3)使用缩合剂的方法可以通过以下进行：例如，羧酸和胺在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氢呋喃等)中或在没有溶剂的情况下，在碱(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)的存在或不存在下，使用缩合剂(1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)，1,1’-羰基二-1H-咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘，1-丙基膦酸环酐(1-丙烷膦酸环状酸酐(1－propanephosphonic acid cyclic anhydride)，PPA)等)、在1-羟基苯并三唑(HOBt)存在或不存在下、在0～40℃进行反应。

[0297] 这些(1)、(2)和(3)的反应中任一者优选在惰性气体(氩气，氮气等)气氛下、在无水条件下进行。

[0298] 在本文中，羟基的脱保护根据需要进行，在通式(2-a)表示的化合物中，当T为R1时，不经过脱保护反应就可以制备通式(2-a)表示的化合物。

[0299] 羟基的脱保护反应可以以与前述反应路线1记载的羟基的脱保护反应相同的方式进行。

[0300] 通式(SM1)表示的化合物可以以通式(3-a)

[0301] [化学式29]

[0302]

[0303] (式中，W是卤素(Cl，Br，I)或Tf(三氟甲烷磺酰基)O基，Ts(甲苯磺酰基)O基，R41和R51各自与R4和R5表示相同的含义(但是，R41和R51两者也可以同时都是氢原子)，其它符号表示与前述相同的含义。)、通式(3-b)

[0304] [化学式30]

[0305]

[0306] (式中，所有符号表示与前述相同的含义。)、或通式(3-g)

[0307] [化学式31]

[0308]

[0309] (式中，X表示卤素(Cl，Br，I)，R100和R110各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，其它符号表示与前述相同的含义。)表示的化合物作为起始物质，通过反应工序式3

[0310] [化学式32]

[0311] 反应工序式3

[0312]

[0313] (式中，所有符号表示与前述相同的含义)示出的方法来制造。

[0314] 通式(3-a)表示的化合物中的W为Tf0基、Ts0基的情况下，这些可以从羟基通过已知的方法、例如、在“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版(Richard C.Larock著、John Wiley&Sons Inc、1999))”中所记载的方法来制造。或者，可以通过实施例37中记载的方法来制造。

[0315] 作为在R100和R110中的氨基的保护基，可以列举例如，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)基团，烯丙氧基羰基(Alloc)基团，1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)基团，三氟乙酰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)基团，苄基(Bn)基团，对甲氧基苄基，苄氧基甲基(BOM)基团，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团等。

[0316] 此外，这些之外，只要是可以容易且选择性地离去的基团，就没有特别限制。例如，可以使用“Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene、John Wiley&Sons Inc、1999)”中记载的基团。

[0317] 反应工序式3中，反应5、反应6中所示的亲核反应可以通过以下进行：通式(3-a)或通式(3-b)表示的化合物在有机溶剂(四氢呋喃，乙醚等)中，与对应于R3的有机金属试剂、例如、烷基(R3)溴化镁、烷基(R3)锂，在氯化铈的存在下或不存在下，在-78℃～室温进行反应。此外，也可以通过以下进行：在有机溶剂(四氢呋喃，乙醚等)中，鲁珀特试剂(ルパート試薬)(三氟甲基三甲基甲硅烷)，在四丁基氟化铵存在下，在-78℃～室温进行反应。

[0318] 反应工序式3中，反应5和反应6所示的还原反应可以通过以下进行：通式(3-a)(式中，R2表示除氢以外)表示的化合物在有机溶剂(甲醇，乙醇，四氢呋喃，己烷等)中，与还原剂(硼氢化钠，硼氢化锂，氢化铝锂，二异丁基氢化铝等)，在-78～80℃的温度进行反应。

[0319] 反应工序式3中，反应7所示的胺化反应可以通过以下进行：在有机溶剂(乙酸乙酯，乙酸异丙酯，苯，甲苯，二甲苯，庚烷，环己烷，四氢呋喃，二 烷，二甲氧基乙烷，乙醇，异丙醇，聚乙二醇，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙腈，水或前述这些物质的混合物等)中，在碱(二乙胺，三乙胺，丙胺，二异丙胺，二异丙基乙胺，二丁胺，三丁胺，吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，吡啶，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钠，磷酸钾，氟化钾等)和催化剂(钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)，双(三苯基膦基)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)，乙酸钯(Pd(OAC)2)，二氯化钯(PdCl2)，钯黑，1,1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯钯(PdCl2(dppf)2)，二氯化二烯丙基钯(PdCl2(烯丙基(allyl))2)，碘化苯基双(三苯基膦基)钯(PhPdI(PPh3)2)，三(二苄叉丙酮)二钯(Pd2(DBA)3)，二(三-叔丁基膦基)钯(Pd(tBu3P)2)等)的存在下，在配位体(例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨等)的存在下，通式(3-c)表示的化合物和通式(3-d)表示的化合物，在室温～120℃进行反应。

[0320] 反应工序式3中，反应8所示的芳基卤的卤素/金属交换反应、随后的亲核反应可以通过以下进行：通式(3-g)表示的化合物在有机溶剂(四氢呋喃，乙醚等)中、与有机金属试剂(正丁基锂，叔丁基锂，异丙基溴化镁，异丙基氯化镁)、在-78～60℃的温度进行反应，之后，与通式(3-h)表示的化合物、在有机溶剂(四氢呋喃，乙醚等)中、在-78～60℃进行反应。

[0321] 反应工序式3中，反应9、反应12、反应14表示的羟基的保护反应可以根据需要进行，作为保护反应，可以通过以下进行：例如，通式(3-e)、通式(3-f)、通式(3-k)表示的化合物在有机溶剂(四氢呋喃，二氯甲烷等)中，在碱(咪唑，三乙胺等)的存在下，与甲硅烷基化剂(三甲基氯硅烷，氯三乙基硅烷，氯叔丁基二甲基硅烷，氯叔丁基二苯基硅烷等)，在0℃～室温进行反应。

[0322] 此外，这些之外，只要是可以容易且选择性地离去的基团，就没有特别限制。例如，可以使用“Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene、John Wiley&Sons Inc、1999)”中记载的那些基团。

[0323] 反应工序式3中，反应10、反应13表示的硝基的还原反应可以通过以下进行：通式(3-e)或通式(3-i)表示的化合物在溶剂(醚类(四氢呋喃，二 烷，二甲氧基乙烷，乙醚等)，醇类(甲醇，乙醇等)，苯类(苯，甲苯等)，酮类(丙酮，甲基乙基酮等)，腈类(乙腈等)，酰胺类(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或这些物质的2种以上混合溶剂等)中，在催化剂(钯碳，钯黑，氢氧化钯，氧化铂，阮内镍等)的存在下，在常压或加压下的氢气气氛下或甲酸铵的存在下，在约0～200℃的温度进行。或，可以通过以下进行：在与水混和的溶剂(乙醇，甲醇，四氢呋喃等)中，在酸(盐酸，氢溴酸，氯化铵，乙酸，甲酸铵等)的存在下或不存在下，使用金属试剂(锌，铁，锡，氯化锡，氯化铁，钐，铟，硼氢化钠-氯化镍等)，在0～150℃的温度进行。

[0324] 反应工序式3中，反应11、反应15表示的氨基的脱保护反应可以通过以下的方法来进行。

[0325] 氨基的保护基的脱保护反应是公知的，可以列举例如，

[0326] (1)通过碱水解的脱保护反应，

[0327] (2)在酸性条件下的脱保护反应，

[0328] (3)通过氢化分解的脱保护反应，

[0329] (4)甲硅烷基的脱保护反应，

[0330] (5)使用金属的脱保护反应，

[0331] (6)使用金属络合物的脱保护反应等。

[0332] 这些脱保护反应可以以与前述的羟基的脱保护相同的方式来进行。

[0333] 此外，除这些以外，只要是可以容易且选择性地离去的基团，就没有特别限制。例如，可以使用“Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc,1999)”中记载的那些基团。

[0334] 在本文中，在通式(3-n)的表示的化合物中，当R41、R51的任一者是氢原子的情况下根据需要，或者R41、R51两者同时是氢原子的情况下，通式(3-n)表示的化合物可以进行反应16表示的卤化反应。

[0335] 反应工序式3中，反应16所示的卤化反应可以通过以下进行：通式(3-n)表示的化合物，在有机溶剂(乙腈，N,N-二甲基甲酰胺等)中，与卤化试剂(N-氯代琥珀酰亚胺，1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺等)，在0～80℃进行反应。

[0336] 在通式(I)表示的化合物中，R11是NH2、Y是-NH-或-O-的化合物，即通式(4-a)表示的化合物(其中，在Y1表示-NH-或-O-，其它符号表示与前述相同的含义。)可以通过以下制造：使用通式(SM2)表示的化合物，通过反应工序式4(式中，所有符号表示与前述相同的含义)中所示的方法来制造。

[0337] [化学式33]

[0338]

[0339] [化学式34]

[0340]

[0341] [化学式35]

[0342] 反应工序式4

[0343]

[0344] 反应工程式4中，反应17表示的脲化或氨基甲酸酯化可以以与前述的反应工序式1中记载的反应1的方法相同的方式进行。

[0345] 反应工程式4中，反应18表示的叠氮基的还原反应可以通过以下进行：在有机溶剂(四氢呋喃，二甲基乙基醚等)与水的混合溶剂中，与三苯膦在室温进行反应。此外，也可以通过以下进行：在有机溶剂(四氢呋喃等)中，与氢化铝锂在0℃～加热回流下进行反应。

[0346] 在通式(I)表示的化合物中，R11是NH2、Y是键接键的化合物，即通式(5-a)表示的化合物(式中，所有符号表示与前述相同的含义。)可以通过以下制造：使用通式(SM2)表示的化合物，通过反应工序5(式中，所有符号表示与前述相同的含义。)中所示的方法来制造。

[0347] [化学式36]

[0348]

[0349] [化学式37]

[0350] 反应工序式5

[0351]

[0352] 反应工序式5中，反应19表示的酰胺化反应可以通过与前述反应工序式2中记载的反应3的方法相同的方式进行。

[0353] 反应工序式5中，反应20表示的还原反应可以通过与前述反应工程式4中记载的反应18的方法相同的方式进行。

[0354] 通式(SM2)表示的化合物可以以通式(SM1)作为起始物质，通过反应工序式6(式中，所有符号表示与前述相同的含义)中所示的方法来制造。

[0355] [化学式38]

[0356] 反应工序式6

[0357]

[0358] 反应工序式6中，反应21所示的羟基的脱保护反应可以通过与前述反应工序式1中记载的羟基的脱保护反应相同的方式进行。

[0359] 反应工序式6中，反应22表示的羟基转化为叠氮基的转化反应可以通过以下进行：通式(6-a)表示的化合物在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷等)中，在三氟乙酸的存在下，与叠氮化钠或叠氮化钾在室温进行反应。此外，在有机溶剂(甲苯，四氢呋喃等)中，叠氮磷酸二苯酯(ジフェニルホスホラジダート)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂 在0℃～室温进行反应。

[0360] 通式(I)表示的化合物的光学活性物质可以通过使用常规方法(例如使用手性柱的光学拆分法)来制造。此外，通式(3-c)、通式(3-e)、通式(3-f)、通式(3-i)、通式(3-k)、通式(3-m)、通式(3-n)、通式(SM1)、通式(4-b)、通式(5-b)、通式(6-a)、通式(SM2)表示的化合物可以提前通过以下来制造：使用通过常规方法(例如，使用手性柱的光学拆分方法等)或在本说明书中的实施例中记载的方法进行光学拆分而分离的光学异构体，通过前述反应工序式所示的方法来制造。

[0361] 在本说明书的各个反应中，可以为起始物质或试剂使用的通式(1-b)、(2-b)、(3-a)、(3-b)、(3-d)、(3-g)和(3-h)表示的化合物其本身是公知的，或可以通过本说明书中所记载的实施例或公知方法容易地制造。

[0362] 在本说明书中的各反应中，伴随加热的反应，正如本领域技术人员所明确的，可以使用水浴、油浴、砂浴或微波来进行。

[0363] 在本说明书中的各反应中，可以使用适当的担载在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相担载试剂。

[0364] 在本说明书中的各反应中，反应产物可以通过以下纯化：通常的纯化手段，例如，常压下或减压下的蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂或柱色谱或清洗、重结晶等方法。纯化可以在每个反应中都进行，也可以在几个反应结束后进行。

[0365] [毒性]

[0366] 本发明的化合物的毒性是非常低的，可安全地用作医药。

[0367] 作为医药的应用

[0368] 本发明的化合物适用于预防和/或治疗KCNQ2～5通道相关疾病。

[0369] 本发明化合物可用于预防和/或治疗KCNQ2～5通道相关疾病。作为这样的疾病，可以列举例如癫痫，疼痛性障碍(例如，神经性疼痛，偏头痛)，糖尿病性末梢神经障碍，焦虑障碍，情绪适应性障碍，精神分裂症，药物成瘾，注意调整障碍，睡眠障碍，脑卒中，耳鸣，记忆障碍(例如，阿尔茨海默病，痴呆症)，肌萎缩性侧索硬化，运动障碍(例如，帕金森氏症，与张力障碍相关的运动障碍)，排尿障碍(例如，膀胱过度活动症，尿频，夜间尿频，尿急，急迫性尿失禁(切迫性尿失禁)，压力性尿失禁，间质性膀胱炎，慢性前列腺炎，前列腺肥大症)，听力损失，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，咳嗽，肺高血压症，视觉器官的神经变性疾病(例如，青光眼，进展性糖尿病视网膜病变，随着年龄增长的黄斑症，网膜色素变性症)，真性糖尿病等。

[0370] 本发明化合物优选适合于排尿障碍的预防和/或治疗。

[0371] 本发明化合物更优选适合于膀胱过度活动症的预防和/或治疗。

[0372] 膀胱过度活动症是，尿急是必要的,通常也伴随尿频和夜间尿频、伴随急迫性尿失禁的症状综合征。

[0373] 当本发明化合物用于预防和/或治疗排尿障碍时，为了避免头晕、困倦等中枢性副作用，优选的是本发明化合物的脑转移性是低的。因此，优选本发明化合物是降低大脑转移性的化合物。脑转移性可以通过以下进行评估：例如，向哺乳动物(例如，大鼠，小鼠)口服或静脉内施用测试物质，测定施用后(例如，施用后1小时)的血浆中浓度和/或脑内含量，通过由脑内含量计算出的脑转移率(脑内含量/血浆浓度)进行评估。

[0374] 本发明化合物，为了

[0375] 1)补充和/或增强预防和/或治疗效果，

[0376] 2)改善动力学·吸收，减少施用量，和/或

[0377] 3)减轻副作用，可以与其它药物组合、作为并用药物施用。

[0378] 作为本发明化合物与1种以上的其它药物的并用药物可以通过在1个制剂中配合所有成分而得到的配合制剂的形式施用，或者可以成为在分开的制剂中施用的形式。当在这种分开的制剂中施用时，可以包括同时施用和通过时间差施用。此外，通过时间差施用可以首先施用本发明化合物，之后施用其它药物，也可以首先施用其它药物，之后施用本发明化合物。每种施用方法可以相同或不同。

[0379] 通过前述并用药物发挥预防和/或治疗效果的疾病没有特别限制，可以是补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的疾病。

[0380] 作为用于补充和/或增强本发明化合物针对膀胱过度活动症的预防和/或治疗效果的其它药物，可以列举例如，(1)毒蕈碱受体拮抗剂(例如托特罗定，奥昔布宁，莨菪碱，丙胺太林，丙哌维林，曲司氯铵，索利那辛，达非那新，咪达那新，非索罗定，替米维林，黄酮哌酯，他利那新(tarafenacin)，阿法那新(afacifenacin)，THVD-101，THVD-201)等)、(2)β3肾上腺素受体激动剂(米拉贝隆，KRP-114V，索拉贝隆(solabegron)，TRK-380等)、(3)NK-1或-2拮抗剂(例如，阿瑞匹坦，シゾリルチ等)、(4)基因重组肉毒杆菌毒素(センレボターゼ(senrebotase)等)、(5)阿片样物质μ受体激动剂(TRK-130等)、(6)α4β2烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂(右美托咪定(dexmecamylamine)等)，(7)C纤维抑制剂(贝西吡啶(Besipirdine)等)，(8)TRPV1拮抗剂(XEN-D0501等)，(9)EP1拮抗剂(KEA-0447等)，(10)中枢神经药(REC-
1819等)，(11)α1肾上腺素受体拮抗剂(例如，坦洛新(タムスロシン)，西洛多辛，萘哌地尔，乌拉地尔等)，(12)5α还原酶抑制剂(度他雄胺，非那雄胺等)，(13)磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非，他达拉非，伐地那非)，(14)加压素V2受体激动剂(去氨加压素)等。

[0381] 前述其他药物的施用量可以以临床上使用的用量为基准进行适当选择。此外，本发明化合物和其他药物的配合比可以根据施用对象的年龄和体重、施用方法、施用时间、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，相对于本发明化合物1质量份，可以施用0.01～100质量份其他药物。其他药物也可以以适宜的比例组合使用任意的2种以上。此外，前述其他药物中不仅包含目前为止发现的药物，还包含以后将要发现的药物。

[0382] 本发明化合物或本发明化合物与其它药剂的并用剂用于前述目的时，通常，与药学上可接受的载体一起配制成适当的药物组合物而进行形成制剂，从而全身或局部通过口服或肠胃外的形式施用。

[0383] 本发明的化合物以药学有效量施用至哺乳动物(优选人，更优选患者)。

[0384] 本发明化合物的施用量由于取决于年龄、体重、症状、所需的治疗效果、施用的途径、治疗的期间等，不可避免地发生变化。在一般情况下，每名患者每天口服施用一次至数次，每一次0.1mg至1000mg的范围，或者每名患者每天肠胃外施用一次至数次，每一次0.01mg至100mg的范围，或者每天在1小时至24小时的范围静脉内持续施用。

[0385] 当然如上所述，施用量取决于各种条件而变化，因此存在比前述施用量更少的量就足够的情况，也存在需要超过所述范围的情况。

[0386] 本发明化合物或本发明化合物和其它药剂的并用剂的施用时可以作为以下施用：用于口服施用的内服用固体制剂或内服用液体制剂，用于口服施用的缓释制剂、控释制剂，或由于肠胃外施用的注射剂，外用剂，吸入剂或栓剂。

[0387] 用于口服施用的内服用固体制剂包括例如，片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等。胶囊剂中包含硬胶囊和软胶囊。

[0388] 在如上所述的内服用固体制剂中，可以将一种或者一种以上的活性物质直接使用，或者将所述一种或者一种以上的活性物质与下述物质混合、按照常规方法进行制剂化而使用：赋形剂(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如，羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝镁等)、崩解剂(例如，纤维素乙二醇酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解辅助剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)等。此外，可以根据需要，用包衣剂(例如，白糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包衣，此外，也可以包衣2层以上的层。进一步地，还包含明胶这样的可吸收的物质的胶囊。

[0389] 用于口服施用的内服用液体制剂包含药剂学上可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂等。在前述液体制剂中，将一种或者一种以上的活性物质溶解、悬浮或乳化于通常所使用的稀释剂(例如，纯化水、乙醇、或它们的混合液等)中。进一步地，该液体制剂中也可以含有湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂或缓冲剂等。

[0390] 此外，口服施用的缓释制剂也有效。所述缓释制剂中使用的凝胶形成物质意指：含有溶剂而发生溶胀，其胶体粒子相互连接，形成三维网眼结构，可形成失去流动性的胶状物体的物质。在制剂中主要用作粘合剂、增稠剂和缓释性基剂。例如，可以使用阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳胶、明胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。

[0391] 作为用于肠胃外施用的注射剂，包含溶液、悬浮液、乳浊液和使用时溶解或悬浮于溶剂中来使用的固体注射剂。注射剂可以通过将一种或一种以上的活性物质溶解、悬浮或者乳化于溶剂中来使用。作为溶剂，可以使用：例如，注射用蒸馏水、生理食盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇这样的醇类等和这些物质的组合。进一步地，所述注射剂中也可以含有稳定剂、溶解辅助剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨醇酯80(ポリソルベート80)(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、止痛剂、缓冲剂或防腐剂等。所述注射剂可以在最终工序中通过灭菌或无菌操作法来制造。此外，也可以作为无菌固体制剂(例如，制造冷冻干燥制品，在使用其前将其溶解在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中。)来使用。

[0392] 用于肠胃外施用的外用制剂的剂型包括：例如，喷雾剂、吸入剂、雾化剂、气溶胶剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、泥罨剂、贴剂、搽剂和滴鼻剂等。所述制剂含有一种或一种以上的活性物质，通过公知的方法或者通常所使用的处理方法来制备。

[0393] 喷雾剂、吸入剂、和雾化剂除了通常所使用的稀释剂以外，也可以含有亚硫酸氢钠这样的稳定剂和赋予等渗性这样的缓冲剂，例如，氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。雾化剂的制造方法详细记载在例如美国专利第2868691号和美国专利第3095355号中。

[0394] 作为用于肠胃外施用的吸入剂，包括气溶胶剂、吸入用粉末剂或吸入用液体制剂，该吸入用液体制剂也可以为如下形式：在使用时溶解或悬浮于水或其他适宜的溶媒中进行使用。

[0395] 前述吸入剂可以按照公知的方法制造。

[0396] 例如，在吸入用液体制剂的情况下，可以根据需要、适当选择防腐剂(例如，苯扎氯铵、对羟苯甲酸(甲或丙)酯等)、着色剂、缓冲剂(例如，磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(例如，氯化钠、浓甘油等)、增稠剂(例如，羧基乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等来制造。

[0397] 在吸入用粉末剂的情况下，也可以根据需要、适当选择润滑剂(例如，硬脂酸和其盐等)、粘合剂(例如，淀粉、糊精等)、赋形剂(例如，乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯铵、对羟苯甲酸(甲或丙)酯等)或吸收促进剂等来制造。

[0398] 施用吸入用液体制剂时，可以使用常规的喷雾器(例如，雾化器(atomizer)、喷雾器(nebulizer)等)，施用吸入用粉末剂时，可以使用常规的粉末药剂用吸入施用器。

[0399] 软膏剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质混合或熔融在基剂中来制造。软膏基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如，蜂蜡、鲸蜡、纯地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化含水羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如，貂油、卵黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂或抗炎防疹剂(かぶれ防止剤)。还可以进一步含有保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0400] 凝胶剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中来制造。凝胶基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，低级醇(例如，乙醇、异丙醇等)、凝胶化剂(例如，羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如，三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如，单硬脂酸聚乙二醇等)、树胶类、水、吸收促进剂和抗炎防疹剂。还可以进一步含有防腐剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0401] 霜剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融或乳化在基剂中来制造。霜剂基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(例如，2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和抗炎防疹剂。还可以进一步含有防腐剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0402] 泥罨剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中，以炼合物(練合物)的形式延展涂布在支撑体上来制造。泥罨基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，增稠剂(例如，聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如，高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、溶解辅助剂、增粘剂和抗炎防疹剂。还可以进一步含有防腐剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0403] 贴剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中，并延展涂布在支撑体上来制造。贴剂用基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高分子基剂、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和抗炎防疹剂。还可以进一步含有防腐剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0404] 搽剂可以通过公知或通常使用的处理方法或处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质溶解、悬浮或乳化在下述的单独1种溶剂或2种以上的溶剂中来制备：水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂和悬浮剂等。还可以进一步含有防腐剂、抗氧化剂或者香味剂等。

[0405] 作为用于肠胃外施用的其他组合物，含有一种或一种以上的活性物质，含有按照常规方法处方化的用于直肠内施用的栓剂和用于阴道内施用的子宫托等。

[0406] 在本说明书中，明确引用的全部专利文献和非专利文献或者参考文献的内容，可全文通过引用在此作为说明书的一部分。实施例

[0407] 以下通过实施例详述本发明，但本发明并不限于实施例。

[0408] 通过色谱法分离的部分和TLC中所示的括号中的溶剂表示使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。

[0409] 在本发明中，硅胶柱色谱法中，使用富士Silysia化学公司CHROMATOREX(富士シリシア化学社製クロマトレックス)(注册商标)，山善高快速柱(ハイフラッシュカラム)(商品名)等，作为纯化装置，例如，使用山善社制中压分离制备色谱仪W-prep 2XY(山善社製中圧分取クロマトグラフW－prep 2XY)(商品名)。

[0410] 只要没有特别说明，NMR数据就是1H-NMR的数据。

[0411] 在NMR部分所示的括号内显示用于测量的溶剂。

[0412] 本说明书中所用的化合物名称一般是,使用根据IUPAC规则命名的计算机程序，Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)，或根据IUPAC命名法而命名的名称。

[0413] 在本发明中，液相色谱(LC)分析的保留时间是通过下述仪器和条件测量的。

[0414] 分析装置:ACQUITY UPLC I-Class系统(Waters公司制)

[0415] 检测器:UV(PDA)，ELSD，MS

[0416] 条件1

[0417] 柱:ACQUITY UPLC BEH C18柱(Waters公司，1.7μm，2.1mm×30mm)

[0418] 流动相:A液:0.1％甲酸水溶液，B液:0.1％甲酸乙腈溶液

[0419] 梯度:0分钟(A液/B液＝95/5)，0.1分钟(A液/B液＝95/5)，1.2分钟(A液/B液＝5/95)，1.4分钟(A液/B液＝5/95)，1.5分钟(A液/B液＝95/5)

[0420] 流速:1mL/min，检测方法:254nm，柱温:30℃，进样量:2μL

[0421] 条件2

[0422] 柱:ACQUITY UPLC BEH C18柱(Waters公司，1.7μm，2.1mm×30mm)

[0423] 流动相:A液:0.1％三氟乙酸水溶液，B液:0.1％三氟乙酸乙腈溶液

[0424] 梯度:0分钟(A液/B液＝95/5)，0.1分钟(A液/B液＝95/5)，1.2分钟(A液/B液＝5/95)，1.4分钟(A液/B液＝5/95)，1.5分钟(A液/B液＝95/5)

[0425] 流速:1mL/min，检测方法:254nm，柱温:30℃，进样量:2μL

[0426] 条件3

[0427] 柱:YMC Triart C18(YMC公司制，1.9μm，2.1mm×30mm)

[0428] 流动相:A液:0.1％三氟乙酸水溶液，B液:0.1％三氟乙酸乙腈溶液

[0429] 梯度:0分钟(A液/B液＝95/5)，0.1分钟(A液/B液＝95/5)，1.2分钟(A液/B液＝5/95)，1.4分钟(A液/B液＝5/95)，1.5分钟(A液/B液＝95/5)

[0430] 流速:1mL/min，检测方法:254nm，柱温:30℃，进样量:2μL

[0431] 实施例1

[0432] 1,1,1-三氟-2-(4-硝基苯基)-2-丙醇

[0433] 1-(4-硝基苯基)乙酮(1.65g)(CAS登录号:100-19-6)和(三氟甲基)三甲基硅烷(4.26g)的四氢呋喃(16mL)的溶液中，在冰冷却下，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1mL)，在室温搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶于四氢呋喃(16mL)中，冰冷却下，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，12mL)溶液。在冰冷却下将反应混合物搅拌10分钟后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝85:
15→80:20)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(2.28g)。

[0434] TLC:Rf 0.47(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0435] 1H-NMR(CDCl3):δ1.83-1.84，7.78-7.81，8.23-8.28。

[0436] 实施例2

[0437] 2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0438] 在实施例1中制造的化合物(2.28g)悬浮于乙醇(50mL)和水(10mL)，加入粉末锌(3.17g)和乙酸(2.82mL)。反应混合物在50℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。向反应混合物添加乙酸乙酯，通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤后，将滤液通过乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→20:80)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.20g)。

[0439] TLC:Rf 0.37(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[0440] 1H-NMR(CDCl3):δ1.72-1.73，2.32，6.65-6.70，7.33-7.35。

[0441] 实施例3

[0442] 2-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0443] 在实施例2中制造的化合物(1.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.56g)，在室温搅拌15小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→40:60)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(867mg)。

[0444] TLC:Rf 0.72(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[0445] 1H-NMR(CDCl3):δ1.72-1.73，2.40，7.39。

[0446] 实施例4

[0447] 2,6-二氯-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[0448] 在实施例3中制造的化合物(860mg)的四氢呋喃(17mL)溶液中添加咪唑(1.07g)和三甲基氯硅烷(2mL)。反应混合物在室温搅拌2.5小时后，添加水，用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→60:40)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.05g)。

[0449] TLC:Rf 0.68(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

[0450] 1H-NMR(CDCl3):δ0.15，1.74-1.75，4.51，7.33。

[0451] 实施例5

[0452] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0453] [化学式39]

[0454]

[0455] 在实施例4中制造的化合物(475mg)的四氢呋喃(9.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺和(261μL)和三光气(447mg)。反应混合物在室温搅拌2.5小时后，减压浓缩。将得到的残渣溶解在四氢呋喃(1.4mL)，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(583mg)(CAS登录号:164341-39-3)和三乙胺(401μL)，在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)。反应混合物在室温搅拌过夜后，在50℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝60:40→30:70)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(447mg)。

[0456] TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0457] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.47，6.93，7.14，7.58，7.64，8.24，8.43，8.89。

[0458] 实施例5(1)～(35)

[0459] 用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0460] 实施例5(1)

[0461] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(4-氟苄基)脲

[0462] TLC:Rf 0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0463] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.26，6.89，6.92，7.10-7.19，7.28-7.37，7.63，8.15。

[0464] 实施例5(2)

[0465] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]脲

[0466] TLC:Rf 0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0467] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.37，6.93，7.05，7.41，7.64，7.74，8.36，8.50。

[0468] 实施例5(3)

[0469] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0470] TLC:Rf 0.89(乙酸乙酯)；

[0471] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.65，1.69，3.49-3.52，4.19，6.55，6.65，6.81，6.93，7.46，7.64，8.31。

[0472] 实施例5(4)

[0473] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(3,3-二甲基-2-丁基)脲

[0474] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0475] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.87，0.95，1.69，3.44-3.54，6.24，6.91，7.61，7.83。

[0476] 实施例5(5)

[0477] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]脲

[0478] TLC:Rf 0.19(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0479] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.91-1.05，1.11，1.50-1.54，1.69，1.75-1.87，2.98-2.96，3.46-3.54，3.58-3.63，6.43，6.92，7.62，7.94。

[0480] 实施例5(6)

[0481] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基]脲

[0482] TLC:Rf 0.25(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0483] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.43-1.66，1.69，1.76-2.15，3.10，4.70，6.50，6.92，7.62，8.16。

[0484] 实施例5(7)

[0485] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]脲

[0486] TLC:Rf 0.15(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0487] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，2.28，4.40，6.92，7.10，7.25，7.61，7.63，8.39，8.53。

[0488] 实施例5(8)

[0489] 1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0490] TLC:Rf 0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0491] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.34，6.82，6.93-6.94，7.01，7.64，8.21。

[0492] 实施例5(9)

[0493] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0494] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0495] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.60，6.93，7.11，7.57，7.63，8.19，8.51，8.86。

[0496] 实施例5(10)

[0497] 1-(环己基甲基)-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0498] TLC:Rf 0.59(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0499] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.80-1.78，2.91，6.38，6.91，7.61，7.90。

[0500] 实施例5(11)

[0501] 1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0502] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0503] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.34，6.93，7.05，7.34，7.64，8.06，8.37，8.63。

[0504] 实施例5(12)

[0505] 1-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0506] TLC:Rf 0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0507] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.31，5.23，6.87，6.92，6.96，7.16-7.19，7.28-7.37，7.62，8.24。

[0508] 实施例5(13)

[0509] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]脲

[0510] TLC:Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；

[0511] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.39，6.29，6.81-6.90，6.93，7.19-7.23，7.28-7.33，7.64，8.19，11.02。

[0512] 实施例5(14)

[0513] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2R)-四氢-2-呋喃基甲基]脲

[0514] TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

[0515] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.47-1.62，1.69，1.72-1.95，3.01-3.12，3.13-3.28，3.59-3.66，3.75-3.86，6.45，6.92，7.62，8.08。

[0516] 实施例5(15)

[0517] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2S)-四氢-2-呋喃基甲基]脲

[0518] TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

[0519] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.47-1.62，1.69，1.72-1.95，3.01-3.12，3.13-3.28，3.59-3.66，3.75-3.86，6.45，6.92，7.62，8.08。

[0520] 实施例5(16)

[0521] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-苯基-1,2- 唑-3-基)甲基]脲

[0522] TLC:Rf 0.37(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0523] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.37，6.85，6.93，7.03，7.43-7.58，7.65，7.82，8.30。

[0524] 实施例5(17)

[0525] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}脲

[0526] TLC:Rf 0.58(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0527] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.33，6.44，6.94，6.97，7.16，7.64，8.25。

[0528] 实施例5(18)

[0529] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-3-基]甲基}脲

[0530] TLC:Rf 0.65(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0531] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.54，6.94，7.14，7.63，8.43。

[0532] 实施例5(19)

[0533] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲[0534] TLC:Rf 0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0535] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，2.26-2.44，3.27-3.29，6.55，6.93，7.63，8.22。

[0536] 实施例5(20)

[0537] 1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0538] TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0539] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.15-0.41，0.82-0.89，1.12，1.69，3.18-3.25，6.30，6.91，7.61，7.85。

[0540] 实施例5(21)

[0541] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2R)-3-甲基-2-丁基]脲

[0542] TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0543] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84-0.88，1.01，1.61-1.70，3.46-3.53，6.24，6.91，7.61，7.82。

[0544] 实施例5(22)

[0545] 1-[(3-环丙基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0546] TLC:Rf 0.17(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0547] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82-0.87，1.01-1.08，1.69，2.05-2.14，4.47，6.93，7.10，7.63，8.46。

[0548] 实施例5(23)

[0549] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2-唑-3-基]甲基}脲

[0550] TLC:Rf 0.45(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0551] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.42，6.94，7.08，7.18，7.64，8.41。

[0552] 实施例5(24)

[0553] 1-[(5-氯-2-嘧啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0554] TLC:Rf 0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；

[0555] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.49，6.92，7.01，7.62，8.42，8.92。

[0556] 实施例5(25)

[0557] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]甲基}脲

[0558] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0559] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.55，6.94，7.21，7.64，8.51，8.78，9.13。

[0560] 实施例5(26)

[0561] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲基}脲

[0562] TLC:Rf 0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0563] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.48，6.94，7.05，7.14，7.54，7.64，8.31。

[0564] 实施例5(27)

[0565] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[3-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲

[0566] TLC:Rf 0.41(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0567] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.29，1.69，4.52，6.93，7.13，7.63，8.47。

[0568] 实施例5(28)

[0569] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2,4- 二唑-3-基]甲基}脲

[0570] TLC:Rf 0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0571] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.37，1.69，4.37，6.92，6.99，7.63，8.29。

[0572] 实施例5(29)

[0573] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]脲

[0574] LC保留时间(分钟)，LC条件2:0.96；

[0575] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.68，4.36，6.91，7.00，7.49-7.51，7.63，7.68-7.71，8.24。

[0576] 实施例5(30)

[0577] 1-(环丙基甲基)-3-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[0578] TLC:Rf 0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0579] 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.16-0.21，0.38-0.44，0.89-0.97，1.70，2.97，6.45，6.93，7.63，7.99。

[0580] 实施例5(31)

[0581] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(2,2-二氟环丙基)甲基]脲

[0582] TLC:Rf 0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0583] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.24-1.34，1.51-1.62，1.70，1.86-1.99，3.08-3.29，6.63，6.94，7.64，8.13。

[0584] 实施例5(32)

[0585] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(1,2- 唑-3-基甲基)脲

[0586] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0587] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.35，6.45，6.94，6.99，7.65，8.29，8.83。

[0588] 实施例5(33)

[0589] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(1,3-噻唑-2-基甲基)脲

[0590] TLC:Rf 0.12(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0591] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.71，4.56，6.95，7.27，7.61，7.65，7.72，8.40。

[0592] 实施例5(34)

[0593] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(3,3-二氟环丁基)甲基]脲

[0594] TLC:Rf 0.42(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0595] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，2.27-2.65，3.19，6.60，6.93，7.63，8.07。

[0596] 实施例5(35)

[0597] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲

[0598] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0599] 1H-NMR(CD3OD):δ1.72，4.42，7.22-7.25，7.43-7.46，7.66。

[0600] 实施例6

[0601] [2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3- 唑-5-基]甲醇

[0602] [2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3- 唑-5-基]甲基乙酸酯(52mg)(Tetrahedron Letters,2010,vol.51,p.2247-2250)的甲醇(1.3mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸钾(54mg)。反应混合物在室温搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，得到具有下列物性值(40mg)的标题化合物。

[0603] TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0604] 1H-NMR(CDCl3):δ1.39，1.71，4.65，6.88。

[0605] 实施例7

[0606] 2-{[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3- 唑-5-基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[0607] 在氩气气氛下，在实施例6中制造的化合物(40mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中，加入三苯基膦(135mg)和邻苯二甲酰亚胺(75mg)。向反应混合物中，在冰冷却下，添加偶氮二甲酸二乙酯(230μL)，在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到的残渣通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝80/20→55/45)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(93mg)。

[0608] TLC:Rf 0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0609] 1H-NMR(CDCl3):δ1.34，4.87，6.93，7.73-7.78，7.86-7.90。

[0610] 实施例8

[0611] 1-[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3- 唑-5-基]甲胺

[0612] 在氩气氛下，在实施例7中制造的化合物(73mg)的乙醇(1.7mL)溶液中，添加一水合肼(129mg)。反应混合物在80℃搅拌30分钟后，冷却到室温。向反应混合物中添加乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，过滤。将滤液减压浓缩，得到具有下列物性值(40mg)的标题化合物。

[0613] 1H-NMR(CDCl3):δ1.37，3.85，6.74。

[0614] 实施例9

[0615] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[2-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3- 唑-5-基]甲基}脲

[0616] [化学式40]

[0617]

[0618] 使用在实施例8中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0619] TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0620] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.29，1.69，4.28，6.78，6.84，6.93，7.64，8.17。

[0621] 实施例10

[0622] 1-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲胺

[0623] 使用(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇(CAS登录号:131748-97-5)代替在实施例6中制造的化合物，进行与实施例7→实施例8相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0624] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.27，4.00，7.91。

[0625] 实施例11

[0626] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[0627] [化学式41]

[0628]

[0629] 使用在实施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0630] TLC:Rf 0.26(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0631] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.53，6.94，7.19，7.65，7.96，8.40。

[0632] 实施例12

[0633] 1-[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2- 唑-3-基]甲胺

[0634] 使用(5-叔丁基-1,2- 唑-3-基)甲醇(CAS登录号:202817-06-9)代替在实施例6中制造的化合物，进行与实施例7→实施例8相同的操作，以得到具有以下物性值的标题化合物。

[0635] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.27，3.63，6.20。

[0636] 实施例13

[0637] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,2- 唑-3-基]甲基}脲

[0638] [化学式42]

[0639]

[0640] 使用在实施例12中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例5进行相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0641] TLC:Rf 0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0642] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.27，1.69，4.26，6.10，6.91-6.99，7.64，8.27。

[0643] 实施例14

[0644] 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0645] 在氩气氛下，减压下加热干燥的氯化铈(51g)悬浮于四氢呋喃(316mL)，在室温搅拌1小时后，冷却至-70℃。滴加甲基锂(3.0M乙醚溶液，185mL)，在-70℃搅拌30分钟后，添加1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(40g)(CAS登录号:16184-89-7)的四氢呋喃(30mL)溶液，在室温搅拌1.5小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液(500mL)和冰水(500mL)的混合液中后，添加1N盐酸直到使混合物的颜色成为浅黄色，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，通过减压浓缩，得到具有下列物性值的标题化合物(51g)。

[0646] TLC:Rf 0.59(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[0647] 1H-NMR(CDCl3):δ1.77，2.42，7.44-7.47，7.52-7.55。

[0648] 实施例15a和15b

[0649] (2R)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙烷基[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(15a)和(2S)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙烷基[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(15b)

[0650] 在实施例14中制备的化合物(43g)的二氯甲烷(237mL)溶液中，在冰冷却下，添加二甲基氨基吡啶(23.2g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(35.1g)后，在室温搅拌1小时。将反应溶液再次冰冷却，添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺(33.2mL)(CAS登录号:10420-89-0)后，在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加叔丁基甲基醚(500mL)，过滤滤出析出物，用己烷/乙酸乙酯(1/
1)洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩至约半量后，用1N氢氧化钠溶液(150mL×4次)、1N盐酸(200mL)、水(150mL)、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20)纯化，由此得到标题化合物的非对映异构体混合物(70g)。非对映异构体混合物通过硅胶柱色谱法(己烷:叔丁基甲基醚＝80:
20)分离纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物15a(28g)和15b(33g)。

[0651] 15a

[0652] TLC:Rf 0.39(己烷:二异丙醚＝2:1)；

[0653] 1H-NMR(CDCl3):δ1.63，2.07，5.35，5.50-5.60，7.32-7.35，7.42-7.58，7.78-7.90，8.02-8.07。

[0654] 15b

[0655] TLC:Rf 0.58(己烷:二异丙醚＝2:1)；

[0656] 1H-NMR(CDCl3):δ1.69，2.17，5.25，5.49-5.58，7.22-7.25，7.43-7.58，7.80-7.95。

[0657] 实施例16

[0658] (2R)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0659] 实施例15a制造的化合物(44g)的1,4-二 烷(475mL)溶液中，添加氢氧化锂一水合物(40g)和水(237mL)溶液，在55℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃后，添加2N盐酸(520mL)，达到pH＝2，用乙酸乙酯提取。有机层用碳酸氢钠水溶液、水、氯化铵水溶液、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(27g)。

[0660] TLC:Rf 0.59(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[0661] 1H-NMR(CDCl3):δ1.78，2.42，7.43-7.56。

[0662] 实施例17

[0663] 2-甲基-2-丙烷基{4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}氨基甲酸酯[0664] 在实施例16中制造的化合物(27g)、氨基甲酸叔丁酯(15g)、乙酸钯(II)(2.2g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(8.6g)、碳酸铯(49g)、1,4-二 烷(200mL)的混合物在氩气气氛下，在100℃搅拌2小时。冷却反应混合物至室温后，添加水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)，通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤。向滤液中添加水(250mL)，将两层分离后，用乙酸乙酯提取水层。将有机层合并，用氯化铵水溶液、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(26g)。

[0665] TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[0666] 1H-NMR(CDCl3):δ1.52，1.77，2.56，6.57，7.37-7.40，7.48-7.51。

[0667] 实施例18

[0668] (2R)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0669] 在实施例17中制造的化合物(26g)的二氯甲烷(170mL)溶液中添加三氟乙酸(85mL)，在室温搅拌1.5小时。反应混合物中添加甲苯，减压浓缩。所得的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，用乙酸乙酯提取。有机层用氯化铵水溶液、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣在叔丁基甲基醚-己烷(1:1，30mL)中在60℃溶解，冷却至5℃，滤出析出的固体。浓缩滤液，由此得到具有下列物性值的标题化合物(9.8g)。

[0670] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

[0671] 1H-NMR(CDCl3):δ1.74，2.38，3.77，6.67-6.70，7.33-7.36。

[0672] 实施例19

[0673] (2R)-2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇盐酸盐

[0674] 在实施例18中制造的化合物(9.8g)的叔丁基甲基醚(96mL)溶液在冰水浴冷却后，添加4N氯化氢/1,4-二 烷溶液(15mL)，搅拌。通过过滤收集生成的析出物，用叔丁基甲基醚洗涤。所得固体中添加乙腈(200mL)，在80℃搅拌，溶解后，冷却至室温，搅拌过夜。析出的晶体通过过滤收集，用乙腈、乙酸乙酯依次洗涤后，干燥，由此得到具有下列物性值的标题化合物(7.8g)。

[0675] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

[0676] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.64，3.57，6.61，7.19-7.22，7.58-7.61。

[0677] 实施例20

[0678] 4-{(2R)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[0679] 在实施例19中制造的化合物(7.8g)在甲醇(10mL)与乙酸乙酯(50mL)中溶解，搅拌的同时分为几次添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)后，反应混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。在得到的残渣中添加四氢呋喃(130mL)溶液，在冰水浴冷却后，添加咪唑(11g)和三甲基氯硅烷(20mL)，在30℃搅拌1小时。反应混合物注入水(300mL)中，分离水层，添加饱和碳酸氢钠水溶液，达到pH7以上后，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，由此得到具有下列物性值的标题化合物(9.4g)。

[0680] TLC:Rf 0.54(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[0681] 1H-NMR(CDCl3):δ0.12，1.77，3.69，6.64-6.67，7.29-7.32。

[0682] 实施例21

[0683] 2,6-二氯-4-{(2R)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺[0684] 在实施例20中制造的化合物(9.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，添加N-氯代琥珀酰亚胺(9.1g)，在室温搅拌15小时后，在40℃进一步搅拌2小时。反应混合物注入水(300mL)中，用己烷-乙酸乙酯(1:1，100mL×3次)提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(9.0g)。

[0685] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[0686] 1H-NMR(CDCl3):δ0.15，1.75，4.51，7.33。

[0687] 实施例22

[0688] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

[0689] [化学式43]

[0690]

[0691] 在实施例21制造的化合物(300mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，添加N,N-二异丙基乙胺(160μL)和三光气(283mg)。反应混合物在室温搅拌30分钟后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(5mL)，添加1-(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲胺盐酸盐(154mg)(CAS登录号:1050590-34-5)和三乙胺(290μL)，在50℃搅拌1小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。得到的残渣中添加甲醇(4mL)和三氟乙酸(1.8mL)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→70/30→50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(310mg)。

[0692] TLC:Rf 0.27(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0693] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，2.37，4.26，6.10，6.90-6.97，7.64，8.24。

[0694] 实施例22(1)～(17)

[0695] 用在实施例10中制造的胺或相应的胺代替1-(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲胺盐酸盐，进行与实施例22相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0696] 实施例22(1)

[0697] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0698] [化学式44]

[0699]

[0700] TLC:Rf 0.16(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0701] 1H-NMR(CDCl3):δ1.75，2.77，4.65，5.76，6.60，7.49，7.61，7.91-7.95，8.78。

[0702] 实施例22(2)

[0703] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[0704] [化学式45]

[0705]

[0706] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0707] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.61，6.92，7.08，7.62，8.46，9.25。

[0708] 实施例22(3)

[0709] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0710] [化学式46]

[0711]

[0712] TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0713] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.40，6.93，7.08，7.64，7.87-7.99，8.35，8.68。

[0714] 实施例22(4)

[0715] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[0716] TLC:Rf 0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0717] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.42，6.94，7.12，7.64，8.46，8.95。

[0718] 实施例22(5)

[0719] 1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲

[0720] [化学式47]

[0721]

[0722] TLC:Rf 0.20(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0723] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.36，6.93，7.06，7.39，7.64，7.94，8.37，8.55。

[0724] 实施例22(6)

[0725] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0726] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0727] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.25，4.93-5.02，6.93-6.98，7.64，7.74，8.11，8.19。

[0728] 实施例22(7)

[0729] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苄基]脲

[0730] TLC:Rf 0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0731] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.38，6.94，7.02，7.50-7.53，7.65，7.69-7.72，8.26。

[0732] 实施例22(8)

[0733] 1-苄基-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲

[0734] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.90；

[0735] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.29，6.89，6.95，7.20-7.35，7.64，8.14。

[0736] 实施例22(9)

[0737] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-甲氧基苄基)脲

[0738] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.90；

[0739] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，3.72，4.21，6.79，6.87-6.92，7.20-7.23，7.63，8.07。

[0740] 实施例22(10)

[0741] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-甲基苄基)脲[0742] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.95；

[0743] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，2.27，4.24，6.82，6.94，7.14-7.20，7.64，8.10。

[0744] 实施例22(11)

[0745] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(2-甲基-2-丙烷基)苄基]脲

[0746] LC保留时间(分钟)，LC条件3:1.05；

[0747] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.27，1.70，4.25，6.84，6.92，7.21-7.24，7.34-7.36，7.64，8.09。

[0748] 实施例22(12)

[0749] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-(4-苯氧基苄基)脲

[0750] LC保留时间(分钟)，LC条件3:1.03；

[0751] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.28，6.87-6.91，6.96-7.00，7.09-7.15，7.31-7.41，7.64，8.14。

[0752] 实施例22(13)

[0753] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(二氟甲氧基)苄基]脲

[0754] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.94；

[0755] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.28，6.88-6.94，7.13-7.16，7.20，7.33-7.36，7.64，8.16。

[0756] 实施例22(14)

[0757] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(4-吗啉基)苄基]脲

[0758] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.73；

[0759] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，3.07-3.11，3.72-3.75，4.19，6.77，6.92-6.95，7.17-7.20，7.64，8.07。

[0760] 实施例22(15)

[0761] 1-(4-氰基苄基)-3-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲[0762] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.87；

[0763] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.37，6.93，7.02，7.47-7.50，7.65，7.80-7.82，8.28。

[0764] 实施例22(16)

[0765] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(4-氟苯氧基)苄基]脲

[0766] LC保留时间(分钟)，LC条件3:1.03；

[0767] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.27，6.86-7.05，7.19-7.23，7.30-7.33，7.64，8.13。

[0768] 实施例22(17)

[0769] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[0770] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0771] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.71，4.55，6.95，7.20，7.66，7.98，8.41。

[0772] 实施例23

[0773] 1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲

[0774] [化学式48]

[0775]

[0776] 在实施例21中制造的化合物(300mg)的四氢呋喃(6mL)溶液中，加添加N,N-二异丙基乙胺(165μL)与三光气(283mg)。反应混合物在室温搅拌1小时后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(6mL)，添加1-[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基甲胺盐酸盐(264mg)(CAS登录号:944905-93-5)和N,N-二异丙基乙胺(750μL)。反应混合物在45℃搅拌17小时后，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝60:40)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(380mg)。

[0777] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0778] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.68，4.68，6.93，7.24，7.63，8.61。

[0779] 实施例24

[0780] 2,6-二氯-4-{(2S)-1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺[0781] 使用在实施例15b中制造的化合物代替在实施例15a中制造的化合物，进行与实施例16→实施例17→实施例18→实施例19→实施例20→实施例21相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0782] TLC:Rf 0.56(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[0783] 1H-NMR(CDCl3):δ0.15，1.75，4.51，7.33。

[0784] 实施例25

[0785] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]脲

[0786] [化学式49]

[0787]

[0788] 使用在实施例24中制造的化合物代替在实施例21中制造的化合物，进行与实施例22相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0789] TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0790] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，2.37，4.25，6.10，6.91-7.00，7.64，8.24。

[0791] 实施例25(1)～(8)

[0792] 使用在实施例24中制造的化合物代替在实施例21中制造的化合物，用在实施例10中制造的胺或相应的胺代替1-(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲胺盐酸盐，进行与实施例22相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0793] 实施例25(1)

[0794] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[0795] [化学式50]

[0796]

[0797] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0798] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.60，6.92，7.08，7.62，8.46，9.25。

[0799] 实施例25(2)

[0800] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0801] [化学式51]

[0802]

[0803] TLC:Rf 0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0804] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.40，6.93，7.08，7.64，7.89，7.97，8.35，8.67。

[0805] 实施例25(3)

[0806] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[0807] TLC:Rf 0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0808] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.41，6.93，7.12，7.65，8.46，8.95。

[0809] 实施例25(4)

[0810] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0811] TLC:Rf 0.16(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0812] 1H-NMR(CDCl3):δ1.76，2.67，4.65，5.73，6.60，7.49，7.61，7.91-7.95，8.79。

[0813] 实施例25(5)

[0814] 1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}脲

[0815] [化学式52]

[0816]

[0817] TLC:Rf 0.24(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0818] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，4.36，6.93，7.06，7.38，7.64，7.94，8.37，8.55。

[0819] 实施例25(6)

[0820] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0821] TLC:Rf 0.37(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0822] 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70，4.25，4.93-5.02，6.93-6.98，7.64，7.74，8.11，8.19。

[0823] 实施例25(7)

[0824] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苄基]脲

[0825] TLC:Rf 0.60(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0826] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，4.38，6.93，7.02，7.50-7.53，7.65，7.69-7.72，8.25。

[0827] 实施例25(8)

[0828] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[0829] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0830] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.71，4.55，6.95，7.19，7.66，7.98，8.40。

[0831] 实施例26

[0832] 1-{2,6-二氯-4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲

[0833] [化学式53]

[0834]

[0835] 使用在实施例24中制造的化合物代替在实施例21中制造的化合物，进行与实施例23相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0836] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0837] 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68，4.68，6.92，7.24，7.63，8.60。

[0838] 实施例27a和27b

[0839] (1R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(27a)和(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(27b)

[0840] 1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(4.0g)(CAS登录号:76911-73-4)的二氯甲烷(80mL)溶液中，在冰冷却下，添加4-二甲基氨基吡啶(2.3g)和4-硝基苯基氯甲酸酯
(3.3mL)，在室温搅拌1小时。反应液在冰浴中再次冷却，添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺(4mL)(CAS登录号:10420-89-0)，在室温搅拌30分钟。将反应液过滤，将滤液两次用1N氢氧化钠水溶液、一次用1N盐酸、一次用饱和盐水、依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:叔丁基甲基醚＝90:10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物27a(1.91g)和27b(2.44g)。

[0841] 27a

[0842] TLC:Rf 0.57(己烷:叔丁基甲基醚＝3:1)；

[0843] 1H-NMR(CDCl3):δ1.65，5.30，5.64，6.04，7.34，7.47-7.57，7.82，7.89，8.07。

[0844] 27b

[0845] TLC:Rf 0.69(己烷:叔丁基甲基醚＝3:1)；

[0846] 1H-NMR(CDCl3):δ1.72，5.29，5.60，6.03，7.28，7.41-7.51，7.80，7.86，7.94。

[0847] 实施例28

[0848] (1R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇

[0849] 在实施例27a中制造的化合物(2.37g)的1,4-二 烷(40mL)与水(20mL)的混合溶液中，添加氢氧化锂一水合物(2.20g)，在50℃搅拌1小时。反应混合物在冰浴下，添加2N盐酸(40mL)，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.34g)。

[0850] TLC:Rf 0.65(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0851] 1H-NMR(CDCl3):δ2.57，4.97-5.05，7.35-7.38，7.54-7.57。

[0852] 实施例29

[0853] 2-甲基-2-丙烷基{4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}氨基甲酸酯

[0854] 在实施例28中制造的化合物(1.34g)的1,4-二 烷(30mL溶液)中，添加叔丁基氨基甲酸酯(800mg)、乙酸钯(II)(118mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(456mg)、碳酸铯(2.57g)，加热回流3小时。通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝80:20)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.32g)。

[0855] TLC:Rf 0.48(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0856] 1H-NMR(CDCl3):δ1.52，2.58，4.98，6.56，7.40。

[0857] 实施例30

[0858] (1R)-1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇

[0859] 在实施例29中制造的化合物(1.32g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰浴下，添加三氟乙酸(10mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加甲苯(10mL)，减压浓缩。得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，添加N-氯琥珀酰亚胺(684mg)。反应混合物在40℃搅拌18小时。反应混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(310mg)。

[0860] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0861] 1H-NMR(CDCl3):δ4.58，4.83-4.91，7.31。

[0862] 实施例31

[0863] 2,6-二氯-4-{(1R)-2,2,2-三氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}苯胺

[0864] 在实施例30中制造的化合物(310mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，添加三甲基氯硅烷(583μL)与咪唑(405mg)，在室温搅拌3小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(396mg)。

[0865] TLC:Rf 0.75(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[0866] 1H-NMR(CDCl3):δ0.13，4.56，4.75，7.26。

[0867] 实施例32

[0868] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0869] [化学式54]

[0870]

[0871] 实施例31中制造的化合物(80mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中，添加N,N-二异丙胺(49μL)与三光气(78mg)。反应混合物在室温搅拌2小时后，减压浓缩。将得到的残渣溶解在四氢呋喃(4mL)中，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(76mg)与N,N-二异丙基乙胺(83μL)。反应混合物在50℃搅拌2小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→90/10→50/50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(67mg)。

[0872] TLC:Rf 0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0873] 1H-NMR(CD3OD):δ4.58，5.07，7.57，7.64，8.11，8.80。

[0874] 实施例32(1)～(7)

[0875] 用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例32相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0876] 实施例32(1)

[0877] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲

[0878] [化学式55]

[0879]

[0880] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0881] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.68，5.27，7.13，7.25，7.57，8.62。

[0882] 实施例32(2)

[0883] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]脲

[0884] TLC:Rf 0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0885] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.36，4.24，5.27，6.09，6.95，7.17，7.57，8.27。

[0886] 实施例32(3)

[0887] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[0888] [化学式56]

[0889]

[0890] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0891] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.41，5.27，7.10-7.14，7.58，8.47，8.94。

[0892] 实施例32(4)

[0893] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[0894] [化学式57]

[0895]

[0896] TLC:Rf 0.27(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0897] 1H-NMR(CD3OD):δ4.72，5.06，7.55，9.08。

[0898] 实施例32(5)

[0899] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0900] TLC:Rf 0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0901] 1H-NMR(CD3OD):δ4.51，5.08，7.57，7.78，8.00，8.69。

[0902] 实施例32(6)

[0903] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0904] TLC:Rf 0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0905] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.24，4.92-5.01，5.27，6.92-6.97，7.11，7.58，7.73，8.10，8.19。

[0906] 实施例32(7)

[0907] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苄基]脲

[0908] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0909] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.38，5.24-5.33，7.02，7.13，7.50-7.53，7.59，7.69-7.72，8.27。

[0910] 实施例33

[0911] 1-{2,6-二氯-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[0912] [化学式58]

[0913]

[0914] 使用在实施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例32相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0915] TLC:Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0916] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.53，5.27，7.12，7.18，7.58，7.95，8.40。

[0917] 实施例34

[0918] 2,6-二氯-4-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}苯胺

[0919] 使用在实施例27b中制造的化合物代替在实施例27a中制造的化合物，进行与实施例28→实施例29→实施例30→实施例31相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0920] TLC:Rf 0.75(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[0921] 1H-NMR(CDCl3):δ0.13，4.56，4.75，7.26。

[0922] 实施例35

[0923] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[0924] [化学式59]

[0925]

[0926] 使用在实施例34中制造的化合物代替在实施例31中制造的化合物，进行与实施例32相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0927] TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0928] 1H-NMR(CD3OD):δ4.58，5.08，7.57，7.64，8.11，8.80。

[0929] 实施例35(1)～(7)

[0930] 使用在实施例34中制造的化合物代替在实施例31中制造的化合物，使用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例32相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0931] 实施例35(1)

[0932] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[3-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-5-基]甲基}脲

[0933] [化学式60]

[0934]

[0935] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0936] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.68，5.28，7.14，7.26，7.58，8.63。

[0937] 实施例35(2)

[0938] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]脲

[0939] TLC:Rf 0.23(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0940] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.36，4.24，5.27，6.09，6.95，7.17，7.57，8.27。

[0941] 实施例35(3)

[0942] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}脲

[0943] [化学式61]

[0944]

[0945] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[0946] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.41，5.27，7.10-7.14，7.58，8.47，8.94。

[0947] 实施例35(4)

[0948] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[0949] TLC:Rf 0.48(己烷:乙酸乙酯＝3:2)；

[0950] 1H-NMR(CD3OD):δ4.72，5.07，7.56，9.09。

[0951] 实施例35(5)

[0952] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0953] TLC:Rf 0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0954] 1H-NMR(CD3OD):δ4.51，5.08，7.57，7.79，8.00，8.69。

[0955] 实施例35(6)

[0956] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]甲基}脲

[0957] TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0958] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.24，4.92-5.01，5.27，6.90-6.97，7.11，7.58，7.73，8.10，8.20。

[0959] 实施例35(7)

[0960] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苄基]脲

[0961] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0962] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.38，5.24-5.31，7.02，7.13，7.50-7.53，7.59，7.69-7.72，8.27。

[0963] 实施例36

[0964] 1-{2,6-二氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[0965] [化学式62]

[0966]

[0967] 使用在实施例10中制造的化合物代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例32相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[0968] TLC:Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[0969] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.53，5.27，7.12，7.18，7.58，7.96，8.39。

[0970] 实施例37

[0971] 4-乙酰基-3-氟苯基三氟甲烷磺酸酯

[0972] 1-(2-氟-4-羟基苯基)乙酮(2.05g)(CAS登录号:68301-59-7)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，在冰冷却下，添加三乙胺(2.04mL)和三氟甲烷磺酸酐(2.46mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟后，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100：0→90/10→70/30)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(3.90g)。

[0973] TLC:Rf 0.69(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0974] 1H-NMR(CDCl3):δ2.67，7.13-7.21，8.02。

[0975] 实施例38

[0976] 3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯

[0977] 在实施例37中制造的化合物(3.90g)的四氢呋喃(13.6mL)溶液中，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.88g)和四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，40μL)。反应混合物在室温搅拌14小时后，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.9g)，在室温搅拌6小时。将反应混合物冰冷却后，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，7mL)，在室温搅拌5分钟。反应混合物中添加1N盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90/10→60/40)进行纯化，得到具有下列物性值的标题化合物
(2.06g)。

[0978] TLC:Rf 0.26(己烷:乙酸乙酯＝6:1)；

[0979] 1H-NMR(CDCl3):δ1.90-1.92，2.81，7.07-7.11，7.15-7.18，7.82。

[0980] 实施例39

[0981] 2-甲基-2-丙烷基[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯[0982] 在实施例38中制造的化合物(1.49g)的1,4-二 烷(22.4mL)溶液中，添加叔丁基氨基甲酸酯(735mg)、乙酸钯(II)(93mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(363mg)、碳酸铯(2.04g)后，在氩气氛下，在110℃搅拌1.5小时。将反应混合物中的不溶物过滤滤出，浓缩滤液。将所得的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95/5→75/25)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.12g)。

[0983] TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0984] 1H-NMR(CDCl3):δ1.52，1.83，3.10，6.57，6.97-7.00，7.38-7.47。

[0985] 实施例40

[0986] 2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0987] 实施例39中制造的化合物(1.12g)的二氯甲烷(22mL)溶液中，冰冷却下，添加三氟乙酸(5mL)，在室温搅拌14小时后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80/20→60/40)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(540mg)。

[0988] TLC:Rf 0.25(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[0989] 1H-NMR(CDCl3):δ1.79，3.14，3.86，6.35-6.41，6.44-6.48，7.23-7.29。

[0990] 实施例41

[0991] 2-(4-氨基-3,5-二氯-2-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[0992] 在实施例40中制造的化合物(290mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(347mg)，在80℃搅拌17小时。反应混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷混合溶剂(1:1)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(219mg)。

[0993] TLC:Rf 0.49(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[0994] 1H-NMR(CDCl3):δ1.84，2.82，4.67，7.46。

[0995] 实施例42

[0996] 2,6-二氯-3-氟-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺[0997] 在实施例41中制造的化合物(250mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，添加三甲基氯硅烷(419μL)与咪唑(291mg)，在55℃搅拌3小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(310mg)。

[0998] TLC:Rf 0.65(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[0999] 1H-NMR(CDCl3):δ0.19，1.89，4.63，7.45。

[1000] 实施例43

[1001] 1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1002] [化学式63]

[1003]

[1004] 使用在实施例42中制造的化合物代替在实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1005] TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1006] 1H-NMR(CD3OD):δ1.84，4.59，7.64，7.85，8.12，8.81。

[1007] 实施例43(1)～(3)

[1008] 使用在实施例42中制造的化合物代替在实施例4中制造的化合物，使用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1009] 实施例43(1)

[1010] 1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[1011] TLC:Rf 0.29(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1012] 1H-NMR(CD3OD):δ1.83，4.72，7.83，9.10。

[1013] 实施例43(2)

[1014] 1-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-3-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]脲

[1015] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1016] 1H-NMR(CD3OD):δ1.84，4.49，7.45，7.82-7.86，8.49。

[1017] 实施例43(3)

[1018] 1-[2,6-二氯-3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-3-基]甲基}脲

[1019] TLC:Rf 0.64(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1020] 1H-NMR(CD3OD):δ1.83，4.63，7.84。

[1021] 实施例44

[1022] 4-乙酰基-2-氟苯基三氟甲烷磺酸酯

[1023] 1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(1.0g)(CAS登录号:403-14-5)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷却下，添加三乙胺(995μL)与三氟甲烷磺酸酐(1.2mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.8g)。

[1024] TLC:Rf 0.57(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[1025] 1H-NMR(CDCl3):δ2.63，7.46，7.80-7.88。

[1026] 实施例45

[1027] 2-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基三氟甲烷磺酸酯

[1028] 在实施例44中制造的化合物(1.8g)与(三氟甲基)三甲基硅烷(2.8mL)的四氢呋喃(54mL)溶液中，在冰浴下，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，310μL)，在室温搅拌2小时。反应混合物中，冰冷却下，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，7.5mL)，搅拌10分钟。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90/10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(855mg)。

[1029] 1H-NMR(CDCl3):δ1.79，2.52，7.35-7.45，7.56。

[1030] 实施例46

[1031] 2-甲基-2-丙烷基[2-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯[1032] 在实施例45中制造的化合物(855mg)的1,4-二 烷(12mL)溶液中、添加叔丁基氨基甲酸酯(421mg)、乙酸钯(II)(54mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(208mg)、碳酸铯(1.17g)，在微波照射下(Biotage公司制，Initiator60)，在110℃反应1小时。反应混合物通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80/20)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(160mg)。

[1033] TLC:Rf 0.85(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1034] 1H-NMR(CDCl3):δ1.53，1.75，2.36，6.74，7.27-7.39，8.11。

[1035] 实施例47

[1036] 2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[1037] 在实施例46中制造的化合物(160mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在冰浴下，添加三氟乙酸(2mL)溶液，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加甲苯(2mL)，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70/30)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(53mg)。

[1038] TLC:Rf 0.65(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1039] 1H-NMR(CD3OD):δ1.67，6.95，7.20，7.28。

[1040] 实施例48

[1041] 2-氯-6-氟-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[1042] 实施例47中制造的化合物(53mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(32mg)，在室温搅拌18小时。反应混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)中，添加三甲基氯硅烷(116μL)与咪唑(80mg)，在室温搅拌2小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(53mg)。

[1043] TLC:Rf 0.84(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[1044] 1H-NMR(CDCl3):δ0.15，1.75，4.13，7.13，7.20。

[1045] 实施例49

[1046] 1-[2-氯-6-氟-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1047] [化学式64]

[1048]

[1049] 使用在实施例48中制造的化合物代替在实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物的化合物。

[1050] TLC:Rf 0.18(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1051] 1H-NMR(CD3OD):δ1.70，4.59，7.38，7.53，7.62，8.12，8.82。

[1052] 实施例50

[1053] 2-环己基-N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]乙酰胺

[1054] [化学式65]

[1055]

[1056] 实施例4中制造的化合物(50mg)的甲苯(2mL)溶液中，添加环己乙酰氯(27mg)，在微波照射下(Biotage公司制，Initiator60)下，在100℃搅拌1小时。在反应混合物中添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，288μL)，在室温搅拌20小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层减压浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝60/40)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(8mg)。

[1057] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[1058] 1H-NMR(CD3OD):δ1.02-1.40，1.65-1.91，2.31，7.67。

[1059] 实施例50(1)～(7)

[1060] 用相应的酰氯代替环己基乙酰氯，进行与实施例50相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1061] 实施例50(1)

[1062] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺[1063] [化学式66]

[1064]

[1065] TLC:Rf 0.47(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1066] 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70，3.68，6.97，7.12-7.18，7.35-7.40，7.67，10.11。

[1067] 实施例50(2)

[1068] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺[1069] LC保留时间(分钟)，LC条件1:0.97；

[1070] 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70，2.62-2.67，2.89-2.94，6.96，7.07-7.12，7.27-7.32，7.66，9.87。

[1071] 实施例50(3)

[1072] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

[1073] TLC:Rf 0.70(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1074] 1H-NMR(CD3OD):δ1.71，3.86，7.60-7.67。

[1075] 实施例50(4)

[1076] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3,3-二甲基丁酰胺

[1077] TLC:Rf 0.18(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1078] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.05，1.70，2.22，6.97，7.67，9.74。

[1079] 实施例50(5)

[1080] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

[1081] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1082] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.68，2.70，3.01，6.94，7.48，7.62-7.65，9.89。

[1083] 实施例50(6)

[1084] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

[1085] LC保留时间(分钟)，LC条件2:1.03；

[1086] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.69，2.72，3.02，6.94，7.50-7.65，9.87。

[1087] 实施例50(7)

[1088] N-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

[1089] LC保留时间(分钟)，LC条件2:1.03；

[1090] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70，2.67-2.71，3.06-3.11，6.95，7.42，7.54-7.70，9.94。

[1091] 实施例51

[1092] 2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[1093] 1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(4.0g)(CAS登录号:37074-40-1)的四氢呋喃(40mL)溶液中，在冰冷却下，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(8.3mL)、四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，0.9mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中，在冰冷却下，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，22.5mL)后，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→85:
15)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(5.3g)。

[1094] TLC:Rf 0.51(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[1095] 1H-NMR(CDCl3):δ1.76，2.43，2.48，7.23-7.26，7.45，7.54。

[1096] 实施例52

[1097] 2-甲基-2-丙烷基[2-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]氨基甲酸酯[1098] 在实施例51中制造的化合物(4.5g)的1,4-二 烷(80mL)溶液中，添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.4g)、乙酸钯(II)(360mg)、叔丁基氨基甲酸酯(2.4g)、碳酸铯(7.8g)，加热回流1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，不溶物通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤滤出后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20→60:40)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.7g)。

[1099] TLC:Rf 0.49(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1100] 1H-NMR(CDCl3):δ1.53，1.75，2.28，2.67，6.32，7.36-7.39，7.85-7.89。

[1101] 实施例53

[1102] 2-(4-氨基-3-甲基苯基)-1,1,1-三氟-2-丙醇

[1103] 实施例52中制造的化合物(1.7g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷却下，添加三氟乙酸(12mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加甲苯，减压浓缩。得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到具有下列物性值的标题化合物(743mg)。

[1104] TLC:Rf 0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1105] 1H-NMR(CDCl3):δ1.73，2.18，2.27，3.66，6.67，7.20-7.26。

[1106] 实施例54

[1107] 2-甲基-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[1108] 在实施例53中制造的化合物(743mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中，添加咪唑(1.15g)和三甲基氯硅烷(1.93mL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到具有下列物性值的标题化合物(990mg)。

[1109] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1110] 1H-NMR(CDCl3):δ0.11，1.76，2.17，3.64，6.62-6.65，7.18。

[1111] 实施例55

[1112] 2-氯-6-甲基-4-{1,1,1-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[1113] 在实施例54中制造的化合物(960mg)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(439mg)，在室温搅拌6小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→98:2)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(619mg)。

[1114] TLC:Rf 0.47(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

[1115] 1H-NMR(CDCl3):δ0.14，1.75，2.22，4.07，7.11，7.30。

[1116] 实施例56

[1117] 1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[1118] [化学式67]

[1119]

[1120] 在实施例55中制造的化合物(20mg)的四氢呋喃(0.4mL)溶液中添加三光气(20mg)和二异丙乙胺(11μL)，在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(0.4mL)、添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(19mg)、二异丙基乙胺(53μL)，在45℃搅拌17小时。在反应混合物中添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，73μL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝70:30→50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(20mg)。

[1121] TLC:Rf 0.47(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1122] 1H-NMR(CDCl3):δ1.78，2.43，2.56，4.80，5.57，6.21，7.43，7.57，8.93。

[1123] 实施例56(1)～(3)

[1124] 用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例56相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1125] 实施例56(1)

[1126] 1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1127] TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1128] 1H-NMR(CDCl3):δ1.76，2.38，2.59，4.62，5.55，6.20，7.39，7.47，7.55，7.91，8.75。

[1129] 实施例56(2)

[1130] 1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[1131] TLC:Rf 0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1132] 1H-NMR(CDCl3):δ1.76，2.37，2.53，4.54，4.89，5.97，7.40，7.56，7.66，7.86-7.88，8.64。

[1133] 实施例56(3)

[1134] 1-[2-氯-6-甲基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲

[1135] TLC:Rf 0.49(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1136] 1H-NMR(CDCl3):δ1.76，2.36，2.50，4.52，5，45，7.30，7.38，7.53，7.65，8.45。

[1137] 实施例57

[1138] 2,2,2-三氟-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇

[1139] 3-甲基-4-硝基苯甲醛(2.5g)(CAS登录号:18515-67-8)的四氢呋喃(40mL)溶液中，在冰冷却下，添加(三氟甲基)三甲基硅烷(6.7mL)和四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，0.76mL)，在室温搅拌30分钟。在冰冷却下，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，18mL)，在室温搅拌30分钟。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝90:10→82:18→50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(2.0g)。

[1140] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1141] 1H-NMR(CDCl3):δ2.64，2.89，5.06-5.14，7.46-7.49，7.99-8.02。

[1142] 实施例58

[1143] 1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇

[1144] 在实施例57中制造的化合物(1.95g)的乙醇(90mL)溶液中，添加5％钯/碳(50％含水制品，325mg)，在氢气气氛下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤后，将滤液减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝80:20→67:33→0:100)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.50g)。

[1145] TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1146] 1H-NMR(CDCl3):δ2.18，2.37，3.72，4.83-4.92，6.68，7.11-7.15。

[1147] 实施例59

[1148] 4-(1-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基苯胺

[1149] 在实施例58中制造的化合物(1.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，添加咪唑(2.50g)和氯(二甲基)(2-甲基-2-丙烷基)硅烷(4.94g)，在室温搅拌2.5小时后，在50℃搅拌1小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→90:10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(507mg)。

[1150] TLC:Rf 0.63(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1151] 1H-NMR(CDCl3):δ0.11，0.89，2.17，3.66，4.75-4.81，6.63-6.66，7.09。

[1152] 实施例60

[1153] 1-[2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1154] [化学式68]

[1155]

[1156] 在实施例59中制造的化合物(30mg)的四氢呋喃(0.6mL)溶液中，添加三光气(31mg)和二异丙基乙胺(17μL)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将得到的残渣溶解在四氢呋喃(0.6mL)中，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(30mg)和二异丙基乙胺(81μL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，112μL)。反应混合物在室温搅拌1小时后，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，940μL)，在室温搅拌30分钟。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝70:30→50:50→30:70)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(32mg)。

[1157] TLC:Rf 0.46(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1158] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.22，4.51，4.95-5.05，6.66，7.18，7.24，7.30，7.58，7.83，8.02，8.21，8.92。

[1159] 实施例61

[1160] 2-氯-4-(1-{[二甲基(2-甲基-2-丙烷基)甲硅烷基]氧基}-2,2,2-三氟乙基)-6-甲基苯胺

[1161] 在实施例59中制造的化合物(470mg)的乙腈(20mL)溶液中，添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(290mg)，在室温搅拌40分钟。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5→90:10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(435mg)。

[1162] TLC:Rf 0.58(己烷:乙酸乙酯＝8:1)；

[1163] 1H-NMR(CDCl3):δ0.12，0.91，2.23，4.11，4.73-4.80，7.04，7.24。

[1164] 实施例62

[1165] 1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1166] [化学式69]

[1167]

[1168] 使用在实施例61中制造的化合物代替在实施例59中制造的化合物，进行与实施例60相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物的化合物。

[1169] TLC:Rf 0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1170] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.23，4.47，5.11-5.20，6.92，7.03，7.30，7.41，7.57，8.13，8.23，8.89。

[1171] 实施例62(1)～(3)

[1172] 使用在实施例61中制造的化合物代替在实施例59中制造的化合物，使用相应的胺代替1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐，进行与实施例60相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1173] 实施例62(1)

[1174] 1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]甲基}脲

[1175] TLC:Rf 0.48(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1176] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.22，4.59，5.10-5.19，6.90-6.97，7.29，7.40，8.18，9.24。

[1177] 实施例62(2)

[1178] 1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[1179] TLC:Rf 0.56(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1180] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.21，4.40，5.11-5.20，6.92，6.98，7.30，7.41，7.87-7.97，8.04，8.67。

[1181] 实施例62(3)

[1182] 1-[2-氯-6-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲

[1183] TLC:Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1184] 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.22，4.36，5.11-5.19，6.90-6.97，7.30-7.40，7.93，8.07，8.55。

[1185] 实施例63

[1186] 2-[4-(二苄基氨基)苯基]-4,4,4-三氟-2-丁醇

[1187] N,N-二苄基-4-溴苯胺(300mg)(CAS登录号:65145-14-4)的四氢呋喃(4mL)溶液中，在-78℃滴加正丁基锂(1.64M己烷溶液，0.78mL)。反应混合物在-78℃搅拌10分钟后，添加4,4,4-三氟-2-丁酮(214mg)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(100mg)。

[1188] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[1189] 1H-NMR(CDCl3):δ1.67，2.51-2.67，4.65，6.68-6.73，7.22-7.38。

[1190] 实施例64

[1191] 2-(4-氨基苯基)-4,4,4-三氟-2-丁醇

[1192] 在实施例63中制造的化合物(100mg)的甲醇(2mL)与乙酸乙酯(2mL)的混合溶剂中，添加5％钯/碳(50％含水制品，10mg)。反应混合物在氢气氛下，在室温搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤，浓缩滤液，由此得到标题化合物。

[1193] TLC:Rf 0.15(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

[1194] 1H-NMR(CD3OD):δ1.60，2.56-2.70，6.83-6.86，7.31-7.34。

[1195] 实施例65

[1196] 4-{4,4,4-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丁基}苯胺

[1197] 实施例64中制造的化合物(54mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，添加三甲基氯硅烷(120μL)与咪唑(83mg)，在室温搅拌17小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝85:15)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(31mg)。

[1198] TLC:Rf 0.61(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

[1199] 1H-NMR(CDCl3):δ0.04，1.74，2.38-2.60，3.65，6.63-6.66，7.18-7.21。

[1200] 实施例66

[1201] 2,6-二氯-4-{4,4,4-三氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丁基}苯胺

[1202] 在实施例65中制造的化合物(31mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(31mg)，在40℃搅拌20小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(21mg)。

[1203] TLC:Rf 0.80(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[1204] 1H-NMR(CDCl3):0.09，1.71，2.37-2.56，4.42，7.22。

[1205] 实施例67

[1206] 1-[2,6-二氯-4-(4,4,4-三氟-2-羟基-2-丁基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1207] [化学式70]

[1208]

[1209] 实施例66中制造的化合物(21mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，添加N,N-二异丙基乙胺(11μL)与三光气(19mg)，在40℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物后，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)，添加N,N-二异丙基乙胺(50μL)与1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(14mg)，在30℃搅拌20小时。在反应混合物中添加碳酸氢钠的饱和水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(1mL)中，添加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，582μL)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝50:50)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(2mg)。

[1210] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1211] 1H-NMR(CDCl3):δ1.69，2.42，2.56-2.68，4.62，5.81，6.62，7.47，7.49，7.91，8.76。

[1212] 实施例68

[1213] 1-硝基-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯

[1214] 实施例1中制造化合物(1.49g)的N,N-二甲基甲酰胺(13mL)溶液中，在冰冷却下，添加氢化钠(在油中60％，278mg)，在室温搅拌15分钟。反应混合物中，在冰冷却下，添加碘甲烷(987mg)，在室温搅拌1小时。在反应混合物中，在冰冷却下，添加饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)进行纯化，由此得到具有以下物性的标题化合物(1.55g)。

[1215] TLC:Rf 0.69(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1216] 1H-NMR(CDCl3):δ1.83，3.29，7.70-7.73，8.25-8.28。

[1217] 实施例69

[1218] 4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯胺

[1219] 在实施例68中制造的化合物(1.55g)的甲醇(21mL)溶液中，添加5％钯/碳(50％含水制品，155mg)，在氢气氛下，在室温搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤后，浓缩滤液，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.35g)。

[1220] TLC:Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1221] 1H-NMR(CDCl3):δ1.72，3.19，3.75，6.67-6.70，7.27-7.29。

[1222] 实施例70

[1223] 2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯胺

[1224] 在实施例69中制造的化合物(1.35g)的乙腈(25mL)溶液中，在冰冷却下，添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(1.21g)，在室温搅拌1小时后，在45℃搅拌3小时。在反应混合物中，在冰冷却下，添加亚硫酸钠水溶液。反应混合物在室温搅拌30分钟后，用乙酸乙酯提取。有机层用亚硫酸钠水溶液、水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)进行纯化，由此得到具有以下物性的标题化合物(1.74g)。

[1225] TLC:Rf 0.62(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1226] 1H-NMR(CDCl3):δ1.70，3.22，4.56，7.31。

[1227] 实施例71

[1228] 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1229] [化学式71]

[1230]

[1231] 在实施例70中制造的化合物(30mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中，添加二异丙基乙胺(20μL)与三光气(34mg)，在室温搅拌30分钟后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(1mL)，添加1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(24mg)和三乙胺(35μL)，在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残渣用己烷-乙酸乙酯(9:1)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(40mg)。

[1232] TLC:Rf 0.32(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1233] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.78，3.19，4.46，7.15，7.54-7.62，8.23，8.48，8.88。

[1234] 实施例72

[1235] {[1,1-二氟-2-(4-硝基苯基)-2-丙烷基]氧基}(三甲基)硅烷

[1236] 1-(4-硝基苯基)乙酮(CAS登录号:100-19-6)(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加氟化铯(183mg)后，在冰冷却下，添加(二氟甲基)(三甲基)硅烷(CAS登录号:65864-64-4)(2.26g)。反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在室温搅拌2小时，在45℃搅拌2小时。反应混合物中添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100/0→95/5→65/35→40/60)进行纯化，由此获得具有下列物性值的标题化合物(454mg)。

[1237] 1H-NMR(CDCl3):δ0.17，1.76，5.58，7.66-7.69，8.21-8.26。

[1238] 实施例73

[1239] 4-{1,1-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[1240] 在实施例72中制造的化合物(237mg)的甲醇(4.1mL)溶液中，添加5％钯/碳(エヌイーケムキャット社制，含水制品，KER型)(20mg)，在氢气氛下，在室温搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土(セライト)(商品名)过滤，将滤液减压浓缩，由此得到具有下列物性值的标题化合物(203mg)。

[1241] TLC:Rf 0.26(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1242] 1H-NMR(CDCl3):δ0.08，1.65，3.68，5.51，6.64-6.69，7.22-7.25。

[1243] 实施例74

[1244] 2,6-二氯-4-{1,1-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-丙烷基}苯胺

[1245] 在实施例73中获得的化合物(203mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL)溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(209mg)，在35℃搅拌1小时后，在45℃搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂稀释后，用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向得到的残渣的四氢呋喃(5.2mL)溶液中，添加咪唑(106mg)，三甲基氯硅烷(0.20mL)，在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100/0→95/5→90/10)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(238mg)。

[1246] TLC:Rf 0.76(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

[1247] 1H-NMR(CDCl3):δ0.13，1.63，4.47，5.47，7.26。

[1248] 实施例75

[1249] 1-[2,6-二氯-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1250] 使用在实施例74中制造的化合物代替在实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1251] TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1252] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50，4.47，6.02，7.10，7.57-7.59，8.22-8.26，8.39，8.89。

[1253] 实施例76

[1254] 1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮

[1255] 1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(CAS登录号:23516-79-2)(2.60g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(3.70g)，在40℃搅拌18小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(3.20g)。

[1256] TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[1257] 1H-NMR(CDCl3):δ5.26，7.94。

[1258] 实施例77

[1259] 1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇

[1260] 在实施例76中制造的化合物(1.00g)的甲醇(10mL)溶液中，在冰冷却下，添加硼氢化钠(146mg)，在室温搅拌1小时。反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，由此得到具有下列物性值的标题化合物(975mg)。

[1261] 1H-NMR(CDCl3):δ4.58，4.83-4.91，7.31。

[1262] 实施例78

[1263] 4-(1-叠氮-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯胺

[1264] 在实施例77中制造的化合物(314mg)在甲苯(10mL)溶液中，添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂 (CAS登录号:41015-70-7)(0.22mL)与叠氮磷酸二苯酯(ジフェニルホスホラジダート)(CAS登录号26386-88-9)(0.33mL)，在45℃搅拌3小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95/5)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(314mg)。

[1265] TLC:Rf 0.70(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；

[1266] 1H-NMR(CDCl3):δ4.65，4.75，7.26。

[1267] 实施例79

[1268] 1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}脲

[1269] [化学式72]

[1270]

[1271] 实施例78中制造的化合物(310mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，添加三光气(355mg)和N,N-二异丙基乙胺(207μL)，在室温搅拌1小时后，减压浓缩。得到的残渣(55mg)溶解在四氢呋喃(2mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(153μL)和1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(CAS登录号:23586-96-1)(47mg)，在45℃搅拌2小时。反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)，添加水(0.2mL)和三苯基膦(83mg)，在室温搅拌30分钟后，在50℃搅拌4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝20/80)进行纯化，由此得到具有下列物性值的标题化合物(31mg)。

[1272] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.72；

[1273] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.41，5.34-5.46，7.18，7.75，7.88-7.97，8.52，8.68。

[1274] 实施例79(1)～(4)

[1275] 使用在实施例10中制造的胺或相应的胺代替1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺，进行与实施例79相同的操作，获得显示下面物性值的本发明产品。

[1276] 实施例79(1)

[1277] 1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1278] TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

[1279] 1H-NMR(CD3OD):δ4.61，5.37-5.45，7.63-7.66，7.69，8.11-8.14，8.83。

[1280] 实施例79(2)

[1281] 1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]脲[1282] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.66；

[1283] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.38，5.42-5.50，7.14，7.39，7.75，7.94，8.54-8.56。

[1284] 实施例79(3)

[1285] 1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-(4-氟苄基)脲

[1286] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.74；

[1287] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.26，5.30-5.40，6.98，7.12-7.18，7.30-7.35，7.73，8.29。

[1288] 实施例79(4)

[1289] 1-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氯苯基]-3-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}脲

[1290] LC保留时间(分钟)，LC条件3:0.74；

[1291] 1H-NMR(DMSO-d6):δ4.54，5.28-5.40，7.28，7.74，7.97，8.55。

[1292] 比较例1

[1293] 1-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲

[1294] [化学式73]

[1295]

[1296] 使用在实施例2中制造的化合物代替在实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有下列物性值的标题化合物。

[1297] TLC:Rf 0.25(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1298] 1H-NMR(DMSO-d6):δ1.63，4.49，6.42，6.86，7.41，7.57，8.18，8.90。

[1299] 比较例2

[1300] N-(2-溴-4，6-二氯苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(专利文献1实施例1g)

[1301] [化学式74]

[1302]

[1303] 2-溴-4,6-二氯苯胺(1g)(CAS登录号:697-86-9)的甲苯(8mL)的溶液中，添加4-氟苯乙酰氯(788mg)，在90℃搅拌过夜。冷却该反应混合物至室温后，析出物通过过滤收集，用甲苯洗涤后，在50℃减压干燥，由此得到具有下列物性值的标题化合物(1.28g)。

[1304] TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

[1305] 1H-NMR(CD3OD):δ3.72，7.02-7.08，7.38-7.43，7.58，7.69。

[1306] 本发明化合物的效果可通过以下试验来证实，但不限于此。

[1307] (1)生物学实施例1:去极化刺激导致的针对KCNQ2/3通道的开口作用

[1308] 人KCNQ2/3的表达细胞(CHO-DHFR-细胞)接种于384孔板(胶原包被，黑色，透明底)每孔0.5×104个/50μL，使用MEM ALPHA培养基(含有10体积％已经灭活的(56℃，30分钟)胎牛血清和100IU/mL青霉素-100μg/mL链霉素-2mM L-谷氨酰胺)，在37℃在5％CO2下培养18～24小时。除去板内的培养基后，在加样缓冲液(通过FluxOR铊检测试剂盒(FluxOR Thallium Detection Kit)(Invitrogen，F10016，F10017)的手册中记载的方法制备)中孵育(室温，60分钟，避光)。通过FLIPR TETRA(Molecular Devices)测量由于去极化刺激(5mM钾和0.5mM铊)导致的KCNQ2/3通道开口作用(铊流入细胞内)。本发明化合物在去极化刺激5分钟前进行处理，测定180秒随时间的通过去极化刺激诱发的反应。本发明化合物的通道开口作用，通过从去极化刺激前直到180秒后的荧光强度变化量来评估，满足本实验条件下瑞替加滨最大反应(10μM处理时)的荧光强度变化的50％的浓度(ECrtg50)被算出。

[1309] 本发明化合物的KCNQ2/3通道开口作用的ECrtg50值为100μM以下。在表1中，显示出作为本发明化合物的代表例子的以下化合物针对KCNQ2/3通道的开口作用(ECrtg50值)。如从表1中还明确的那样，本发明化合物显示对KCNQ2/3通道的强开口作用。另一方面，比较化合物1的ECrtg50值>10μM。由此，可以明确，通式(I)中R4和R5中的至少一者是卤素等的取代基是提高本发明化合物的KCNQ开口活性所必需的。

[1310] 此外，前述方法中使用人KCNQ4或人KCNQ5表达细胞代替人KCNQ2/3的表达细胞，通过基于本领域技术人员普通知识适当改变上述条件，可以测量针对人KCNQ4通道或人KCNQ5通道开口作用。

[1311] [表1]

[1312] 表1

[1313]

[1314] (2)生物学实施例2:对从大鼠摘除的膀胱的松弛作用

[1315] 戊巴比妥(Somnopentyl，先灵葆雅动物保健公司(ソムノペンチル，シェーリング·プラウアニマルヘルス社))向雌性JCL:Wistar大鼠(日本CLEA(クレア)，使用时体重170～200g)以约40mg/kg腹腔内施用，进行麻醉，被放血致死。切开腹部和将膀胱摘除，立即浸渍于用混合气体(95％O2，5％CO2)饱和的冰冷Krebs缓冲液(添加碳酸氢钠(最终浓度：
15mM)和氯化钙(最终浓度:2.5mM)的Krebs Ringer碳酸氢盐缓冲液(西格玛-奥尔德里奇有限公司(Sigma-Aldlich Co.)))。

[1316] 使从大鼠摘除的膀胱主体部分在冰上形成纵向比横向长的长方形(约10×3mm)，制造标本。立即在用混合气体充气的Krebs缓冲液(37℃)充满的马格努斯管(マグヌス管)内施加500mg张力载荷，悬垂。此外需要说明的是，标本在组织切除后24小时之内制造。

[1317] 经由装备有等长传感器(UFER UM-203，沙丁鱼和岸本医疗工业有限公司(いわしや岸本医科産業株式会社))和放大器(UFER AP-5，沙丁鱼和岸本医疗工业有限公司)的马格努斯设备系统，在数据采集系统(NR-1000，基恩士株式会社(キーエンス株式会社))中，记录标本的张力变化，显示在记录器分析软件WAVE THERMO 1000(基恩士株式会社)的计算机上。标本悬垂经过1个小时以上后，添加2.5M的KCl，达到100mM的终浓度，使用可以确认收缩反应的样品。

[1318] 1μM浓度卡巴胆碱(收缩诱导物质)诱导收缩。任意分配各组，以使得在收缩的程度在组间没有差异，也使得从相同的个体采集的标本不在同一组中。收缩反应稳定后将生理盐水溶液或本发明化合物从低浓度累积地添加，使得最终浓度达到1、10、100nM、1和10μM。

[1319] 摘除的膀胱张力(mg)用作评价项目。张力是使用分析软件WAVE THERMO 1000进行读取。收缩诱导物质添加后张力达到0％时的本发明化合物添加后张力变化率作为张力变化率(％)，作为评价指标。张力变化率(％)从以下式计算。

[1320] 张力变化率(％)＝{本发明化合物等添加后的张力(mg)-收缩诱导物质添加前的张力(mg)}/{收缩诱导物质添加后收缩的张力(mg)-收缩诱导物质添加前的张力(mg)}×100-100

[1321] 将张力变化率(％)达到-20％的值作为IC20来算出，用作摘除膀胱松弛作用的指标。

[1322] 表2中，显示作为本发明化合物的代表例子的以下的化合物的大鼠马格努斯试验的IC20值。如由表2可以明确的那样，本发明化合物对大鼠摘除膀胱具有松弛作用。因此，本发明化合物作为膀胱过度活动症的治疗剂是有用的。

[1323] [表2]

[1324] 表2

[1325]

[1326] (3)溶解性试验

[1327] 校准线溶液通过用乙腈稀释被检物质(10mM DMSO溶液)，添加含有内标物质(坎地沙坦)的乙腈，制成0.1、0.4和2μM。

[1328] 试样溶液如下制备：日本药典溶出试验第二液体(pH＝6.8)495μL中添加本发明化合物(10mM DMSO溶液)5μL，在室温搅拌5小时后，将溶液转移到溶解度用过滤板，抽吸过滤，将滤液20μL用乙腈稀释，添加含有内标物质(坎地沙坦)的乙腈。

[1329] 校准线和试样溶液5μL注入LC-MS/MS(Thermo Scientific公司制Discovery Max)，定量(定量范围5～100μM)。当得到定量范围以下的值时的溶解度设为<5μM，当得定量范围以上的值时的溶解度设为100μM。

[1330] 其结果示于表3。如从表3可以明确的那样，在表3所示的化合物所代表的本发明化合物显示出优异的溶解性。与此相反，比较例2(专利文献1实施实施例1g)的溶解度为检测限以下(<5μM)，比较例2的溶解性低。

[1331] [表3]

[1332] 表3

[1333]

[1334] (4)在人肝微粒体中稳定性的评价

[1335] 被验化合物(10mmol/L DMSO溶液，5μL)用50％乙腈水溶液(195μL)稀释，制造0.25mmol/L溶液。

[1336] 预先温热到37℃的反应用容器中添加含有0.5mg/mL人肝微粒体(Xenotech公司)和NADPH辅因子(NADPH-Co-factor)(BD Biosciences公司)的0.1M磷酸缓冲液(pH7.4)245μL，预孵育5分钟后，添加之前的被验化合物溶液(5μL)，开始反应(最终浓度5μmol/L)。开始后立即采集20μL，添加到含内标物质(华法林)的乙腈180μL中，使反应停止。将该溶液20μL在配有除蛋白质用滤器的板上与50％乙腈水溶液180μL搅拌后，抽吸过滤，将滤液作为标准样品。

[1337] 之前的反应溶液在37℃孵育15分钟后，将20μL添加至冷乙腈(包含内标物质华法林)180μL中，停止反应。将此20μL在配有除蛋白质用滤器的板上与50％乙腈水溶液180μL搅拌后，抽吸过滤，将滤液作为反应样品。

[1338] 残存率(％)如下算出：将试样溶液1μL注入LC-MS/MS(Thermo Scientific公司制Discovery Max)，将反应样品的峰面积比(被验化合物的峰面积/内标物质的峰面积)除以标准样品的峰面积比而得到的值乘以100。

[1339] 其结果示于表4。如从表4可明确的那样，在表4所举例说明的化合物代表的本发明化合物具有针对人肝微粒体具有高稳定性，在代谢稳定性方面是优异的。

[1340] [表4]

[1341] 表4

[1342]

[1343] (5)针对hERG IKr电流的作用的评估

[1344] 使用过表达人乙醚麻醉舞蹈症(eag)相关基因(ether-a-go-go-related gene)(hERG)的HEK293细胞，用膜片钳法进行测定通过去极化脉冲接着复极化脉冲所诱导的hERG IKr电流的最大尾电流，算出相对于测试物质应用之前的最大尾电流的测试物质应用10分钟后的变化率(抑制率)(参照生物物理学杂志,74卷,第230-241(1998)(バイオフイヅカル·ジヤーナル，74巻，230-241頁(1998年)))。其结果示于表5。从表5可以明确的是，在表5所举例说明的化合物所代表的本发明化合物的hERG通道的50％抑制活性>10μM，由药物诱导的QT延长的可能性低，被认为是安全性优异的化合物。

[1345] [表5]

[1346] 表5

[1347]

[1348] [制剂例]

[1349] 本发明中可以使用的代表性制剂例如下所示。

[1350] 制剂例1

[1351] 将以下各成分通过常规方法混合后压片，得到一个片剂中含有10mg的活性成分的1万片片剂。

[1352] ·1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲(100g)；

[1353] ·羧甲基纤维素钙(崩解剂)(20g)；

[1354] ·硬脂酸镁(润滑剂)(10g)；

[1355] ·微晶纤维素(870g)。

[1356] 制剂例2

[1357] 将以下各成分通过常规方法混合后，通过除尘过滤器进行过滤，每5mL填充至安瓿，通过高压釜进行加热灭菌，获得1瓶安瓿中含20mg活性成分的安瓿1万瓶。

[1358] ·1-{2,6-二氯-4-[(2R)-1,1,1-三氟-2-羟基-2-丙烷基]苯基}-3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}脲(200g)；

[1359] ·甘露醇(2kg)；

[1360] ·蒸馏水(50L)。

[1361] 工业实用性

[1362] 本发明化合物的毒性十分低，可安全地用作药物，作为KCNQ2～5通道相关疾病的治疗剂是有用的。