最新中国发明专利
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2019-12-17

作为ADAMTS抑制剂用于治疗骨关节炎的咪唑烷-2,4-二酮衍生物转让专利

申请号 : CN201580070274.0

文献号 : CN107108579B

文献日 :

基本信息:

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法律信息:

相似专利:

发明人 : F·L·布莱比昂 , L·J·阿尔维 , D·阿曼蒂尼 , P·M·M·J·德普勒 , R·L·M·格斯米尼 , H·M·雅里 , C·佩肖托 , M·L·C·瓦兰 , F·A·德瑟尼恩克 , I·E·波普-博泰兹

申请人 : 加拉帕戈斯股份有限公司 , 法国施维雅药厂

摘要 :

本发明公开了式(I)化合物，其中R1、R2、R3a、R3b和Cy如本文所定义。本发明公开了抑制ADAMTS的化合物、其生产方法、包含其的药物组合物以及预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的方法。

权利要求 :

1.一种式I的化合物，

其中

R1为：

-H，

-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，-C3-7单环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，-包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代，-苯基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，-稠合至包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基的苯基，该杂环烷基任选地被一个或多个＝O取代，或-包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；

2

R独立地选自：

-H，

-OH，

-C1-4烷氧基，和

-C1-4烷基，其任选地被如下基团之一取代：οOH，

ο-CN，

οC1-4烷氧基，其任选地被一个苯基取代，或ο含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；

各R3a和R3b独立地选自：

-H，和

-C1-4烷基；

Cy为

-6-10元单环或稠合二环芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代，-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代；

R4为

-卤基，

-OH，

--CN，

-C1-4烷基，

-C1-4烷氧基，其任选地被C1-4烷氧基或苯基取代，-C1-4硫代烷氧基，

-包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代，-苯基，

--S(＝O)2C1-4烷基，

--C(＝O)OR7a，

--C(＝O)NR7bR7c，

--NHC(＝O)OR7d，

7e

--NHC(＝O)R ，

--NR8aR8b；

各R5为

-卤基，

-OH，

--CN，

-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b或-C(＝O)NR9cR9d取代，-C1-4烷氧基，其任选地被-NR9eR9f取代，或--S(＝O)2C1-4烷基；

各R6为

-卤基，

--CN，

--NO2，

--CH3，

-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；或--NR9gR9h；

各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e为-H，或

-C1-4烷基，其任选地被OH或C1-4烷氧基取代，各R8a或R8b独立地选自

-H，和

-C1-4烷基，其任选地被OH、C1-4烷氧基或苯基取代；

各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g和R9h独立地选自H和C1-4烷基；

或其可药用的盐；

条件是：

-R1和R2不同时为H，并且

-当R1为Me且R2为H时，Cy不为或其可药用的盐。

2.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为式II的化合物：其中R1、R2、R3a、R3b和Cy如上文所定义。

3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为H。

4.根据权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为C1-4烷基。

5.根据权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为C3-7单环环烷基。

6.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为式IIIa的化合物：其中R2、R3a、R3b和Cy如权利要求1中所述。

7.根据权利要求1或6的化合物或其可药用的盐，其中R2为C1-4烷基。

8.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为式IIIb的化合物：其中R2、R3a、R3b和Cy如权利要求1中所述。

2

9.根据权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中R为C1-4烷基。

10.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为式IVa的化合物：其中R3a、R3b和Cy如权利要求1中所述。

11.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为式IVb的化合物：其中R3a、R3b和Cy如权利要求1中所述。

12.根据权利要求10或11的化合物或其可药用的盐，其中各R3a和R3b独立地选自H和CH3。

13.根据权利要求10或11的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个或多个独立选择6

的R基团取代的6-10元芳基。

14.根据权利要求13的化合物或其可药用的盐，其中各R6为F、Cl、CN、-CH3或NO2。

15.根据权利要求10或11的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个或多个独立选择的R6基团取代的苯基。

6

16.根据权利要求15的化合物或其可药用的盐，其中各R为F、Cl、CN、-CH3或NO2。

17.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自

5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，(5S)-5-环丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-

3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[2-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]丁基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-

5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-

2,4-二酮，

N-[2-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，

5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-(羟甲基)-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,

4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-

5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，

5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-甲磺酰基乙基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-

2,4-二酮，

(5S)-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-[3-[4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，

5-环丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-

2,4-二酮，

5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，和

5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮。

18.一种药物组合物，其包含可药用的载体和药物有效量的根据权利要求1至17中任一项的化合物。

19.根据权利要求18的药物组合物，其包含另一种治疗剂。

20.根据权利要求1至17中任一项的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18或19的药物组合物在生产用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药物中的用途。

21.根据权利要求19的药物组合物，其中的另一种治疗剂为用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药剂。

说明书 :

作为ADAMTS抑制剂用于治疗骨关节炎的咪唑烷-2,4-二酮衍

生物

发明领域

[0001] 本发明涉及乙内酰脲化合物及其在预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病中的用途。在一个特定的方面，本发明化合物是ADAMTS抑制剂，并且更特定而言是ADAMTS-5抑制剂。本发明还提供用于生产本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 软骨是其中软骨细胞为主要细胞组分的无血管组织。关节中软骨的功能作用之一是允许骨骼彼此平滑地用关节连接。因此，关节软骨的损失导致骨骼相互摩擦，从而引起疼痛及活动性丧失，并且是各种疾病的标志，其中最为突出的是类风湿性关节炎和骨关节炎。
[0004] 正常关节软骨中的软骨细胞占组织体积的大约5％，而细胞外基质构成该组织的剩余95％。软骨细胞分泌基质组分，主要为蛋白聚醣(包括聚集蛋白聚糖)及胶原蛋白，它们为软骨细胞提供适于其在机械应力下生存的环境。II型胶原蛋白连同IX型胶原蛋白排列成固体原纤维样结构并使软骨具备高机械强度特性，而聚集蛋白聚糖及其他蛋白聚醣可吸收水并提供软骨的弹性及减震特性。
[0005] 在生理条件下，软骨稳态通过聚集蛋白聚糖和胶原蛋白的产生(合成代谢)和退化(分解代谢)间的平衡来维持。然而，在OA及其他关节病症中，该平衡向分解代谢偏移。聚集蛋白聚糖的损失出现在软骨破坏发作早期，起初出现在关节表面，接着在较晚期阶段更深地扩散(Pond和Nuki,1973)。
[0006] 骨关节炎(亦称为OA或磨损撕裂关节炎)为关节炎的最常见形式且其特征在于关节软骨的损失，常常伴有软骨下骨重塑和疼痛。该疾病主要影响手、脊柱及承重关节(诸如膝部及髋部)。在疾病过程期间，软骨进行性恶化，可对其进行分级。在较晚期阶段，更深层的软骨受到影响，导致软骨下骨骼钙化及暴露(Wieland等人,2005)。
[0007] 骨关节炎病状发展的临床表现包括：关节体积增加、疼痛、摩擦声及引起关节疼痛和活动性减少的功能障碍。当疾病进一步发展时，在其余部分出现疼痛。如果任由该病状持续而不进行修正和/或治疗，则关节破坏，从而导致功能障碍。
[0008] 骨关节炎难以治疗。目前，无治愈措施可供使用且治疗集中于缓解疼痛及预防患病关节变形。常用治疗目前局限于类固醇及非类固醇抗炎药 (NSAIDS)，其可缓解疼痛及发炎的症状，但不能遏制或减缓疾病的进展 (Mobasheri,2013)。
[0009] 已开发出用于修正在骨关节炎疾病期间出现的关节软骨病变的治疗性方法，但迄今为止，这些方法中没有一种能够减缓疾病进展或促进原位及活体内关节软骨再生。
[0010] 尽管提倡诸如软骨素及硫酸葡萄糖胺的一些膳食补充剂作为治疗骨关节炎的安全且有效的选项，但临床试验显示这两种治疗剂均不能减少与骨关节炎相关的疼痛(Clegg等人,2006)。
[0011] 在严重情况下，可能需要进行关节置换术。对髋部及膝部尤其如此。如果关节极其疼痛且无法置换，则可将其融合。此操作可以止痛，但导致关节功能的永久丧失，从而使得行走及弯曲变得困难。
[0012] 另一可能的治疗为移植经培养的自体软骨细胞。软骨细胞材料取自于患者，发送至实验室并在此对其进行扩增。然后将该材料植入损伤组织以覆盖组织缺陷。
[0013] 另一治疗包括关节内滴入Hylan G-F 20(Synvisc、Hyalgan、Artz等)，这是一种暂时改良滑液流变性的物质，其可几乎立即产生自由运动的感觉和明显减轻的疼痛。
[0014] 其他方法包括应用腱、骨膜、表面、肌肉或软骨膜移植物；植入纤维蛋白或经培养的软骨细胞；植入合成基质，诸如胶原蛋白、碳纤维；以及施加电磁场。所有这些方法均显示最低程度及不完全的作用，导致产生质量差的组织，其既无法支撑增重负荷又无法使关节功能复原进行正常运动。
[0015] 分泌性锌金属蛋白酶的ADAMTS家族包括十九个已知结合及降解软骨外基质(ECM)组分的成员(Shiomi等人,2010)。已发现ADAMTS家族的数个成员裂解软骨的主要蛋白聚糖组分——聚集蛋白聚糖：ADAMTS-1、-4、 -5、-8、-9、-15、-16和-18。由于ADAMTS-1、-8、-9、-15、-16和-18的表达和/或聚集蛋白聚糖酶降解活性相当低，因此确信ADAMTS-4(聚集蛋白聚糖酶-1)和ADAMTS-5(聚集蛋白聚糖酶-2)为两种主要的功能性聚集蛋白聚糖酶(Tortorella和Malfait,2008)。
[0016] ADAMTS-5在1999年被确定(Abbaszade等人,1999)。在2005年，两个独立的小组将ADAMTS-5确定为小鼠软骨中的主要聚集蛋白聚糖酶 (Glasson等人,2005；Stanton等人,2005)。ADAMTS-5对聚集蛋白聚糖的蛋白分解发生在不同部位：然而，在Glu373-Ala374键(聚集蛋白聚糖IGD)处的裂解在骨关节炎及发炎性关节炎的发病机制中可能更加重要，因为在该键处的完整性损失导致整个聚集蛋白聚糖分子损失，其对软骨完整性及功能高度不利(Little等人,2007)。
[0017] 在遗传工程小鼠模型(GeMM)中的研究证实，ADAMTS-5的去除可以避免经内半月板手术失稳(DMM)诱发骨关节炎后的软骨损害及聚集蛋白聚糖损失(Glasson等人,2005)。此外，在DMM模型中，ADAMTS-5基因剔除小鼠显示软骨下骨变化减少(Botter等人,2009)且未出现与骨关节炎相关的机械性异常疼痛(Malfait等人,2010)。除临床前证据外，临床证据亦表明 ADAMTS-5作为骨关节炎的靶点的重要性及意义。近来，已报导了对于靶向ADAMTS-5的抗体的研究(Chiusaroli等人,2013)。已开发了可以测量从啮齿动物到人类的滑液以及血液中的来源于聚集蛋白聚糖酶的软骨新表位水平的ELISA。该方法显示在由半月板撕裂诱发软骨退化的大鼠的关节中以及骨关节炎患者的关节中来源于ADAMTS-5的新表位水平增加，由此提供了进一步的关于该蛋白酶在骨关节炎发展中的重要性的平行证据 (Chockalingam等人,2011；Larsson等人,2014)。
[0018] 这些发现为ADAMTS-5在骨关节炎病理学中作为关键靶点的中心作用以及能够以足够量到达关节软骨的ADAMTS-5抑制剂预期可在骨关节炎患者中发挥对软骨的保护作用提供了有力证据。
[0019] 基质金属蛋白酶(MMP)构成了具有许多与ADAMTS家族成员相同的结构要素的另一个23种锌金属蛋白酶的家族(Georgiadis和Yiotakis,2008)。肿瘤学中对于广谱MMP抑制剂的临床研究显示，特定MMP的抑制作用与较差的预后及不当副作用有关。具体地讲，已基于体内动物研究将MMP8 和MMP12分类为抗靶标(antitarget)(Dufour和Overall,2013)。因此，需要不影响结构上相关的MMP、特别是MMP-8和-12的活性的选择性 ADAMTS、特别是ADAMTS-5的抑制剂。
[0020] 因此，发现新的ADAMTS、特别是ADAMTS-5的抑制剂可提供用于预防和/或治疗涉及软骨退化、特别是骨关节炎和/或类风湿性关节炎的疾病的所需工具。
[0021] 因此，本发明的目的是提供化合物及其在预防和/或治疗炎症状况和/ 或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病中的用途。具体地讲，本发明的化合物是ADAMTS、特别是ADAMTS-5的抑制剂。
[0022] 发明概述
[0023] 本发明基于可用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的新的乙内酰脲化合物的发现。在一个特定的方面，本发明的化合物是ADAMTS-5的抑制剂。本发明还提供用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的方法。
[0024] 因此，在本发明的第一方面，提供了具有式(I)的本发明化合物：
[0025]
[0026] 其中
[0027] R1为：
[0028] -H，
[0029] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0030] -C3-7单环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0031] -包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或 -C(＝O)OC1-4烷基取代，
[0032] -苯基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
[0033] -稠合至包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基的苯基，该杂环烷基任选地被一个或多个＝O取代，或
[0034] -包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；
[0035] R2独立地选自：
[0036] -H，
[0037] -OH，
[0038] -C1-4烷氧基，和
[0039] -C1-4烷基，其任选地被如下基团之一取代：
[0040] ○OH，
[0041] ○CN，
[0042] ○C1-4烷氧基，其任选地被一个苯基取代，或
[0043] ○包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
[0044] 各R3a和R3b独立地选自：
[0045] -H，和
[0046] -C1-4烷基；
[0047] Cy为
[0048] -6-10元单环或稠合二环芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代，[0049] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代；
[0050] R4为
[0051] -卤基，
[0052] -OH，
[0053] -CN，
[0054] -C1-4烷基，
[0055] -C1-4烷氧基，其任选地被一个C1-4烷氧基或苯基取代，
[0056] -C1-4硫代烷氧基，
[0057] -包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代，
[0058] -苯基，
[0059] --S(＝O)2C1-4烷基，
[0060] --C(＝O)OR7a，
[0061] --C(＝O)NR7bR7c，
[0062] --NHC(＝O)OR7d，
[0063] --NHC(＝O)R7e，或
[0064] --NR8aR8b；
[0065] 各R5为
[0066] -卤基，
[0067] -OH，
[0068] -CN，
[0069] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b或 -C(＝O)NR9cR9d取代，
[0070] -C1-4烷氧基，其任选地被一个-NR9eR9f取代，或
[0071] --S(＝O)2C1-4烷基；
[0072] 各R6为
[0073] -卤基，
[0074] --CN，
[0075] --NO2，
[0076] --CH3，
[0077] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，或
[0078] --NR9gR9h；
[0079] 各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e为
[0080] -H，或
[0081] -C1-4烷基，其任选地被一个OH、C1-4烷氧基取代；
[0082] 各R8a或R8b独立地选自
[0083] -H，和
[0084] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的OH、C1-4烷氧基或苯基取代；
[0085] 各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g和R9h独立地选自H和C1-4烷基；
[0086] 或其可药用的盐、或溶剂化物、或溶剂化物的可药用的盐；
[0087] 条件是：
[0088] -R1和R2不同时为H，并且
[0089] -当R1为Me时，Cy不为
[0090]
[0091] 在一个特定的方面，本发明化合物可显示对ADAMTS蛋白酶家族、特别是对ADAMTS-5的选择性。在另一特定的方面，本发明化合物可显示对 MMP家族成员、特别是MMP8和/或MMP12的低活性。这种选择性可产生改良的药物安全性和/或减小脱靶相关风险。在另一个更特定的实施方案中，本发明化合物与结构上相关的接近类似物相比出人意料地显示出针对 ADAMTS-5的活性。
[0092] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物及药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，药物组合物可另外包含适于与本发明化合物联合使用的其他治疗活性成分。在一个更特定的方面，其他治疗活性成分为用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药剂。
[0093] 此外，适用于本文所公开的药物组合物及治疗方法的本发明化合物在制备及使用时为可药用的。
[0094] 在本发明的另一方面，本发明提供一种治疗罹患选自本文列出的病状、特别是炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的药物组合物或本发明化合物。
[0095] 本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物及用于药品中的适宜药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，该药物组合物适用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病。
[0096] 在一个特定的方面，提供适用于预防和/或治疗骨关节炎的本发明化合物。
[0097] 在另一方面，本发明提供使用本文随后公开的代表性合成方案及途径合成本发明化合物的方法。
[0098] 根据随后的详细描述，其它目的及优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0099] 应了解，本发明化合物可代谢产生生物活性代谢物。
[0100] 发明详述
[0101] 定义
[0102] 以下术语具有下文所给出的含义且适用于理解本发明的描述及所要求保护的范围。
[0103] 当描述本发明(包括化合物、含有此类化合物的药物组合物及使用此类化合物及组合物的方法)时，除非另外指明，否则以下术语若存在则具有以下含义。亦应理解，当在本文中描述时，下文定义的任何部分可被多种取代基取代，且各自的定义旨在将此类被取代的部分包括在其下文所述的范畴内。除非另外说明，否则术语“取代的”应如下文所述定义。应进一步理解，术语“基”和“基团”在本文中使用时视为可互换的。
[0104] 冠词“一个/一种”可在本文中用于指该冠词的一个或一个以上(亦即至少一个)语法对象。举例而言，“类似物”指一种类似物或一种以上类似物。
[0105] “烷基”指具有规定碳原子数的直链或支链脂族烃。特定的烷基具有1 至8个碳原子。更特定为具有1至6个碳原子的低剂烷基。另一特定基团具有 1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。支链表示诸如甲基、乙基、丙基或丁基的一个或多个低级烷基连接至直链烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基及异戊基。
[0106] “烷氧基”指基团-OR20，其中R20为具有规定碳原子数的烷基。特定的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。其他特定的烷氧基具有1至4个碳原子。
[0107] “亚烷基”指具有规定碳原子数的二价烯烃基团，特别是具有1至6个碳原子，且更特别的是1至4个碳原子，其可为直链或支链的。该术语的示例性基团是例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等。
[0108] “链烯基”是指具有规定碳原子数的单价烯烃(不饱和)烃基。特定的链烯基具有2至8个碳原子，且更特别的是2至6个碳原子，其可为直链或支链的且具有至少1个、特别是1至2个烯烃不饱和位点。特定的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
[0109] “氨基”是指基团-NH2。
[0110] “芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上移除一个氢原子衍生的单价芳族烃基。具体的讲，芳基是指具有规定环原子数的单环或多环芳环结构。具体的讲，该术语包括包含6至10个环成员的基团。当芳基为单环环系统时，其优选含有6个碳原子。特定的芳基包括苯基及萘基。
[0111] “环烷基”是指具有规定环原子数的单环或多环非芳族烃基环结构。环烷基可具有3至10个碳原子，特别是3至7个碳原子。所述环烷基包括例如单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
[0112] “氰基”是指基团-CN。
[0113] “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定的卤素基团为氟或氯。
[0114] 当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”表示化合物或基团中的一个或多个碳原子已置换为氮、氧或硫杂原子。杂可应用于上文所述的任何烃基，诸如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基；及其类似基团，其具有1至4个、特别是1、2或3个杂原子、更通常1或2个杂原子，例如单个杂原子。
[0115] “杂芳基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子及规定碳原子数的单环或稠合多环芳环结构。具体的讲，芳环结构可具有5至9个环成员。杂芳基可为例如五元或六元单环或由稠合的五元和六元环或两个稠合六元环或作为另一实例的两个稠合五元环形成的稠合二环结构。各环可含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环通常含有至多4 个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可为碱性的，如咪唑或吡啶的情形中，或基本上非碱性的，如吲哚或吡咯氮的情形中。一般而言，杂芳基中存在的碱性氮原子数(包括环的任何氨基取代基)将小于五。
[0116] 五元单环杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、 二唑基、 三唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
[0117] 六元单环杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基。含有五元环稠合至另一五元环的二环杂芳基的特定实例包括(但不限于)咪唑并噻唑基和咪唑并咪唑基。含有六元环稠合至五元环的二环杂芳基的特定实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并 唑基、异苯并 唑基、苯并异 唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基。含有两个稠合六元环的二环杂芳基的特定实例包括(但不限于)喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喋啶基。特定杂芳基为衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、 唑基和吡嗪基的那些杂芳基。
[0118] 代表性杂芳基的实例包括以下：
[0119]
[0120] 其中各Y选自>C(＝O)、NH、O和S。
[0121] 如本文所用，术语“杂环烷基”表示包含一个或多个独立地选自O、 N和S的杂原子及规定碳原子数的单环或多环稳定非芳族环结构。非芳族环结构可具有4至10个环成员，特别是4至7个环成员。稠合杂环系统可包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括(但不限于)吗啉、哌啶(例如1- 哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、二恶烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、 唑啉、噻唑啉、2- 吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，诸如N-甲基哌嗪。其他实例包括硫代吗啉及其S-氧化物及S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。其他实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶，诸如N-甲基哌啶。杂环烷基的特定实例如以下说明性实例所示：
[0122]
[0123] 其中各W选自CH2、NH、O和S；且各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2和S。
[0124] 如本文所用，术语“杂环烯基”表示环的一个键被还原的“杂环烷基”，因此该环包含双键。杂环烯基的特定实例如以下说明性实例所示：
[0125]
[0126] 其中各Z为＝CH-或＝N-；W选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-；且各Y选自-NH-、 -O-、-C(＝O)-、-SO2-和-S-。
[0127] “羟基”是指基团-OH。
[0128] “氧代”是指基团＝O。
[0129] “取代的”是指基团的一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代。
[0130] “磺基”或“磺酸”是指诸如-SO3H的基团。
[0131] “硫醇”是指基团-SH。
[0132] 本文所用的术语“被一个或多个……取代”是指一至四个取代基。在一个实施方案中，其是指一至三个取代基。在其他实施方案中，其是指一或两个取代基。在另一个实施方案中，其是指一个取代基。
[0133] “硫代烷氧基”是指基团-SR20，其中R20具有规定碳原子数且尤其为 C1-C8烷基。具体的硫代烷氧基为硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。具体的硫代烷氧基为低级硫代烷氧基，即具有1至6个碳原子。其他具体的烷氧基具有1至4个碳原子。
[0134] 有机合成领域的普通技术人员应认识到，稳定的化学上可行的杂环 (无论是芳族还是非芳族的)中的最大杂原子数由环尺寸、不饱和度及杂原子的化合价决定。一般而言，杂环可具有一至四个杂原子，只要杂芳环是化学上可行并且稳定的。
[0135] “可药用的”是指联邦政府或州政府的监管机构或除美国外的国家的相应机构批准的或可由其批准的，或列在用于动物，且更特定而言的人类的美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公认的药典中的那些。
[0136] “可药用的盐”是指药学上可接受且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体的讲，此类盐是无毒的，可以是无机或有机的酸加成盐及碱加成盐。具体的讲，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。盐另外包括(仅举例而言)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；以及当化合物含有碱性官能团时，无毒有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、草酸盐等。术语“可药用的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。所述阳离子的实例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
[0137] “可药用的媒剂”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或载体。
[0138] “前药”是指具有可裂解的基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。此类实例包括(但不限于)胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
[0139] “溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物形式。该物理缔合包括氢键结合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明化合物可例如以结晶形式制备并且可溶剂化或水化。适合的溶剂化物包括可药用的溶剂化物，诸如水合物，且另外包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
[0140] “个体”包括人类。术语“人类”、“患者”及“个体”在本文中可互换使用。
[0141] “有效量”是指当向个体给药以治疗疾病时足以实现对疾病的治疗的本发明化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的个体的年龄、体重等而变化。
[0142] “预防”是指降低获得或罹患疾病或病症的风险(亦即在该疾病发作之前，使该疾病的临床症状中的至少一种不在可能暴露于致病剂或易患该疾病的个体体内出现。
[0143] 术语“预防措施”与“预防”相关，是指目的为预防而非治疗或治愈疾病的措施或程序。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；对由于例如不活动而有血栓形成风险的住院患者施用低分子量肝素；以及在去疟疾为地方病或感染疟疾风险较高的地区旅游之前施用抗疟疾剂，诸如氯喹。
[0144] 在一个实施方案中，“治疗”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重性)。在另一实施方案中，“治疗”是指改善至少一个不能由个体辨别的身体参数。在另一实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如使可辨别的症状稳定)和/或生理学上(例如使身体参数稳定)调节疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病进展。
[0145] 本文所用的术语“炎症疾病”是指如下一组病况，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动的疾病病况(例如旁路手术后的并发症或导致例如慢性心脏衰竭的慢性内毒素病况)及涉及软骨(诸如关节软骨)的相关疾病。具体的讲，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。更具体的讲，该术语是指类风湿性关节炎和骨关节炎(OA)。最特定而言的，该术语是指骨关节炎(OA)。
[0146] 本文所用的术语“涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病”包括以下病况，诸如骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、反射性交感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、蒂策综合征(Tietze syndrome)或肋软骨炎(costal chondritis)、纤维肌痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节变形(hydarthrosis)、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病(Mseleni disease)和汉迪格度病 (Handigodu disease)；由纤维肌痛、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退化。更具体的讲，该术语是指骨关节炎(OA)。
[0147] “本发明化合物”及等同表述意欲涵盖如本文所述的结构式的化合物，在上下文允许的情况下，该表述包括可药用的盐及溶剂化物(例如水合物)、及可药用的盐的溶剂化物。类似地，在提及中间体时，无论其本身是否声明，在上下文允许的情况下，均意欲涵盖其盐及溶剂化物。
[0148] 当本文中提及范围时，例如(但不限于)C1-8烷基，范围的引用应视为表示该范围的各成员。
[0149] 本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常具有在哺乳动物生物体体内的溶解度、组织相容性或延缓释放的优势(Bundgaard,1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，诸如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为尤其适用的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，诸如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。具体的此类前药为本发明化合物的C1-8烷基、C2-8链烯基、任选取代的 C6-10芳基及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
[0150] 本文所用的术语“同位素变体”是指化合物在一个或多个构成该化合物的原子处含有非天然比例的同位素。举例而言，化合物的“同位素变体”可含有一个或多个非放射性同位素，诸如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N) 等。应理解，在进行此类同位素取代的化合物中，以下原子(若存在)可变化，使得例如任何氢可为2H/D，任何碳可为13C，或任何氮可为15N，且此类原子的存在及位置可由本领域的技术确定。同样，在例如所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备。
放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)由于其易于掺入及现成的检测手段而尤其适用于此目的。此外，可制备被诸如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素取代的化合物且此类化合物将适用于正电子发射断层显像(PET)研究以检查底物受体占有率。
[0151] 本文所提供的化合物的所有同位素变体不论是否具有放射性，均包括在本发明的范围内。
[0152] 亦应理解，具有相同分子式但在原子的结合性质或顺序或原子的空间排列方面存在不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列方面存在不同的异构体被称为“立体异构体”。
[0153] 彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团结合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且由Cahn和Prelog的R-和S-定序规则描述，或通过分子使偏振光平面旋转的方式描述并指定为右旋或左旋(即，分别指定为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以以单个对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
[0154] “互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子及电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可经由π电子及原子(通常为H)的移动保持平衡。举例而言，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例为同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸性-及硝基-形式。
[0155] 互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性及生物活性的获得有关。
[0156] 本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物因此可以以单个的(R)-或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。
[0157] 除非另外指明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或命名欲包括单个的对映异构体及其混合物(外消旋混合物或其他混合物)。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法是本领域熟知的。
[0158] 应了解，本发明化合物可代谢产生生物活性代谢物。
[0159] 本发明
[0160] 本发明基于可用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的新的乙内酰脲化合物的发现。在一个特定的方面，本发明化合物是ADAMTS-5的抑制剂。
[0161] 本发明还提供用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物用于炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的方法。
[0162] 因此，在本发明的第一方面，提供具有式(I)的本发明化合物：
[0163]
[0164] 其中
[0165] R1为：
[0166] -H，
[0167] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0168] -C3-7单环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0169] -包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或 -C(＝O)OC1-4烷基取代，
[0170] -苯基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
[0171] -稠合至包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基的苯基，该杂环烷基任选地被一个或多个＝O取代，或
[0172] -包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；
[0173] R2独立地选自：
[0174] -H，
[0175] -OH，
[0176] -C1-4烷氧基，和
[0177] -C1-4烷基，其任选地被如下基团之一取代：
[0178] ○OH，
[0179] ○CN，
[0180] ○C1-4烷氧基，其任选地被一个苯基取代，或
[0181] ○包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
[0182] 各R3a和R3b独立地选自：
[0183] -H，和
[0184] -C1-4烷基；
[0185] Cy为
[0186] -6-10元单环或稠合二环芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代，[0187] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代；
[0188] R4为
[0189] -卤基，
[0190] -OH，
[0191] -CN，
[0192] -C1-4烷基，
[0193] -C1-4烷氧基，其任选地被一个C1-4烷氧基或苯基取代，
[0194] -C1-4硫代烷氧基，
[0195] -包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代，
[0196] -苯基，
[0197] --S(＝O)2C1-4烷基，
[0198] --C(＝O)OR7a，
[0199] --C(＝O)NR7bR7c，
[0200] --NHC(＝O)OR7d，
[0201] --NHC(＝O)R7e，或
[0202] -‐NR8aR8b；
[0203] 各R5为
[0204] -卤基，
[0205] -OH，
[0206] -CN，
[0207] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b或 -C(＝O)NR9cR9d取代，
[0208] -C1-4烷氧基，其任选地被一个-NR9eR9f取代，或
[0209] --S(＝O)2C1-4烷基；
[0210] 各R6为
[0211] -卤基，
[0212] --CN，
[0213] --NO2，
[0214] --CH3，
[0215] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或
[0216] --NR9gR9h；
[0217] 各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e为
[0218] -H，或
[0219] -C1-4烷基，其任选地被一个OH或C1-4烷氧基取代；
[0220] 各R8a或R8b独立地选自：
[0221] -H，和
[0222] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的OH、C1-4烷氧基或苯基取代；
[0223] 各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g和R9h独立地选自H和C1-4烷基；
[0224] 或其可药用的盐、或溶剂化物、或溶剂化物的可药用的盐；或其生物活性代谢物；
[0225] 条件是：
[0226] -R1和R2不同时为H，并且
[0227] -当R1为Me时，Cy不为
[0228]
[0229] 在一个实施方案中，本发明化合物是式II的化合物：
[0230]
[0231] 其中R1、R2、R3a、R3b和Cy如上文所定义。
[0232] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为H。
[0233] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1为Me、Et、Pr、iPr或tBu。在一个更具体的实施方案中，R1为Me或Et。
[0234] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1为 Me或Et，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。在一个具体的实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为Me或Et，其各自被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1为被一个R4基团取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R1为Me或Et，其各自被一个 R4基团取代。
[0235] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为C3-7单环环烷基。在一个具体的实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，R1为环丙基。
[0236] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为被一个或多个独4 1
立选择的R基团取代的C3-7单环环烷基。在另一个实施方案中， R为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的 R4基团取代。在一个具体的实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的C3-7单环环烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的 R4基团取代。
1 4
在一个更具体的实施方案中，R为被一个R基团取代的C3-7单环环烷基。在另一个更具体的实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R4基团取代。
[0237] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为卤基、 OH和CN。在一个更具体的实施方案中，各R4独立地选自F、Cl、OH和CN。
[0238] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R4为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R4为-CH3。
[0239] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R4为OMe、OEt或OiPr。在一个更具体的实施方案中，R4为OMe。
[0240] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为被一个C1-4烷氧基或苯基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R4为 OMe、OEt或OiPr，其各自被一个C1-4烷氧基或苯基取代。在一个更具体的实施方案中，R4为被一个OMe、OEt或苯基取代的C1-4烷氧基。在另一个更具体的实施方案中，R4为OMe、OEt或OiPr，其各自被一个OMe、OEt 或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R4为-OCH2-CH2-OCH3、 -OCH2-Ph。
[0241] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为C1-4硫代烷氧基。在一个具体的实施方案中，R4为-SCH3或-SCH2CH3。在一个更具体的实施方案中，R4为-SCH3。
[0242] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基。在一个更具体的实施方案中， R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
[0243] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为被一个或多个卤基、-C(＝O)OC1-4烷基取代的包含一个或多个独立地选自N、S 和O的杂原子的4-7元单环杂4
环烷基。在一个具体的实施方案中，R 为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或 -C(＝O)OC(CH3)3取代的包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的 4-7元单环杂环烷基。在另一个具体的实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、-C(＝O)OCH3、 -C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。在一个更具体的实施方案中， R4为被一个F、Cl、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代的包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在另一个具体的实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个F、 Cl、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。在一个最具体的实施方案中，R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其各自被一个、两个或
4
三个独立选择的F、Cl取代。在另一个最具体的实施方案中，R为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其各自被一个 -C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。
[0244] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为苯基。
[0245] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -S(＝O)2C1-4烷4
基。在一个具体的实施方案中，R为-S(＝O)2CH3或 -S(＝O)2CH2CH3。
[0246] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -C(＝O)OR7a且R7a如前所述。在一个具体的实施方案中，R7a为H。在另一个具体的实施方案中，R7a为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R7a为被一个OH、C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体7a 7a
的实施方案中， R 为Me、Et、iPr或tBu。在另一个更具体的实施方案中，R 为Me、Et、 iPr或tBu，其各自被一个OH、C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R7a为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、-OCH3取代。在一个最具体的实施方案中，R4为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或 -C(＝O)OC(CH3)3。
[0247] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -C(＝O)NR7bR7c且各R7b或R7c如前所述。在一个具体的实施方案中，R7b和 R7c为H。在另一个具体的实施方案中，R7b或R7c之一为H且另一个为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R7b或R7c之一为H且另一个为被一个 OH、C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R7b和R7c为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R7b或R7c之一为H且另一个为 Me、Et、iPr或tBu。在另一个更具体的实施方案中，R7b或R7c之一为H且另一个为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R7b或R7c之一为H且另一个为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、-OCH3取代。在一个最具体的实施方案中，R4为 -C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3、 -C(＝O)NHCH2CH2-OH或-C(＝O)NHCH2CH2-OCH3。
[0248] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -NHC(＝O)OR7d且R7d如前所述。在一个具体的实施方案中，R7d为H。在另一个具体的实施方案中，R7d为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R7d为被一个OH、C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中， R7d为Me、Et、iPr或tBu。在另一个更具体的实施方案中，R7d为Me、Et、 iPr或7d
tBu，其各自被一个OH、C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R 为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、-OCH3取代。在一个最具体的实施方案中，R4为-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)OCH2CH3或 -NHC(＝O)OC(CH3)3。
[0249] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -NHC(＝O)R7e且7e 7e 7e
R 如前所述。在一个具体的实施方案中，R 为H。在另一个具体的实施方案中，R 为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R7e为被一个OH、C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中， R7e为Me、Et、iPr或tBu。在另一个更具体的实施方案中，R7e为Me、Et、 iPr或tBu，其各自被一个OH、C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R7e为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、-OCH3取代。在一个最具体的实施方案中，R4为-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3或 -NHC(＝O)C(CH3)3。
[0250] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R4为 -NR8aR8b且各R8a或R8b如前所述。在一个具体的实施方案中，R8a和R8b为H。在另一个具体的实施方案中，R8a或R8b之一为H且另一个为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R8a或R8b之一为H且另一个为被一个OH、C1-4烷氧基或苯基取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R8a和R8b为C1-4烷8a 8b
基。在一个更具体的实施方案中，R 或R 之一为H且另一个为Me、Et、 iPr或tBu。在另一个更具体的实施方案中，R8a或R8b之一为H且另一个为 Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、C1-4烷氧基或苯基取代。在另一个更具体的实施方案中，R8a或R8b之一为H且另一个为Me、Et、iPr或tBu，其各自被一个OH、-OCH3或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R4为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2苯基或-NHCH2CH2-OCH3。
[0251] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为包含 1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基。在一个更具1
体的实施方案中，R为氮杂环丁烷基。
[0252] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代的包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中， R1为被一个C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代的包含1至2 个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代。在一个更具体的实施方案中，R1为被一个或多个独立选择的-CH3、-C(＝O)CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代的包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在另一个更具体的实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个或多个独立选择的-CH3、 -C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。在另一个更具体的实施方案中，R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。
[0253] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为苯基。
[0254] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的苯基。在一个具体的实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代的苯基。在另一个具体的实施方案中，R1为被一个R5基团取代的苯基。
[0255] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为包含 1或2个独1
立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体的实施方案中，R为咪唑基、吡唑基、噻唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
[0256] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在另一个实施方案中，R1为咪唑基、吡唑基、噻唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代。在一个具体的实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6 元单环杂芳1
基。在另一个具体的实施方案中，R 为咪唑基、吡唑基、噻唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1为被一个R5基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在另一个更具体的实施方案中，R1为咪唑基、吡唑基、噻唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个R5基团取代。
[0257] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为卤基、 OH或CN。在一个具体的实施方案中，R5为F、Cl、OH或CN。
[0258] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5为Me、Et或iPr。
[0259] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b、-C(＝O)NR9cR9d取代的C1-4烷基，其中R9a、R9b、R9c或R9d如前所述。在另一个实施方案中，R5为Me或Et，其各自被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b、-C(＝O)NR9cR9d取代。在一个具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个独立选择的卤基、-NR9aR9b、 9c 9d 5
-C(＝O)NR R 取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R 为Me或 Et，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤基、-NR9aR9b、-C(＝O)NR9cR9d取代。在一个更具体的实施方案中，R5为被一个卤基、-NR9aR9b、 -C(＝O)NR9cR9d取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R5为Me 或Et，其各自被一个卤基、-NR9aR9b、-C(＝O)NR9cR9d取代。在一个实施方案中，各R9a、
9b 9c 9d 5
R 、R 或R 独立地选自H、Me或Et。在一个最具体的实施方案中，R 为-CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2C(＝O)NH2、 -CH2C(＝O)NHMe或-CH2C(＝O)NMe2。
[0260] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R5为-OMe、-OEt或-OiPr。
[0261] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为被一个-NR9eR9f取代的C1-4烷氧基，其中R9e和R9f如前所述。在另一个实施方案中，R5为被一个-NR9eR9f取代的-OEt。在一个实施例中，各R9e和R9f独立地选自H、Me或Et。在一个最具体的实施方案中，R5为-OCH2CH2NH2、 -OCH2CH2NHMe或-OCH2CH2NMe2。
[0262] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I或II的化合物，其中R5为 -S(＝O)2C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5为-S(＝O)2CH3。
[0263] 在一个实施方案中，本发明化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
[0264]
[0265] 其中R2、R3a、R3b和Cy如上所述。
[0266] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为H。
[0267] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为 -OH。
[0268] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为 C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2为-OMe、-OEt或-OiPr。在一个更具体的实施方案中，R2为-OMe。
[0269] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为 C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R2为Me、Et或iPr。在一个更具体的实施方案中，R2为Me或Et。
[0270] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为被一个OH或CN取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R2为Me或Et，其各自被一个OH或CN取代。在一个更具体的实施方案中，R2为-CH2-OH 或-CH2-CN。
[0271] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为被一个任选2
地被一个苯基取代的C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R 为Me或Et，其各自被一个任选地被一个苯基取代的C1-4烷氧基取代。在一个具体的实施方案中，R2为被一个-OMe、-OEt取代的C1-4烷基，所述-OMe和-OEt各自任选地被一个苯基取代。在另一个具体的实施方案中，R2为Me或Et，其各自被一个-OMe、-OEt取代，所述-OMe和-OEt各自任选地被一个
2
苯基取代。在一个更具体的实施方案中，R为-CH2OCH3、 -CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2OCH2苯基。
[0272] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIIb中的任一种，其中R2为被一个包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基取代的 C1-4烷基，该单环杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个实施方案中，R2为Me或Et，其各自被一个包含1或2个独立地选自N、 O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基取代，该单环杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，R2为被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代的C1-4烷基，所述咪唑基、吡唑基和 唑基各自任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中， R2为Me或Et，其各自被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代，所述咪唑基、吡唑基和 唑基各自任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个更具体的实施方案中，R2为被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代的C1-4烷基，所述咪唑基、吡唑基和 唑基各自任选地被一个或多个独立选择的Me或Et 取代。在另一个具体的实施方案中，R2为Me或Et，其各自被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代，所述咪唑基、吡唑基和 唑基各自任选地被一个或多个独立选择的Me或Et取代。
[0273] 在一个实施方案中，本发明化合物是式IVa或IVb的化合物：
[0274]
[0275] 其中R3a、R3b、X和Cy如上所述。
[0276] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVb中的任一种，其中R3a和 R3b均为H。在另一个实施方案中，R3a和R3b之一为H且另一个为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R3a和R3b之一为H且另一个为Me或Et。在一个更具体的实施方案中，R3a和R3b之一为H且另一个为Me或Et。在一个最具体的实施方案中，R3a和R3b之一为H且另一个为Me。在另一个最具体的实施方案中，R3a和R3b均为Me。
[0277] 在一个实施方案中，本发明化合物是式Va或Vb的化合物：
[0278]
[0279] 其中Cy如上所述。
[0280] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中Cy为 6-10元单环或稠合二环芳基。在一个具体的实施方案中，Cy为苯基或萘基。在一个更具体的实施方案中，Cy为苯基。
[0281] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中Cy为被一个或多个独立选择的R6基团取代的6-10元单环或稠合二环芳基。在另一个实施方案中，Cy为苯基或6
萘基，其各自被一个或多个独立选择的R 基团取代。在一个具体的实施方案中，Cy为被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代的6-10元单环或稠合二环芳基。在另一个实施方案中，Cy为苯基或萘基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代。在一个更具体的实施方案中，Cy为被一个R6基团取代的6-10元单环或稠合二环芳基。在另一个实施方案中，Cy为苯基或萘基，其各自被一个R6基团取代。
[0282] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中Cy为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基。在一个具体的实施方案中，Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基。在一个更具体的实施方案中，Cy为吡啶基。
[0283] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中Cy为被一个或多个独立选择的R6基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S 的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基。在另一个实施方案中，Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其各自被一个或多个独立选择的R6基团取代。在一个具体的实施方案中，Cy为被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的 5-10元单环或稠合二环杂芳基。在另一个实施方案中，Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代。在一个更具体的实施方案中，Cy为被一个R6基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环杂芳基。在另一个实施方案中，Cy为吡唑基、 唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其各自被一个R6基团取代。
[0284] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中R6为卤基、-CN或-NO2。在一个具体的实施方案中，R6为F、Cl、-CN或-NO2。
[0285] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中R6为 -CH3。
[0286] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中R6为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一个实施方案中，R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一个具体的实施方案中，R6为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个、两个或三个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一个更具体的实施方案中，R6为包含 1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一个最具体的实施方案中，R6为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Me、Et、-OMe或-OEt取代。在另一个更具体的实施方案中，R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自任选地被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Me、Et、 -OMe或-OEt取代。
[0287] 在一个实施方案中，本发明化合物是式I-Vb中的任一种，其中R6为 -NR9gR9h，其中9g 9h 9g 9h
R 和R 如前所述。在一个具体的实施方案中，R 和R 均为H。在另一个具体的实施方案中，R9g和R9h均为C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R9g和R9h之一为H且另一个为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R6为-NH2、-NHMe或-NMe2。
[0288] 在一个实施方案中，本发明化合物是式VIa或VIb的化合物：
[0289]
[0290] 其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、卤基、-CN和-CH3。
[0291] 在一个实施方案中，本发明化合物是式VIa或VIb的化合物，其中R6a、 R6b和R6c各自独立地选自H、卤基和-CH3。在一个更具体的实施方案中， R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl和-CH3。
[0292] 在另一个具体的实施方案中，本发明化合物是式VIa或VIb的化合物，其中R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、卤基和-CH3。在一个具体的实施方案中，R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、F、Cl和-CH3。在一个更具体的实施方案中，R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、F和Cl。
[0293] 在另一个具体的实施方案中，本发明化合物是式VIa或VIb的化合物，其中R6a为H且R6b和R6c各自独立地选自H、卤基和-CH3。在一个具体的实施方案中，R6a为H且R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl和-CH3。在一个更具体的实施方案中，R6a为H且R6b和R6c各自独立地选自H、F和Cl。
[0294] 在一个实施例中，本发明化合物选自：
[0295] 化合物1 5-甲基-5-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]咪唑烷-2,4-二酮，[0296] 化合物2 5-[3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0297] 化合物3 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0298] 化合物4 5-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，[0299] 化合物5 5-[3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0300] 化合物6 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0301] 化合物7 5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0302] 化合物8 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0303] 化合物9 5-[3-[4-(2-萘基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0304] 化合物10 5-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0305] 化合物11 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0306] 化合物12 5-甲基-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4- 二酮，
[0307] 化合物13 5-[3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0308] 化合物14 5-[3-[4-(6-异喹啉基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0309] 化合物15 5-[3-氧代-3-[4-(2-喹啉基)哌嗪-1-基]丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0310] 化合物16 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0311] 化合物17 5-[3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0312] 化合物18 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0313] 化合物19 5-[3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0314] 化合物20 5-[3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0315] 化合物21 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0316] 化合物22 5-[3-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0317] 化合物23 5-[3-[4-(3-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0318] 化合物24 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0319] 化合物25 5-[3-[4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0320] 化合物26 5-[3-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0321] 化合物27 (5S)-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0322] 化合物28 5-[3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0323] 化合物29 2-[4-[3-(4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酰基]哌嗪-1-基]苄腈，
[0324] 化合物30 5-[3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0325] 化合物31 5-[3-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0326] 化合物32 5-异丙基-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0327] 化合物33 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-异丙基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0328] 化合物34 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0329] 化合物35 5-环丙基-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0330] 化合物36 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0331] 化合物37 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0332] 化合物38 5-[3-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0333] 化合物39 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0334] 化合物40 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0335] 化合物41 5-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0336] 化合物42 5-甲基-5-[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑烷-2,4- 二酮，
[0337] 化合物43 5-甲基-5-[3-氧代-3-[4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑烷-2,4- 二酮，
[0338] 化合物44 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-二甲氨基乙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0339] 化合物45 5-[3-氧代-3-[4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0340] 化合物46 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0341] 化合物47 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0342] 化合物48 5-[3-[4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0343] 化合物49 5-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0344] 化合物50 5-[3-[4-[2-(二甲氨基)苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0345] 化合物51 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0346] 化合物52 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0347] 化合物53 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-异丙基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0348] 化合物54 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-异丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0349] 化合物55 5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0350] 化合物56 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0351] 化合物57 5-环丙基-5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0352] 化合物58 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-二甲氨基乙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0353] 化合物59 5-甲基-5-[3-氧代-3-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0354] 化合物60 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0355] 化合物61 5-[3-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0356] 化合物62 5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0357] 化合物63 5-甲基-5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0358] 化合物64 5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0359] 化合物65 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0360] 化合物66 5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0361] 化合物67 5-[3-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0362] 化合物68 5-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4- 二酮，
[0363] 化合物69 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0364] 化合物70 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丁基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0365] 化合物71 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丁基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0366] 化合物72 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环己基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0367] 化合物73 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环己基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0368] 化合物74 5-(4-氯苯基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0369] 化合物75 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(4-氯苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0370] 化合物76 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(对甲苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0371] 化合物77 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(对甲苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0372] 化合物78 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(4-甲氧基苯基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0373] 化合物79 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0374] 化合物80 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0375] 化合物81 5-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0376] 化合物82 5-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0377] 化合物83 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-[4-(二甲氨基甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0378] 化合物84 5-[3-[4-(5-氟-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0379] 化合物85 5-[3-[4-(5-氯-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0380] 化合物86 5-[3-[4-(5-溴-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0381] 化合物87 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0382] 化合物88 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0383] 化合物89 5-环丙基-5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0384] 化合物90 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0385] 化合物91 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0386] 化合物92 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0387] 化合物93 5-[3-[4-(4-氯-5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0388] 化合物94 5-[3-[4-(4,5-二氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基 -咪唑烷-2,4-二酮，
[0389] 化合物95 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0390] 化合物96 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0391] 化合物97 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0392] 化合物98 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0393] 化合物99 5-环丙基-5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0394] 化合物100 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0395] 化合物101 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0396] 化合物102 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0397] 化合物103 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0398] 化合物104 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0399] 化合物105 5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0400] 化合物106 5-环丙基-5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0401] 化合物107 5-叔丁基-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0402] 化合物108 5-叔丁基-5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0403] 化合物109 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环戊基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0404] 化合物110 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环戊基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0405] 化合物111 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0406] 化合物112 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0407] 化合物113 5-环丙基-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0408] 化合物114 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0409] 化合物115 5-环丙基-5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0410] 化合物116 5-环丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0411] 化合物117 5-[3-[4-(3-氯-5-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0412] 化合物118 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(二甲氨基甲基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0413] 化合物119 5-(二甲氨基甲基)-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0414] 化合物120 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(二甲氨基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0415] 化合物121 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0416] 化合物122 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-乙基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0417] 化合物123 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-甲氧基苯基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0418] 化合物124 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(4-甲磺酰基苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0419] 化合物125 4-[4-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]苄腈，
[0420] 化合物126 5-[3-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0421] 化合物127 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3- 吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0422] 化合物128 5-环丙基-5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0423] 化合物129 5-环丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0424] 化合物130 5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0425] 化合物131 5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0426] 化合物132 5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0427] 化合物133 5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0428] 化合物134 5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0429] 化合物135 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0430] 化合物136 5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0431] 化合物137 5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0432] 化合物138 5-环丙基-5-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]咪唑烷-2,4-二酮，[0433] 化合物139 5-[3-[4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基 -咪唑烷-2,4-二酮，
[0434] 化合物140 5-[3-[4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷 -2,4-二酮，
[0435] 化合物141 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(间甲苯基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0436] 化合物142 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0437] 化合物143 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0438] 化合物144 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0439] 化合物145 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0440] 化合物146 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-甲氧基苯基) 咪唑烷-2,4-二酮，
[0441] 化合物147 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0442] 化合物148 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0443] 化合物149 5-环丙基-5-[3-[4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0444] 化合物150 5-[3-[4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0445] 化合物151 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0446] 化合物152 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0447] 化合物153 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-氧代吲哚啉 -5-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0448] 化合物154 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-[[2-甲氧基乙基 (甲基)氨基]甲基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0449] 化合物155 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-((N-吗啉基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0450] 化合物156 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0451] 化合物157 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0452] 化合物158 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0453] 化合物159(5R)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0454] 化合物160 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0455] 化合物161 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0456] 化合物162 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0457] 化合物163 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0458] 化合物164 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0459] 化合物165 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0460] 化合物166 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0461] 化合物167 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0462] 化合物168 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0463] 化合物169 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0464] 化合物170 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0465] 化合物171 5-(氨基甲基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0466] 化合物172 5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0467] 化合物173 (5S)-5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0468] 化合物174 5-环丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0469] 化合物175 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5- 甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0470] 化合物176 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5- 环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0471] 化合物177 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0472] 化合物178 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代 -丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0473] 化合物179 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5- 甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0474] 化合物180 5-(氨基甲基)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0475] 化合物181 5-[(苄基氨基)甲基]-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0476] 化合物182 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代- 咪唑烷-4-基]乙酸甲酯，
[0477] 化合物183 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代- 咪唑烷-4-基]乙酸，
[0478] 化合物184 5-[(苄基氨基)甲基]-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0479] 化合物185 5-环丙基-5-[3-[4-[2-(甲基氨基)苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0480] 化合物186 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0481] 化合物187 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代- 咪唑烷-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺，
[0482] 化合物188 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代- 咪唑烷-4-基]乙酸叔丁酯，
[0483] 化合物189 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代- 咪唑烷-4-基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺，
[0484] 化合物190 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0485] 化合物191 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0486] 化合物192 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0487] 化合物193 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0488] 化合物194 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0489] 化合物195 3-[4-[3-(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酰基]哌嗪-1-基] 苄腈，
[0490] 化合物196 5-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0491] 化合物197 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-甲硫基乙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0492] 化合物198 4-[[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-2,5- 二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
[0493] 化合物199 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-四氢吡喃-4-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0494] 化合物200 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0495] 化合物201 5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0496] 化合物202 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0497] 化合物203(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0498] 化合物204(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0499] 化合物205(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0500] 化合物206 5-环丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3-氧代- 丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0501] 化合物207(5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0502] 化合物208 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(4-哌啶基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0503] 化合物209 5-环丙基-5-[3-[4-[3-(二甲氨基)苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基] 咪唑烷-2,4-二酮，
[0504] 化合物210 5-(2-氨基乙基)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0505] 化合物211 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基- 咪唑烷-2,4-二酮，
[0506] 化合物212 (5S)-5-环丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0507] 化合物213 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0508] 化合物214 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0509] 化合物215 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0510] 化合物216 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0511] 化合物217 5-甲基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0512] 化合物218 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-甲磺酰基乙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0513] 化合物219 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0514] 化合物220 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-(羟甲基)-3-氧代-丙基]-5- 甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0515] 化合物221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0516] 化合物222 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0517] 化合物223 N-[[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代 -咪唑烷-4-基]甲基]乙酰胺，
[0518] 化合物224 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0519] 化合物225 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0520] 化合物226 5-[3-[(S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0521] 化合物227 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0522] 化合物228 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0523] 化合物229 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0524] 化合物230 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0525] 化合物231 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0526] 化合物232 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0527] 化合物233 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0528] 化合物234 3-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-2,5- 二氧代-咪唑烷-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
[0529] 化合物235 N-[2-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，
[0530] 化合物236 5-[2-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]丁基]-5-甲基-咪唑烷-2,4- 二酮，
[0531] 化合物237 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0532] 化合物238 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0533] 化合物239 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
[0534] 化合物240 5-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0535] 化合物241 5-(2-氨基乙基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0536] 化合物242 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-((N- 吗啉基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0537] 化合物243 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0538] 化合物244 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0539] 化合物245 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0540] 化合物246 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-((N-吗啉基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0541] 化合物247 5-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪 -1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0542] 化合物248 5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1- 基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0543] 化合物249 5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3- 甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0544] 化合物250 5-[3-[4-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基 -咪唑烷-2,4-二酮，
[0545] 化合物251 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0546] 化合物252 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-[(3,3- 二氟吡咯烷-1-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0547] 化合物253 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0548] 化合物254 4-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-[(4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷 -4-基)甲基]-4-氧代-丁腈，
[0549] 化合物255 (5S)-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0550] 化合物256 5-[3-[(3S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0551] 化合物257 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(4,6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0552] 化合物258 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0553] 化合物259 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0554] 化合物260 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0555] 化合物261 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0556] 化合物262 5-[3-[(3S)-4-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代 -丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0557] 化合物263 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0558] 化合物264 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0559] 化合物265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2- 甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0560] 化合物266 5-乙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0561] 化合物267 5-[3-[4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0562] 化合物268 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(羟甲基)-3-氧代- 丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0563] 化合物269 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0564] 化合物270 5-[3-[(3S)-4-(3-溴苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0565] 化合物271 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0566] 化合物272 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0567] 化合物273 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0568] 化合物274 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0569] 化合物275 5-甲基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0570] 化合物276 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0571] 化合物277 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0572] 化合物278 5-环丙基-5-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑烷 -2,4-二酮，
[0573] 化合物279 5-[3-[4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0574] 化合物280 5-[3-[(3S)-4-(苯并呋喃-7-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0575] 化合物281 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(4-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0576] 化合物282 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0577] 化合物283 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0578] 化合物284 5-[3-[(3S)-4-(4-氯嘧啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0579] 化合物285 5-[3-[(3S)-4-(6-氯哒嗪-3-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0580] 化合物286 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0581] 化合物287 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0582] 化合物288 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0583] 化合物289 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-喹啉基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0584] 化合物290 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0585] 化合物291 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-6-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0586] 化合物292 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(甲氧基甲基)-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0587] 化合物293 5-[3-[4-(3-氯-5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0588] 化合物294 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0589] 化合物295 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0590] 化合物296 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0591] 化合物297 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-5-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0592] 化合物298 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0593] 化合物299 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0594] 化合物300 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0595] 化合物301 5-[3-[(3S)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0596] 化合物302 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-哒嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0597] 化合物303 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0598] 化合物304 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0599] 化合物305 5-[3-[(3S)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0600] 化合物306 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0601] 化合物307 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0602] 化合物308 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6- 甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0603] 化合物309 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0604] 化合物310 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0605] 化合物311 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6- 甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0606] 化合物312 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6- 甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0607] 化合物313 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0608] 化合物314 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0609] 化合物315 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0610] 化合物316 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0611] 化合物317 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0612] 化合物318 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0613] 化合物319 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3- 吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0614] 化合物320 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0615] 化合物321 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0616] 化合物322 5-[3-[(3S)-4-[3-(5-氯-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0617] 化合物323 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基-3-吡啶基)苯基]哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0618] 化合物324 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0619] 化合物325 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-2-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0620] 化合物326 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0621] 化合物327 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0622] 化合物328 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0623] 化合物329 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0624] 化合物330 5-[(2S)-4-[3-(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈，
[0625] 化合物331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基 -3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0626] 化合物332 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-嘧啶-5-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0627] 化合物333 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-4-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0628] 化合物334 3-[(2S)-4-[3-(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-5-氟-苄腈，
[0629] 化合物335 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0630] 化合物336 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0631] 化合物337 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基) 哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0632] 化合物338 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0633] 化合物339 5-环丙基-5-[(2S)-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0634] 化合物340 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[4-氟-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0635] 化合物341 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0636] 化合物342 5-环丙基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0637] 化合物343 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0638] 化合物344 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0639] 化合物345 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2- 吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0640] 化合物346 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0641] 化合物347 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0642] 化合物348 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0643] 化合物349 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0644] 化合物350 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0645] 化合物351 5-环丙基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0646] 化合物352 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0647] 化合物353 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0648] 化合物354 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0649] 化合物355 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基] 哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0650] 化合物356 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0651] 化合物357 (5S)-5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0652] 化合物358 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0653] 化合物359 5-[(2S)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-乙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0654] 化合物360 5-乙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0655] 化合物361 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0656] 化合物362 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5- 唑-4-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0657] 化合物363 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0658] 化合物364 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代 -丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0659] 化合物365 5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0660] 化合物366 5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0661] 化合物367 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0662] 化合物368 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]哌嗪 -1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0663] 化合物369 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-二甲基异 唑-4-基)苯基]-3-甲基 -哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0664] 化合物370 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-异丙基吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0665] 化合物371 5-甲基-5-[(2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0666] 化合物372 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡嗪-2-基苯基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0667] 化合物373 5-[3-[(3S)-4-(6-氯哒嗪-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0668] 化合物374 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吡唑-3-基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0669] 化合物375 5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0670] 化合物376 5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0671] 化合物377 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0672] 化合物378 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[4-氟-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0673] 化合物379 5-环丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0674] 化合物380 5-(甲氧基甲基)-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基) 苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0675] 化合物381 5-[3-[(3S)-4-[3-(6-氯哒嗪-3-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0676] 化合物382 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0677] 化合物383 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0678] 化合物384 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0679] 化合物385 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6- 甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0680] 化合物386 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0681] 化合物387 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(5-甲基异 唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0682] 化合物388 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5- 唑-4-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0683] 化合物389 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0684] 化合物390 (5R)-5-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0685] 化合物391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(二甲氨基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0686] 化合物392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(甲基氨基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0687] 化合物393 (5R)-5-甲基-5-[3-[4-(间甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0688] 化合物394 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0689] 化合物395 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-甲基 唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0690] 化合物396 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2,5-二甲基 唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0691] 化合物397 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0692] 化合物398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-二甲基苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0693] 化合物399 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基]-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0694] 化合物400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0695] 化合物401 (5R)-5-[3-[4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0696] 化合物402 2-[4-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺，
[0697] 化合物403 (5S)-5-环丙基-5-[3-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮，
[0698] 化合物404 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0699] 化合物405 5-{3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基}-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，和
[0700] 化合物406 5-{3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代- 丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑烷-2,4-二酮。
[0701] 在另一个实施方案中，本发明化合物选自：
[0702] 化合物407 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0703] 化合物408 5-环丙基-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0704] 化合物409 5-环丙基-5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0705] 化合物410 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0706] 化合物411 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮，
[0707] 化合物412 5-(3-((S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮，
[0708] 化合物413 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮，
[0709] 化合物414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0710] 化合物415 5-(苄氧基甲基)-5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0711] 化合物416 5-环丙基-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0712] 化合物417 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(羟甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0713] 化合物418 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0714] 化合物419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3- 氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0715] 化合物420 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0716] 化合物421 5-(3-((S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0717] 化合物422 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0718] 化合物423 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3- 氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0719] 化合物424 5-(2-(苄氧基甲基)-3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0720] 化合物425 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0721] 化合物426 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0722] 化合物427 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0723] 化合物428 5-(3-(4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0724] 化合物429 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0725] 化合物430 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3- 氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0726] 化合物431 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0727] 化合物432 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0728] 化合物433 5-(3-(4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0729] 化合物434 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(吡啶 -2-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0730] 化合物435 5-(2-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)丁基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0731] 化合物436 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0732] 化合物437 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0733] 化合物438 5-(2-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基丁基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0734] 化合物439 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0735] 化合物440 5-(3-(4-(4,5-二氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0736] 化合物441 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0737] 化合物442 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0738] 化合物443 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0739] 化合物444 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-乙基咪唑烷-2,4-二酮，
[0740] 化合物445 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-乙基咪唑烷-2,4-二酮，
[0741] 化合物446 5-(3-((S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0742] 化合物447 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0743] 化合物448 5-(3-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0744] 化合物449 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0745] 化合物450 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0746] 化合物451 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，
[0747] 化合物452 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0748] 化合物453 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0749] 化合物454 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0750] 化合物455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0751] 化合物456 5-环丙基-5-(3-((S)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0752] 化合物457 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0753] 化合物458 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0754] 化合物459 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0755] 化合物460 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0756] 化合物461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0757] 化合物462 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0758] 化合物463 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0759] 化合物464 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0760] 化合物465 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5- 唑-4-基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0761] 化合物466 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0762] 化合物467 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0763] 化合物468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-异丙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0764] 化合物469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0765] 化合物470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0766] 化合物471 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸，
[0767] 化合物472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0768] 化合物473 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮，
[0769] 化合物474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0770] 化合物475 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]丙酸叔丁酯，
[0771] 化合物476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0772] 化合物477 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]丙酸，
[0773] 化合物478 5-{3-[(S)-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基 -3-氧代-丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0774] 化合物479 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮，
[0775] 化合物480 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮，和
[0776] 化合物481 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 氧代-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮。
[0777] 在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。
[0778] 在一个方面，根据本文所述实施方案中的任一种的本发明化合物以游离碱形式存在。
[0779] 在一个方面，根据本文所述实施方案中的任一种的本发明化合物为可药用的盐。
[0780] 在一个方面，根据本文所述实施方案中的任一种的本发明化合物为该化合物的溶剂化物。
[0781] 在一个方面，根据本文所述实施方案中的任一种的本发明化合物为化合物的可药用盐的溶剂化物。
[0782] 虽然各实施方案的指定基团已大体上在上文单独列出，但本发明化合物包括上述结构式以及本文中呈现的其他结构式中的若干实施方案或各实施方案选自各变量分别指明的一个或多个特定成员或基团的化合物。因此，本发明意欲在其范围内包括此类实施方案的所有组合。
[0783] 虽然各实施方案的指定基团已大体上在上文单独列出，但本发明化合物可为一个或多个变量(例如R基团)选自根据上文所列结构式中的任一种的一个或多个实施方案的化合物。因此，本发明意欲在其范围内包括来自所公开的实施方案中的任一种的变量的所有组合。
[0784] 或者，本发明还包括从基团或实施方案或其组合中排除一个或多个指定变量。
[0785] 在某些方面，本发明提供根据上述结构式的化合物的前药及衍生物。前药为具有可代谢裂解的基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的本发明化合物的衍生物。此类实例包括(但不限于)胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
[0786] 本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常具有在哺乳动物生物体体内的溶解度、组织相容性或延缓释放的优势(Bundgaard,1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，诸如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为优选的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，诸如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯[0787] 条项
[0788] 1.一种式I化合物，
[0789]
[0790] 其中
[0791] R1为：
[0792] -H，
[0793] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0794] -C3-7单环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
[0795] -包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或 -C(＝O)OC1-4烷基取代；
[0796] -苯基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
[0797] -稠合至包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基的苯基，该杂环烷基任选地被一个或多个＝O取代，或
[0798] -包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
[0799] R2独立地选自：
[0800] -H，
[0801] -OH，
[0802] -C1-4烷氧基，和
[0803] -C1-4烷基，其任选地被如下基团之一取代：
[0804] ○OH，
[0805] ○CN，
[0806] ○C1-4烷氧基，其任选地被一个苯基取代，或
[0807] ○包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
[0808] 各R3a和R3b独立地选自：
[0809] -H，和
[0810] -C1-4烷基；
[0811] Cy为
[0812] -6-10元单环或稠合二环芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代，[0813] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代，
[0814] R4为
[0815] -卤基，
[0816] -OH，
[0817] -CN，
[0818] -C1-4烷基，
[0819] -C1-4烷氧基，其任选地被一个C1-4烷氧基或苯基取代，
[0820] -C1-4硫代烷氧基，
[0821] -包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代，
[0822] -苯基，
[0823] --S(＝O)2C1-4烷基，
[0824] --C(＝O)OR7a，
[0825] --C(＝O)NR7bR7c，
[0826] --NHC(＝O)OR7d，
[0827] --NHC(＝O)R7e，或
[0828] --NR8aR8b，
[0829] 各R5为
[0830] -卤基，
[0831] -OH，
[0832] -CN，
[0833] -C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、-NR9aR9b、 -C(＝O)NR9cR9d取代，
[0834] -C1-4烷氧基，其任选地被一个-NR9eR9f取代，或
[0835] --S(＝O)2C1-4烷基；
[0836] 各R6为
[0837] -卤基，
[0838] --CN，
[0839] --NO2，
[0840] --CH3，
[0841] -包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；或
[0842] --NR9gR9h；
[0843] 各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e为
[0844] -H，或
[0845] -C1-4烷基，其任选地被一个OH或C1-4烷氧基取代；
[0846] 各R8a或R8b独立地选自
[0847] -H，和
[0848] -C1-4烷基，其任选地被OH、C1-4烷氧基或苯基取代；
[0849] 各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g和R9h独立地选自H和C1-4烷基；
[0850] 或其可药用的盐、或溶剂化物、或溶剂化物的可药用的盐；或其生物活性代谢物；
[0851] 条件是：
[0852] -R1和R2不同时为H，并且
[0853] -当R1为Me，X为N时，Cy不为
[0854]
[0855] 或其可药用的盐、或溶剂化物、或溶剂化物的盐。
[0856] 2.根据条项1的化合物或其可药用的盐，其中该化合物是式II的化合物：
[0857]
[0858] 3.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为H。
[0859] 4.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为C1-4烷基。
[0860] 5.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为Me、Et、Pr、 iPr或tBu。
[0861] 6.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-4烷基。
[0862] 7.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R4基团取代的Me、Et、Pr、iPr或tBu。
[0863] 8.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个R4基团取代的C1-4烷基。
[0864] 9.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个R4基团取代的Me、Et、Pr、iPr或tBu。
[0865] 10.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为C3-7单环环烷基。
[0866] 11.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0867] 12.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为环丙基。
[0868] 13.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4选自F、 Cl、OH和CN。
[0869] 14.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷氧基。
[0870] 15.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 OMe、OEt或OiPr。
[0871] 16.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为被一个C1-4烷氧基或苯基取代的C1-4烷氧基。
[0872] 17.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 OMe、OEt或OiPr，其各自被一个C1-4烷氧基或苯基取代。
[0873] 18.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 OMe、OEt或OiPr，其各自被一个OMe、OEt或苯基取代。
[0874] 19.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4硫代烷氧基。
[0875] 20.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -SMe。
[0876] 21.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为包含一个或多个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
[0877] 22.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基。
[0878] 23.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为被一个或多个卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代的包含一个或多个独立地选自N、S 和O的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
[0879] 24.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个或多个卤基或-C(＝O)OC1-4烷基取代。
[0880] 25.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为苯基。
[0881] 26.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -S(＝O)2C1-4烷基。
[0882] 27.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et。
[0883] 28.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -C(＝O)OR7a。
[0884] 29.根据条项28的化合物或其可药用的盐，其中R7a为H。
[0885] 30.根据条项28的化合物或其可药用的盐，其中R7a为C1-4烷基。
[0886] 31.根据条项28的化合物或其可药用的盐，其中R7a为Me、Et、iPr或 tBu。
[0887] 32.根据条项28的化合物或其可药用的盐，其中R7a为被一个OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
[0888] 33.根据条项28的化合物或其可药用的盐，其中R7a为Me、Et、iPr或 tBu，其各自被一个OH或C1-4烷氧基取代。
[0889] 34.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -C(＝O)NR7bR7c。
[0890] 35.根据条项34的化合物或其可药用的盐，其中各R7b或R7c独立地选自H、Me和Et。
[0891] 36.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -NHC(＝O)OR7d。
[0892] 37.根据条项36的化合物或其可药用的盐，其中R7d选自H、Me、Et、 iPr和tBu。
[0893] 38.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -NHC(＝O)R7e。
[0894] 39.根据条项38的化合物或其可药用的盐，其中R7e选自H、Me、Et、 iPr和tBu。
[0895] 40.根据条项6至9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为 -NR8aR8b。
[0896] 41.根据条项40的化合物或其可药用的盐，其中各R8a或R8b独立地选自H、Me、Et、iPr和tBu。
[0897] 42.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
[0898] 43.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基。
[0899] 44.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个或多个独立选择的C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基或-C(＝O)OC1-4烷基取代的包含1至2 个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。
[0900] 45.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二恶烷基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe 或-C(＝O)OEt取代。
[0901] 46.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为苯基。
[0902] 47.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的苯基。
[0903] 48.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个R5基团取代的苯基。
[0904] 49.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。
[0905] 50.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
[0906] 51.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6 元单环杂芳基。
[0907] 52.根据条项1或2的化合物或其可药用的盐，其中R1为咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代。
[0908] 53.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为F、 Cl、OH或CN。
[0909] 54.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-4烷基。
[0910] 55.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为Me 或Et。
[0911] 56.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为被一个或多个独立选择的卤基取代的C1-4烷基。
[0912] 57.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为Me 或Et，其各自被一个或多个独立选择的F或Cl取代。
[0913] 58.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基。
[0914] 59.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为Me 或Et，其各自被一个-NR9aR9b取代。
[0915] 60.根据条项58或59的化合物或其可药用的盐，其中各R9a或R9b独立地选自H、Me或Et。
[0916] 61.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为被一个-C(＝O)NR9cR9d取代的C1-4烷基。
[0917] 62.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为Me 或Et，其各自被一个-C(＝O)NR9cR9d取代。
[0918] 63.根据条项61或62的化合物或其可药用的盐，其中各R9c或R9d独立地选自H、Me或Et。
[0919] 64.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-4烷氧基。
[0920] 65.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为OMe 或OEt。
[0921] 66.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为被一个-NR9eR9f取代的C1-4烷氧基。
[0922] 67.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为OMe 或OEt，其各自被一个-NR9eR9f取代。
[0923] 68.根据条项66或67的化合物或其可药用的盐，其中各R9e或R9f独立地选自H、Me或Et。
[0924] 69.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为 -S(＝O)2C1-4烷基。
[0925] 70.根据条项47、48、51或52的化合物或其可药用的盐，其中R5为 -S(＝O)2CH3。
[0926] 71.根据条项1至70中任一项的化合物或其可药用的盐，其中该化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
[0927]
[0928] 72.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为H。
[0929] 73.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为 -OH。
[0930] 74.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C1-4烷氧基。
[0931] 75.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为 -OMe、-OEt或-OiPr。
[0932] 76.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C1-4烷基。
[0933] 77.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me、 Et或iPr。
[0934] 78.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个OH或CN取代的C1-4烷基。
[0935] 79.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为 -CH2-OH或-CH2-CN。
[0936] 80.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个任选地被一个苯基取代的C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
[0937] 81.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me 或Et，其各自被一个任选地被一个苯基取代的C1-4烷氧基取代。
[0938] 82.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个-OMe、-OEt或-OCH2-苯基取代的C1-4烷基。
[0939] 83.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为 -CH2-OMe、-CH2-OEt或-CH2-OCH2-苯基。
[0940] 84.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基取代的C1-4烷基。
[0941] 85.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代的C1-4烷基。
[0942] 86.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me 或Et，其各自被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代。
[0943] 87.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基取代的C1-4烷基，该单环杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
[0944] 88.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代的C1-4烷基，该咪唑基、吡唑基、 唑基各自被一个或多个独立选择的Me或Et取代。
[0945] 89.根据条项1至71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me 或Et，其各自被一个咪唑基、吡唑基、 唑基取代，该咪唑基、吡唑基、 唑基各自被一个或多个独立选择的Me或Et取代。
[0946] 90.根据条项1至89中任一项的化合物或其可药用的盐，其中该化合物是式IVa或IVb的化合物：
[0947]
[0948] 91.根据条项1至90中任一项的化合物或其可药用的盐，其中各R3a和 R3b独立地选自H和CH3。
[0949] 92.根据条项1至90中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3a为H 且R3b选自CH3和CF3。
[0950] 93.根据条项1至90中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3a和R3b为H。
[0951] 94.根据条项1至89中任一项的化合物或其可药用的盐，其中该化合物是式Va或Vb的化合物：
[0952]
[0953] 95.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为6-10 元单环或稠合二环芳基。
[0954] 96.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为苯基或萘基。
[0955] 97.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个或多个R6基团取代的6-10元单环或稠合二环芳基。
[0956] 98.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个或多个R6基团取代的苯基。
[0957] 99.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个、两个或三个R6基团取代的苯基。
[0958] 100.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基。
[0959] 101.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基。
[0960] 102.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为被一个或多个R6基团取代的包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的 5-10元单环或稠合二环杂芳基。
[0961] 103.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其各自被一个或多个R6基团取代。
[0962] 104.根据条项1至94中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Cy为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其各自被一个、两个或三个R6基团取代。
[0963] 105.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为F、Cl、CN或NO2。
[0964] 106.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为-CH3。
[0965] 107.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基。
[0966] 108.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
[0967] 109.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的包含 1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或稠合二环杂芳基。
[0968] 110.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
[0969] 111.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为吡唑基、 唑基、 二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、Me、Et、OMe或OEt 取代。
[0970] 112.根据条项97至99、102至104中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R6为-NR9gR9h。
[0971] 113.根据条项113的化合物或其可药用的盐，其中各R9g或R9h独立地选自H、Me或Et。
[0972] 114.根据条项1至89中任一项的化合物或其可药用的盐，其中该化合物是式VIa或VIb的化合物：
[0973]
[0974] 其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl和-CH3。
[0975] 115.根据条项115的化合物或其可药用的盐，其中各R9g或R9h独立地选自H、Me或Et。
[0976] 116.根据条项115的化合物或其可药用的盐，其中R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、卤基和-CH3。
[0977] 117.根据条项115的化合物或其可药用的盐，其中R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、F、Cl和-CH3。
[0978] 118.根据条项115的化合物或其可药用的盐，其中R6b为H且R6a和R6c各自独立地选自H、F和Cl。
[0979] 119.一种药物组合物，其包含可药用的载体及药物有效量的根据条项 1至119中任一项的化合物。
[0980] 120.根据条项120的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
[0981] 121.根据条项1至119中任一项的化合物或其可药用的盐或根据条项 120或121的药物组合物，其用于药品中。
[0982] 122.根据条项1至119中任一项的化合物或其可药用的盐或根据条项 120或121的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病。
[0983] 123.根据条项1至119中任一项的化合物或其可药用的盐或根据条项 120或121的药物组合物，其用于预防和/或治疗骨关节炎。
[0984] 124.用于条项123或124的用途的化合物或其可药用的盐或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与另外的治疗剂联合施用。
[0985] 125.根据条项121的药物组合物或根据条项125的用途，其中所述另外的治疗剂为用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药剂。
[0986] 126.根据条项121的药物组合物或根据条项125的用途，其中所述另外的治疗剂为用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂。
[0987] 药物组合物
[0988] 当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以医药领域中熟知的方式制备并包含至少一种式I的本发明活性化合物。一般而言，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常由医师根据相关情况来决定，包括待治疗的病状、所选择的施用途径、施用的具体本发明化合物、具体患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重程度等。
[0989] 本发明的药物组合物可通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌肉内及鼻内。根据预期的递送途径，优选将本发明化合物配制为可注射或口服组合物，或是用于经皮施用的油膏、洗剂或贴片。
[0990] 用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适用作人类个体及其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单元，各单元含有经计算产生所希望的治疗作用的预定量的活性物质，以及适合的药物赋形剂、媒剂或载体。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或注射器或在固体组合物情形中的丸剂、锭剂、胶囊等。在此类组合物中，根据式I的本发明化合物通常为次要组分(约0.1至约50重量％或优选约1至约40重量％)，其余为各种媒剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
[0991] 适于口服施用的液体形式可包括适合的水性或非水性媒剂与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的发明化合物中的任一种：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或矫味剂，诸如薄荷或橙味矫味剂。
[0992] 可注射组合物通常基于可注射无菌生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水或本领域已知的其他可注射载体。如前所述，此类组合物中的式I的本发明活性化合物通常为次要组分，通常为约0.05至10重量％，其余为可注射载体等。
[0993] 经皮组合物通常调配成含有约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％且更优选约0.5至约15重量％的活性成分的局部软膏或乳霜。当调配成软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质混合。或者，活性成分可使用例如水包油乳霜基质调配成乳霜。所述经皮制剂为本领域熟知的并且通常包含额外成分以提高活性成分或制剂的真皮穿透稳定性。所有此类已知的经皮制剂及成分均包括在本发明的范围内。
[0994] 本发明化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可使用储集层型或多孔膜型或固体基质类贴片来实现。
[0995] 上述用于口服施用、注射或局部施用的组合物的组分仅为代表性的。其他材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分，其引入本文作为参考。
[0996] 本发明化合物还可以持续释放形式施用或从持续释放药物递送系统施用。代表性的持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences。
[0997] 以下制剂实施例举例说明了可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
[0998] 制剂1-片剂
[0999] 式I的本发明化合物可以以干燥粉末的形式与干燥的明胶粘合剂以约 1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成240-270mg的片剂(每片含80-90mg式I的本发明活性化合物)。
[1000] 制剂2-胶囊
[1001] 式I的本发明化合物可以以干燥粉末的形式与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。可将混合物填充至250mg胶囊中(每粒胶囊含125mg式I的本发明活性化合物)。
[1002] 制剂3-液体
[1003] 式I的本发明化合物(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可经掺合、通过10号网眼U.S.筛，接着与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂可用水稀释并在搅拌下添加。接着可在搅拌下添加足够的水。接着可再添加足够的水达到5mL的总体积。
[1004] 制剂4-片剂
[1005] 式I的本发明化合物可以以干燥粉末的形式与干燥的明胶粘合剂以约 1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成450-900mg的片剂(150-300mg式I的本发明活性化合物)。
[1006] 制剂5-注射液
[1007] 式I的本发明化合物可溶解或悬浮于缓冲无菌生理盐水可注射水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。
[1008] 制剂6-局部制剂
[1009] 硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)可在约75℃下熔融，接着可添加式I 的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶解于水(约370g)中的混合物，搅拌所得混合物直至其凝结。
[1010] 治疗方法
[1011] 在一个实施方案中，本发明提供用于药品中的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
[1012] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药品。
[1013] 在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物和另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施方案中，该另外的治疗剂是用于预防和/ 或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药剂。
[1014] 在额外的治疗方法方面，本发明提供预防和/或治疗炎症状况和/或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的用于治疗或预防所述病状的本发明化合物或一种或多种药物组合物。
[1015] 在额外的治疗方法方面，本发明提供预防和/或治疗罹患炎症状况和/ 或涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的用于治疗或预防所述病状的本发明化合物或一种或多种药物组合物。
[1016] 在一个实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗炎症疾病的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，炎症疾病选自类风湿性关节炎和骨关节炎。更具体的，炎症疾病为骨关节炎。
[1017] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗炎症疾病的药品。在一个具体的实施方案中，炎症疾病选自类风湿性关节炎和骨关节炎。更具体的，炎症疾病为骨关节炎。
[1018] 在额外的治疗方法方面，本发明提供预防和/或治疗罹患炎症疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的用于治疗或预防所述病状的本发明化合物或一种或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，炎症疾病选自类风湿性关节炎或骨关节炎。更具体的，炎症疾病为骨关节炎。
[1019] 在一个实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗涉及软骨退化和/ 或软骨稳态破坏的疾病的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、反射性交感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和汉迪格度病；由纤维肌痛、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退化。更具体的讲，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病是骨关节炎(OA)。
[1020] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的药品。在一个具体的实施方案中，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、反射性交感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和汉迪格度病；由纤维肌痛、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退化。更具体地讲，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病是骨关节炎(OA)。
[1021] 在额外的治疗方法方面，本发明提供预防和/或治疗罹患涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的用于治疗或预防所述病状的本发明化合物或一种或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经失养症、反射性交感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和汉迪格度病；由纤维肌痛、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的退化。更具体地讲，涉及软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病是骨关节炎(OA)。
[1022] 注射剂量范围介于约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均持续约1至约 120小时且尤其是24至96小时。也可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg更高剂量的预负载大剂量以达到充分稳态水平。对于40kg至80kg的人类患者，最大总剂量预期不超过约1g/天。
[1023] 对于长期病状(诸如退化性病状)的预防和/或治疗，治疗方案通常延伸历经数月或数年，因此口服施用就患者便利性及耐受性而言是优选的。就口服施用而言，每天一至四次(1-4)规律给药，尤其是每天一至三次(1-3)规律给药，通常每天一至两次(1-2)规律给药，且最通常每天一次(1)规律给药为代表性方案。或者，对于作用持续时间较长的药物，就口服施用而言，每隔一周一次、每周一次及一天一次为代表性方案。具体地讲，给药方案可为每1至14天，特别是1至10天，更特别是1至7天，且最特别是1至3天。
[1024] 使用这些给药模式，每一剂量提供约1至约1000mg本发明化合物，其中特定的剂量各自提供约10至约500mg、尤其是约30至约250mg。
[1025] 一般选择经皮给药以提供与使用注射给药所达到的血液含量相类似或较低的血液含量。
[1026] 当用于预防病状发作时，通常应根据医师的建议且在医师的监督下，以上文所述的剂量水平向有罹患该病状风险的患者施用本发明化合物。有罹患特定病状风险的患者一般包括具有该病状家族病史的患者，或已通过遗传测试或筛检被鉴别为尤其易于罹患该病状的患者。
[1027] 本发明化合物可作为单独活性剂施用或可与其他治疗剂(包括显示相同或类似治疗活性并且经测定用于所述组合施用时是安全且有效的其他发明的化合物)组合施用。在一个具体的实施方案中，共施用两种(或两种以上)药剂允许显著降低待使用的各种药剂的剂量，由此减轻所见副作用。
[1028] 在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药品施用。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物另外包含另外的活性成分。
[1029] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共施用以用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，具体的药剂包括(但不限于)免疫调节剂(例如硫唑嘌呤)、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、麦考酚酯、霉酚酸酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如 )、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
[1030] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，具体的药剂包括(但不限于)镇痛剂、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、金硫基苹果酸钠、青霉胺、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼 (fostamatinib)和环孢菌素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
[1031] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共施用以用于治疗和/或预防SLE，具体的药剂包括(但不限于)：人类单克隆抗体(贝利单抗 (belimumab)(Benlysta))；缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)，诸如抗疟疾药(例如硫酸羟氯喹片(plaquenil)、羟基氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺和霉酚酸；免疫抑制性药物及镇痛剂，诸如非类固醇抗炎药、鸦片制剂(例如右旋丙氧芬和可待醇(co-codamol))、阿片类药物(例如氢可酮、氧可酮、美施康定(MS Contin)或美沙酮)和芬太尼多瑞吉  (fentanyl duragesic)经皮贴片。
[1032] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共施用以用于治疗和/或预防牛皮癣，具体的药剂包括(但不限于)：局部治疗剂，诸如沐浴露、保湿霜、含有煤焦油的药用乳霜和软膏、地蒽酚(蒽三酚)、皮质类固醇，如去羟米松(TopicortTM)、氟西奈德、维生素D3类似物(例如钙泊三醇)、摩洛哥坚果油和类视黄素(依曲替酯、阿维A酸(acitretin)、他扎罗汀)；全身性治疗剂，诸如甲氨蝶呤、环孢菌素、类视黄素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺胺吡TM啶、霉酚酸吗啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯或生物制剂，诸如Amevive 、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM和优特克单抗(ustekinumab)(IL-12和IL-23阻断剂)。另外，本发明化合物可与其他疗法组合施用，所述疗法包括(但不限于)光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)和紫外线A光疗法(PUVA))。
[1033] 本领域技术人员将显而易见，共施用包括向患者递送作为同一治疗方案的一部分的两种或两种以上治疗剂的任何方式。尽管两种或两种以上的药剂可在单个制剂中同时施用(亦即作为单个药物组合物)，但这并非必需的。药剂可在不同制剂中并且在不同的时间施用。
[1034] 化学合成方法
[1035] 综述
[1036] 本发明化合物可使用以下通用方法及过程由容易获得的原料制备。应了解，除非另外陈述，否则当给出典型或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其他方法条件。最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
[1037] 此外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基以防止某些官能团发生不希望的反应。对于特定官能团的适当保护基的选择以及适当的保护和脱保护条件是本领域公知的(Wuts和Greene,2012)。
[1038] 以下方法呈现关于制备如上文所定义的本发明化合物及比较实施例的详情。本发明化合物可由有机合成领域的技术人员从已知或市售的原料和试剂制备。
[1039] 除非另外陈述，否则所有试剂均为商品级且未经进一步纯化直接使用。在惰性氛围下进行的反应使用市售无水溶剂。除非另外规定，否则所有其他情形中均使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱。使用预先涂布的硅胶60F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱。在400MHz Avance Bruker光谱仪或300MHz DPX Bruker光谱仪上记录1H NMR谱。1H NMR谱的化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或作为内部参考的适当残余溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))的百万分率(ppm)报导。多重性以单峰 (s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及宽峰(br) 形式给出。在Waters平台LC/MS光谱仪上或使用具有Waters Acquity PDA 检测器和SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC获得电喷雾MS谱。所用管柱：UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×5mm VanGuard前置柱与Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm管柱或Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm管柱。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN和H2O含有0.1％甲酸或0.05％NH3。制备型LCMS：管柱使用Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 30mm ID×100mm L(制备型管柱)和Waters XBridge C18 5μm 
4.6mm ID×100mm L(分析型管柱)。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。 MeCN和H2O含有0.1％甲酸或0.1％二乙胺。自Waters 2690Alliance HPLC 系统获得手性HPLC分析。使用Biotage Initiator进行微波加热。在Dr. Kernchen Propol数字自动偏光计上测定旋光度。
[1040] 表I.实验部分所用的缩写列表：
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045]
[1046] 本发明化合物的合成制备
[1047] 实施例1.通用合成方法
[1048] 1.1.合成方法概述
[1049]
[1050] 通用方法A：芳基哌嗪的制备
[1051] 方法A1：NBoc保护
[1052] 方法A2：使用NBoc-哌嗪的布赫瓦尔德反应(Buchwald reaction)
[1053] 方法A3：铃木反应(Suzuki reaction)
[1054] 方法A4：使用NBoc-哌嗪的SNAr
[1055] 方法A5：NBoc保护基脱除
[1056] 方法A6：使用TIPS保护基
[1057] 方法A7：使用NH-哌嗪的布赫瓦尔德反应
[1058] 方法A8：使用NH-哌嗪的SNAr
[1059] 通用方法C：酮酯的制备
[1060] 方法C1：从米氏酸开始
[1061] 方法C2：使用溴乙酸叔丁酯
[1062] 方法C3：酯化
[1063] 方法C4：施泰特尔反应(Stetter reaction)
[1064] 方法C5：经由环氧化物开环
[1065] 通用方法D：酮酰胺的制备
[1066] 方法D1：制备丙烯酰胺
[1067] 方法D2：施泰特尔反应
[1068] 方法D4：氧化裂解
[1069] 方法D5：经由呋喃氧化
[1070] 方法D6：经由a-溴酮
[1071] 方法D7：通过铃木偶联的酮酰胺官能化
[1072] 通用方法E：g-酮酰胺的官能化
[1073] 通用方法F：布赫尔伯格反应(Bucherer Bergs reaction) 通用方法G：用于制备乙内酰脲丙酸的方法
[1074] 通用方法H：酰胺键形成
[1075] 方法H1：EDC/HOBt
[1076] 方法H2：HATU
[1077] 方法H3：BOP
[1078] 方法H4：CDI
[1079] 方法H5：向山试剂
[1080] 通用方法I：最终化合物的官能化
[1081] 方法I1：乙酰化
[1082] 方法I2：N-Boc保护基脱除
[1083] 方法I3：烷基化
[1084] 方法I4：O-脱苄基化
[1085] 方法I5：通过铃木反应的两步骤官能化
[1086] 方法I6：铃木反应
[1087] 1.2.通用方法
[1088] 1.2.1.通用方法A：芳基哌嗪的制备
[1089] 1.2.1.1.方法A1：NBoc保护
[1090]
[1091] 1.2.1.2.顺-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1092]
[1093] 在0℃下，向顺-2,6-二甲基-哌嗪(2g，17.515mmol，1当量)于DCM(200 mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯的DCM(20mL)溶液。在3.5小时后，通过饱和Na2CO3溶液淬灭反应混合物，分离有机层并用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)纯化得到预期产物。
[1094] 1.2.2.方法A2：使用NBoc-哌嗪的布赫瓦尔德反应
[1095]
[1096] 1.2.2.1.方法A2a(Pd2(dba)3/BINAP)
[1097] 向烧瓶中加入N-Boc保护的哌嗪(1当量)、溴衍生物(0.5-2当量)、BINAP (0.042-0.12当量)、NaOtBu(0.7-1.4当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(0.021-
0.06当量)。反应混合物在90-110℃下加热2小时-20小时。反应混合物通过添加水或饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM或EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4或MgSO4干燥)，过滤并真空浓缩，得到预期的芳基哌嗪(直接使用或通过硅胶快速色谱纯化)。
[1098] (S)-3-甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1099]
[1100] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(291mg，1.453mmol，1 当量)、3-溴-5-甲基-吡啶(300mg，1.744mmol，1.2当量)、BINAP(45mg， 0.073mmol，0.05当量)、NaOtBu(196mg，2.034mmol，1.4当量)和甲苯(2 mL)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol，0.025 当量)。反应混合物在110℃下加热过夜，用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)纯化得到预期产物。LCMS: MW(计算值):291；m/z MW(实测值):292(M+H)。
[1101] (S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1102]
[1103] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75g，0.374mol，1eq.) 和无水甲苯(375mL)。用N2使反应混合物脱气，添加1-溴-3,5-二氟-苯(47.3 mL，0.412mol，1.1当t量)、NaO Bu(50.4g，0.524mol，1.4当量)和BINAP (11.66g，0.019g，0.05当量)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3 (5.14g，0.006mol，0.015当量)。反应混合物在110℃下搅拌
2.5小时，用水和EtOAc淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的N-Boc-芳基哌嗪。LCMS:MW (计算值):312；m/z MW(实测值):313(M+H)。
[1104] 1.2.2.1.1方法A2b(Pd(OAc)2/JohnPhos)
[1105] 向烧瓶中加入N-Boc保护的哌嗪(1当量)、卤化物衍生物(1.1-1.2当量)、 JohnPhos(0.1-0.12当量)、NaOtBu(1.2-1.4当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加Pd(OAc)2(0.06-0.1当量)。反应混合物在100℃下加热2小时 -20小时，通过添加水或饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM或EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4或MgSO4干燥)，过滤并真空浓缩，在通过硅胶快速色谱法纯化后得到预期的芳基哌嗪。
[1106] (S)-4-(4-氯-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1107]
[1108] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，4.993mmol，1当量)、 2,4-二氯-吡啶(887mg，5.992mmol，1.2当量)、JohnPhos(149mg，0.499 mmol，0.1当量)、NaOtBu(672mg，6.990mmol，1.4当量)和甲苯(5mL)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd(OAc)2(112mg，0.499mmol，0.1当量)。反应混合物在100℃下加热过夜，通过添加水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):312；m/z MW(实测值): 312-314(M+H)。
[1109] 1.2.2.1.2方法A2c(PEPPSI)
[1110] (S)-2-甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1111]
[1112] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g，14.979mmol，1当量)、2-氯吡嗪(1.71g，14.979mmol，1当量)、Cs2CO3(6.83g，20.97mmol， 1.4当量)和DME(60mL)。用N2使反应混合物脱气并添加PEPPSITM-IPr(0.2 g，0.3mmol，0.02当量)。反应混合物在110℃下加热过夜，用水淬灭，用 Et2O萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 80/20至30/70洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):278；m/z MW(实测值):279(M+H)。
[1113] 1.2.2.1.3方法A2d(Pd(OAc)2/P(tBu)3)
[1114] 向烧瓶中加入N-Boc保护的哌嗪(1当量)、溴衍生物(1.1当量)、 Pd(OAc)2(0.06当量)、NaOtBu(1.5当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加P(tBu)3(1M的甲苯溶液，0.12当量)。反应混合物在105℃下加热4小时 -20小时，在Celpure P65上过滤，用EtOAc和DCM洗涤。真空浓缩滤液，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的芳基哌嗪。
[1115] (S)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成[1116]
[1117] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.25mmol，1当量)、5-溴甲基吲唑(58mg，0.27mmol，1.1当量)、Pd(OAc)2(3mg，0.015 mmol，0.06当量)、NaOtBu(36mg，0.38mmol，1.5当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加P(tBu)3(1M的甲苯溶液，30μL，
0.03mmol，0.12 当量)。反应混合物在105℃下加热过夜，在Celpure P65上过滤，用EtOAc 和DCM洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至 70/30洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):330；m/z MW(实测值):331(M+H)。
[1118] 1.2.2.1.4方法A2e(Pd2(dba)3/Xantphos)
[1119] 向烧瓶中加入N-Boc保护的哌嗪(1当量)、溴衍生物(0.67当量至1.1当量)、碱(Cs2CO3，2当量或NaOtBu，1.4当量)、Xantphos(0.12当量)和溶剂 (甲苯或二恶烷)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(0.06当量)。反应混合物在115℃下加热4.5小时并在Celpure P65上过滤或用水/EtOAc处理。真空浓缩滤液，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的芳基哌嗪。
[1120] (S)-4-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1121]
[1122] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol，1 当量)、3-溴-5-氟-苄腈(110mg，0.55mmol，1.1当量)、NaOtBu(67mg， 0.7mmol，1.4当量)、Xantphos(35mg，0.06mmol，0.12当量)和甲苯(2mL)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(27mg，
0.03mmol，0.06当量)。反应混合物在115℃下加热4.5小时并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:
MW(计算值):319；m/z MW(实测值):320(M+H)。
[1123] 1.2.2.1.5方法A2f(Pd2(dba)3/DavePhos)
[1124] 向烧瓶中加入N-Boc保护的哌嗪(1当量)、溴衍生物(1.1当量)、 DavePhos(0.12当量)、NaOtBu(1.2当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(0.06当量)。反应混合物在90-110℃下加热2小时-20小时并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的芳基哌嗪。
[1125] (S)-3-甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1126]
[1127] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol，1 当量)、3-溴喹啉(114mg，0.55mmol，1.1当量)、DavePhos(24mg，0.06 mmol，0.12当量)、NaOtBu(58mg，0.60mmol，1.2当量)和甲苯(2mL)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(27mg，
0.03mmol，0.06当量)。反应混合物在95℃下加热过夜并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30洗脱)纯化得到预期产物。 LCMS:MW(计算值):327；m/z MW(实测值):328(M+H)。
[1128] 1.2.2.1.6方法A2g(Pd2(dba)3/Xphos)
[1129] (S)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成[1130]
[1131] 向烧瓶中加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol，1当量)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(442mg，2.75mmol，1.1当量)、NaOtBu(288mg， 3mmol，1.2当量)、XPhos(143mg，0.3mmol，0.12当量)和甲苯(15mL)。用N2使反应混合物脱气并添加Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol，0.06当量)。反应混合物在105℃下加热过夜，用饱和NaHCO3溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)纯化残余物得到预期产物。LCMS: MW(计算值):280；m/z MW(实测值):281(M+H)。
[1132] 1.2.2.2.方法A3：铃木反应
[1133]
[1134] G1＝H、C或F
[1135] 将Na2CO3(3当量)水溶液添加至卤代衍生物(1当量，通过任何方法A2 获得)、硼酸酯(2当量)和用氩气脱气的二恶烷的混合物中。添加PdCl2(dppf) (0.2当量)并将反应物在140℃下在微波反应器中搅拌30分钟至45分钟。将反应混合物倒入水和DCM中。用水洗涤有机层并真空浓缩，得到预期的芳基哌嗪(直接使用或通过硅胶快速色谱纯化)。
[1136] (S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1137]
[1138] 将Na2CO3(771mg，4.02mmol，3当量)的水(4mL)溶液添加至 ((S)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.34mmol，1 当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(520mg，2.68 mmol，2当量)和用氩气脱气的二恶烷(8mL)的混合物中。添加PdCl2(dppf) (219mg，0.27mmol，0.2当量)并将反应物在140℃下在微波反应器中搅拌 40分钟。将反应混合物倒入50mL水和50mL DCM中并萃取。用水洗涤有机层并真空浓缩得到预期产物，其未经进一步纯化即用于下一反应步骤。 LCMS:MW(计算值):360；m/z MW(实测值):361(M+H)。
[1139] 1.2.2.3.方法A4：使用NBoc-哌嗪的SNAr
[1140]
[1141] 向小瓶中加入芳基氯衍生物(1当量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1 至1.6当量)、碱(Et3N或DIPEA，1至3当量)和溶剂(DCM、DMF、THF或 MeCN)。将反应混合物加热(60℃-120℃)1.5小时至5天。进行适当的后处理(真空浓缩或用EtOAc萃取的水性处理)，接着通过硅胶快速色谱纯化得到预期的芳基哌嗪。
[1142] (S)-4-(6-氯-嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成
[1143]
[1144] 向小瓶中加入4,6-二氯嘧啶(3.55g，23.83mmol，1当量)、(S)-3-甲基- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，25.02mmol，1.05当量)、Et3N(3.35mL，23.83 mmol，1当量)和CH3CN(70mL)。反应混合物在120℃下加热1.5小时，真空浓缩并将残余物溶解于EtOAC中，用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 90/10 至80/20洗脱)纯化残余物，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):323；m/z MW(实测值):313-315(M+H)。
[1145] 1.2.2.4.方法A5：NBoc保护基脱除
[1146]
[1147] 1.2.2.4.1方法A5a(HCl)
[1148] 向烧瓶中加入N-叔丁氧基羰基衍生物(1当量)，添加4N HCl的二恶烷溶液(10至40当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时至2天。若形成沉淀物，则将其过滤并用Et2O或CH3CN洗涤，否则真空浓缩反应混合物。两种处理均得到盐酸盐形式的预期的芳基哌嗪。
[1149] 中间体198的说明性合成
[1150]
[1151] 向烧瓶中加入N-叔丁氧基羰基衍生物(4.06g，12.35mmol，1当量)，添加4N HCl的二恶烷溶液(100mL，400mmol，32当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物在Et2O中湿磨，过滤并真空干燥，得到盐酸盐形式的预期产物。LCMS:MW(计算值):229；m/z MW(实测值): 229-231(M+H)。
[1152] (2S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-哌嗪(中间体207)的说明性合成
[1153]
[1154] 向烧瓶中加入(S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64g， 0.204mol，1当量)和乙腈(191mL)。在0℃下添加4N HCl的二恶烷溶液(255 mL，1.018mol，5当量)并将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，接着在室温下搅拌3.5小时。将沉淀物过滤，用乙腈和Et2O洗涤，悬浮于混合物乙腈 /Et2O(300mL/100mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液；沉淀物再用乙腈和Et2O洗涤并真空干燥，得到预期的芳基哌嗪盐酸盐。LCMS:MW (计算值):212；m/z MW(实测值):213(M+H)。
[1155] 1.2.2.4.2方法A5b(HCl+碱性后处理)
[1156] 向N-叔丁氧基羰基衍生物(1当量)的乙腈或DCM溶液中添加4N HCl 的二恶烷溶液(10至40当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时至2天，真空浓缩并向残余物中加入水和EtOAc或DCM。分离水层并碱化(用NaOH 1N 溶液或用饱和Na2CO3或NaHCO3溶液)并用EtOAc或DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4(或MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩得到预期的芳基哌嗪。
[1157] 中间体278的说明性合成
[1158]
[1159] 将N-叔丁氧基羰基衍生物(632mg，2.88mmol，1当量)在室温下在4N HCl的二恶烷溶液(6mL)中搅拌3小时。用水稀释反应混合物，添加饱和 NaHCO3溶液并用DCM萃取水层数次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):224；m/z MW(实测值):225-227(M+H)。
[1160] 1.2.2.4.3方法A5c(TFA+碱性后处理)
[1161] 向烧瓶中加入N-叔丁氧基羰基衍生物(1当量)和混合物DCM/TFA (5/1)。反应混合物在室温下搅拌2小时至3小时，真空浓缩。将残余物溶解于饱和Na2CO3溶液中并用EtOAc和/或EtOAc/n-BuOH萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的芳基哌嗪。
[1162] 中间体259的说明性合成
[1163]
[1164] 向烧瓶中加入N-叔丁氧基羰基衍生物(320mg，0.97mmol，1当量)、 DCM(5mL)和TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩。将残余物溶解于饱和Na2CO3溶液中并用EtOAc和EtOAc/n-BuOH萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS: MW(计算值):230；m/z MW(实测值):231(M+H)。
[1165] 1.2.2.4.4方法A5e(H2SO4)：Boc和乙酰胺保护基脱除
[1166] 中间体193的说明性合成
[1167]
[1168] 向烧瓶中加入N-叔丁氧基羰基衍生物(60mg，0.16mmol，1.0当量)和水(1mL)，并添加浓硫酸(0.2mL)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。添加 2N NaOH水溶液直至pH达到13为止，用DCM萃取水相3次。合并的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值): 239；m/z MW(实测值):240(M+H)。
[1169] 1.2.2.5.方法A6：使用TIPS保护基
[1170]
[1171] 其中G2＝C或N
[1172] 步骤i)
[1173] 在0℃下，向溴代杂芳基衍生物(1当量)的THF溶液中逐份添加NaH (50％于油中，2当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃并逐滴添加三异丙基氯硅烷(1.2当量)的THF溶液。反应混合物在室温下搅拌并真空浓缩。残余物在水和EtOAc之间进行分配，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到预期的三异丙基硅烷基衍生物。
[1174] 步骤ii)
[1175] 向烧瓶中加入溴衍生物(1当量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15 当量)、NaOtBu(1.7当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加 PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.05当量)。反应混合物在110℃下加热过夜，通过添加水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物得到预期的NBoc-芳基哌嗪。
[1176] 步骤iii)
[1177] 向NBoc-芳基哌嗪(1当量)的DCM溶液中添加TFA(50当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的NH-芳基哌嗪。
[1178] 中间体257的说明性合成
[1179]
[1180] 步骤i)5-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚
[1181] 在0℃下，向5-溴-1H-吲哚(1.96g，10mmol，1当量)的THF(80mL) 溶液中逐份添加NaH(50％于油中，1g，20mmol，2当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃并逐滴添加三异丙基氯硅烷(2.3g，12mmol， 1.2当量)的THF(10mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌并真空浓缩。残余物在水和EtOAc之间进行分配，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)纯化得到预期的三异丙基硅烷基衍生物。LCMS:MW(计算值):352；m/z MW(实测值): 352-354(M+H)。
[1182] 步骤ii)(S)-3-甲基-4-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1183] 向烧瓶中加入溴三异丙基硅烷基衍生物(1.4g，3.5mmol，1当量)、 (S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，4mmol，1.15当量)、NaOtBu(576 mg，6mmol，1.7当量)和甲苯(25mL)。用N2使反应混合物脱气并添加 PdCl2[P(o-Tol)3]2(160mg，0.2mmol，0.05当量)。反应混合物在110℃下加热过夜，通过添加水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)纯化残余物得到预期的NBoc-芳基哌嗪。LCMS:MW(计算值):472；m/z MW(实测值):473(M+H)。
[1184] 步骤iii)5-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
[1185] 向NBoc-芳基哌嗪(370mg，0.79mmol，1当量)的DCM(30mL)溶液中添加TFA(3mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):215； m/z MW(实测值):216(M+H)。
[1186] 1.2.2.6.方法A7：使用NH-哌嗪的布赫瓦尔德反应
[1187]
[1188] 向烧瓶中加入溴芳基衍生物(1当量)、哌嗪(4-6当量)、BINAP(0.06-0.22 当量)、NaOtBu(1.4-2.5当量)和甲苯。用N2使反应混合物脱气并添加 Pd2(dba)3(0.03-0.11当量)。反应混合物在100-110℃下加热2小时-20小时。用HCl 1N溶液萃取反应混合物。水层用2N NaOH溶液碱化并用EtOAc或 DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4或MgSO4干燥)，过滤并真空浓缩得到预期的芳基哌嗪，其未经进一步纯化即使用。
[1189] 中间体266的说明性合成
[1190]
[1191] 向烧瓶中加入1-溴-3-氟-2-甲基-苯(189mg，1mmol，1当量)、哌嗪(517 mg，6mmol，6当量)、BINAP(37mg，0.06mmol，0.06当量)、NaOtBu(135 mg，1.4mmol，1.4当量)和甲苯(2mL)。用N2使反应混合物脱气并添加 Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.03当量)。反应混合物在110℃下加热过夜。用HCl 1N溶液萃取反应混合物。水层用2N NaOH溶液碱化并用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。
LCMS:MW(计算值):194；m/z MW(实测值):195(M+H)。
[1192] 1.2.2.7.方法A8：使用NH-哌嗪的SNAr
[1193]
[1194] 向小瓶中加入芳基氟衍生物(1当量)、哌嗪(2-8当量)、K2CO3(1.5-2.6 当量)和溶剂(二恶烷、DMSO)。反应混合物在100℃下加热1-3天，用水稀释并用EtOAc或DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水 Na2SO4或MgSO4干燥)，过滤并真空浓缩得到预期的芳基哌嗪，其未经进一步纯化即使用。
[1195] 中间体269的说明性合成
[1196]
[1197] 向小瓶中加入3-氯-5-氟-吡啶(195mg，1.5mmol，1当量)、哌嗪(1.03g， 12.0mmol，8当量)、K2CO3(553mg，4.0mmol，2.6当量)和溶剂无水二恶烷(5mL)。反应混合物在100℃下加热3天，用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):198；m/z MW(实测值):198-200(M+H)。
[1198] 1.2.3.通用方法C：酮酯的制备
[1199] 1.2.3.1.方法C1：从米氏酸开始
[1200]
[1201] 步骤i)
[1202] 在0℃下，在N2氛围下，向羧酸(1当量)的DCM溶液中逐份添加DMAP (1.5当量)，接着添加2,2-二甲基-[1,3]二恶烷-4,6-二酮(1.1当量)，然后添加 EDC.HCl(1.2当量)。在0℃下10分钟后，使反应混合物升温至室温并搅拌4 小时。用KHSO4 5％溶液淬灭反应混合物。水相用DCM萃取，合并的有机层用KHSO4 5％溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于无水甲苯中并添加苯甲醇(1.1当量)。反应混合物在 120℃下搅拌16小时至20小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的β-酮酯。
[1203] 步骤ii)
[1204] 向β-酮酯(1当量)的MEK溶液中添加K2CO3(2当量)、NaI(0.1当量)和溴衍生物(1当量)。反应混合物在90℃下搅拌6小时至16小时然后冷却至室温。添加水，将反应混合物酸化至pH 8并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物得到预期的γ-酮酯。
[1205] 步骤iii)
[1206] 向γ-酮酯(1当量)的MeOH(或EtOH)溶液中添加Pd(OH)2/C(0.01当量) 和环己烯(10-50当量)。反应混合物在70-80℃下搅拌19小时。反应混合物在 Celpure P65上过滤并真空浓缩滤液。残余物直接使用或通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的γ-酮酯。
[1207] 中间体158的说明性合成
[1208]
[1209] 步骤i)4-甲氧基-3-氧代-丁酸苄酯
[1210] 在0℃下，在N2氛围下，向甲氧基-乙酸(5.11mL，0.067mol，1当量) 的DCM(160mL)溶液中逐份添加DMAP(12.21g，0.100mol，1.5当量)，接着添加2,2-二甲基-[1,3]二恶烷-4,6-二酮(10.56g，0.073mol，1.1当量)，接着添加EDC.HCl(15.32g，0.080mol，1.2当量)。在0℃下10分钟后，使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。用KHSO4 5％溶液淬灭反应混合物。
水相用DCM萃取，合并的有机层用KHSO4 5％溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于无水甲苯(220mL)中并添加苯甲醇(7.59mL，0.073mol，1.1当量)。反应混合物在120℃下搅拌16 小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM 100％洗脱)纯化得到预期的β-酮酯。LCMS:MW(计算值):222；m/z MW(实测值):245.3(M+Na)[1211] 步骤ii)2-(2-甲氧基-乙酰基)-3-苄基-丁二酸4-叔丁酯1-甲酯
[1212] 向β-酮酯(8.96g，0.040mol，1当量)的MEK(120mL)溶液中添加 K2CO3(11.14g，0.081mol，2当量)、NaI(0.6g，0.004mol，0.1当量)和2- 溴-丙酸叔丁酯(6.69mL，0.040mol，
1当量)。反应混合物在90℃下搅拌6 小时然后冷却至室温。添加水，将反应混合物酸化至pH 
8并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)纯化残余物，得到预期的γ-酮酯。LCMS:
MW(计算值):350；m/z MW(实测值):373.4(M+Na)
[1213] 步骤iii)5-甲氧基-2-甲基-4-氧代-戊酸叔丁酯
[1214] 向γ-酮酯(6.42g，0.018mol，1当量)的MeOH中的溶液中添加 Pd(OH)2/C(0.642g，0.002mol，0.01当量)和环己烯(93mL，0.916mol， 50当量)。反应混合物在70℃下搅拌19小时。反应混合物在Celpure P65上过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30洗脱)纯化残余物得到预期产物。LCMS:MW(计算值):216； m/z MW(实测值):239.3(M+Na)。
[1215] 1.2.3.2.方法C2：使用溴乙酸叔丁酯
[1216]
[1217] G3＝C或N
[1218] 在0℃下，在N2氛围下，向乙酰基衍生物(1当量)于THF和DMPU中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，1.2当量)。在0℃下15分钟后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(1.5当量)并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物，分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到预期的γ-酮酯。
[1219] 中间体141的说明性合成
[1220]
[1221] 在0℃下，在N2氛围下，向2-乙酰基嘧啶(2g，16.38mmol，1当量)于 THF和DMPU中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，19.6mL， 19.65mmol，1.2当量)。在0℃下15分钟后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(3.96mL， 24.56mmol，1.5当量)并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用饱和NH4Cl 溶液淬灭反应混合物，分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱 (用庚烷/EtOAc 80/20至50/50洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):236；m/z MW(实测值):237(M+H)。
[1222] 1.2.3.3.方法C3：酯化
[1223]
[1224] 向玻璃耐压烧瓶中加入羧酸(1当量)、DCM和浓H2SO4(0.1当量)。将其加盖并直接称重。接着将其冷却至-45℃，打开烧瓶并使异丁烯鼓泡通过冷的反应混合物约5分钟。将烧瓶加盖并称重。重复该过程，直至获得预期重量的异丁烯(5当量)。反应混合物在室温下搅拌4天，接着将烧瓶冷却至 -45℃然后打开。逐份添加饱和NaHCO3溶液并保持剧烈搅拌30分钟。分离有机层；用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空(在50毫巴的最低真空下)浓缩，得到预期的γ-酮酯。
[1225] 中间体171的说明性合成
[1226]
[1227] 向玻璃耐压烧瓶中加入2-甲基-4-氧代-己酸(Kato等人,2003)(7.3g， 50.6mmol，1当量)、DCM(40mL)和浓H2SO4(270μL，5.06mmol，0.1 当量)。将烧瓶加盖并直接称重。接着将其冷却至-45℃，打开烧瓶并使异丁烯鼓泡通过冷的反应混合物约5分钟。将烧瓶加盖并称重(冷凝了11g异丁烯)。重复该过程，直至获得预期重量的异丁烯(14.2g，253.2mmol，5当量)。反应混合物在室温下搅拌4天，接着将烧瓶冷却至-45℃然后打开。逐份添加饱和NaHCO3溶液并保持剧烈搅拌30分钟。分离有机层；用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空(在50毫巴的最低真空下)浓缩，得到预期产物。
[1228] 1.2.3.4.方法C4：施泰特尔反应
[1229]
[1230] 向小瓶中加入醛(1当量)、丙烯酸叔丁酯(1当量)、P(Bu)3(1当量)和无水THF。将小瓶加盖并在70℃下加热2小时至16小时。将反应混合物在 EtOAc和水之间进行分配。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的γ-酮酯。
[1231] 中间体181的说明性合成
[1232]
[1233] 向1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1g，9.1mmol，1.1当量)的THF(12mL)溶液中添加P(Bu)3(2.16mL，8.7mmol，1.05当量)并在50℃下加热反应混合物5分钟。添加丙烯酸叔丁酯(1.2mL，8.3mmol，1当量)并在80℃下搅拌反应混合物3小时。添加丙烯酸叔丁酯(0.3mL，0.25当量)并重复此过程(加热3小时并添加丙烯酸叔丁酯)，直至通过TLC(EtOAc)和UPLC/MS观测到不再发生变化为止。真空浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(用庚烷 /EtOAc 
100/0至0/100洗脱)纯化残余物，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):238；m/z MW(实测值):
239(M+H)。
[1234] 1.2.3.5.方法C5：经由环氧化物开环
[1235]
[1236] 步骤i)
[1237] 在0℃下，向烯烃(1当量)的DCM溶液中添加m-CPBA(1.5当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤白色沉淀物并用DCM洗涤。滤液用饱和 NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期的环氧化物。
[1238] 步骤ii)
[1239] 向密封试管中加入环氧化物(1当量)、EtOH和仲胺(1.5当量)。在回流加热3小时30分钟后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中，用饱和NH4Cl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到预期的氨基醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
[1240] 步骤iii)
[1241] 在N2氛围下，向两颈烧瓶中加入无水DCM和(COCl)2(1.1当量)。将反应混合物冷却至-70℃，逐滴添加DMSO(2.4当量)的无水DCM溶液并在 -70℃/-60℃下搅拌反应混合物45分钟。逐滴添加氨基醇(1当量)的无水DCM 溶液并在-60℃下搅拌反应混合物1小时。逐滴添加Et3N(5当量)。反应混合物在-40℃下搅拌30分钟，接着升温至室温并搅拌过夜。添加水，分离有机层并用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期的γ-酮酯。
[1242] 中间体188的说明性合成
[1243]
[1244] 步骤i)2-甲基-3-环氧乙烷基-丙酸叔丁酯
[1245] 在0℃下，向中间体148(2g，11.8mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液中添加m-CPBA(3.05g，17.7mmol，1.5当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤白色沉淀物并用DCM洗涤。滤液用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱)纯化残余物，得到预期的环氧化物。
[1246] 步骤ii)4-羟基-2-甲基-5-吗啉-4-基-戊酸叔丁酯
[1247] 向密封试管中加入先前步骤中获得的环氧化物(0.19g，1.02mmol，1 当量)、EtOH(3mL)和吗啉(0.134mL，1.53mmol，1.5当量)。在回流加热 3小时30分钟后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中，用饱和 NH4Cl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到预期的氨基醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
[1248] 步骤iii)2-甲基-5-吗啉-4-基-4-氧代-戊酸叔丁酯
[1249] 在N2氛围下，向两颈烧瓶中加入无水DCM(5mL)和(COCl)2(0.153 mL，1.81mmol，1.1当量)。将反应混合物冷却至-70℃，逐滴添加DMSO (0.281mL，3.96mmol，2.4当量)的无水DCM(0.5mL)溶液并在-70℃/-60℃下搅拌反应混合物45分钟。逐滴添加先前步骤中所获得的氨基醇(0.450g， 1.65mmol，1当量)的无水DCM(2mL)溶液并在-60℃下搅拌反应混合物1 小时。逐滴添加Et3N(1.19mL，8.24mmol，5当量)。反应混合物在-40℃下搅拌30分钟，接着升温至室温并搅拌过夜。添加水，分离有机层并用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/丙酮 90/10洗脱)纯化残余物，得到预期产物。
[1250] 1.2.4.通用方法D：酮酰胺的制备
[1251] 1.2.4.1.方法D1：丙烯酰胺的制备
[1252]
[1253] 1.2.4.1.1方法D1a:
[1254] 在0℃下，向哌嗪(1当量)于EtOAc/NaHCO3饱和水溶液(2/1v/v)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯衍生物(1.1当量)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。分离有机层。水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的丙烯酰胺(直接使用或通过硅胶快速色谱纯化)。
[1255] 中间体006的说明性合成
[1256]
[1257] 在0℃下，向(S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪二盐酸盐(2g，6.63 mmol，1当量)于EtOAc/NaHCO3饱和水溶液(60mL/30mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(0.595mL，7.29mmol，1.1当量)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。分离有机层。水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):283；m/z MW(实测值):283-285(M+H)。
[1258] 1.2.4.1.2方法D1b
[1259] 在0℃下，向哌嗪(1当量)和Et3N(1.5当量)的DCM溶液中逐滴添加丙烯酰氯衍生物(1.5当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时并使其达到室温。添加水和DCM，分离有机层。水层用DCM萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的丙烯酰胺。
[1260] 中间体009的说明性合成
[1261]
[1262] 在0℃下，向1-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(2.06g，9.8mmol，1当量)和 Et3N(1.5mL，14.7mmol，1.5当量)的DCM溶液中逐滴添加2-甲基-丙烯酰氯(2.05mL，14.7mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并使其达到室温。添加水和DCM，分离有机层。水层用DCM萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)纯化残余物，得到预期产物。LCMS: MW(计算值):
279；m/z MW(实测值):279-281(M+H)。
[1263] 1.2.4.2.方法D2：施泰特尔反应
[1264]
[1265] 1.2.4.2.1方法D2a(P(Bu)3)
[1266] 向小瓶中加入醛(1当量)、丙烯酰胺(0.95当量)、P(Bu)3(1当量)和无水 THF。将小瓶加盖并在70℃下加热2小时至3小时。将反应混合物在EtOAc 和水之间进行分配。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，在通过硅胶快速色谱纯化后得到预期的γ-酮酯。
[1267] 中间体095的说明性合成
[1268]
[1269] 向小瓶中加入3-甲基-苯甲醛(0.141mL，1.2mmol，1当量)、中间体005 (0.300g，1.2mmol，1当量)、P(Bu)3(0.242mL，1.2mmol，1当量)和无水 THF(2mL)。将小瓶加盖并在70℃下加热2小时。再添加P(Bu)3(15μL， 0.05当量)和3-甲基-苯甲醛(10μL，0.1当量)，将小瓶加盖并在80℃下加热2 小时。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷 /EtOAc 100/0至0/100洗脱)纯化残余物得到预期产物。LCMS:MW(计算值):370；m/z MW(实测值):371-373(M+H)。
[1270] 1.2.4.2.2方法D2b(Rh催化剂)
[1271] 向小瓶中加入四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(0.10当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.10当量)、无水DCM并用隔垫密封。将烧瓶抽空并用H2再填充(3次)并在H2氛围下搅拌反应混合物。在3小时后，在氮气流下除去挥发物。残余物在小瓶中在N2氛围下与丙烯酰胺(1当量)、醛(1.5当量)和1,2-二氯乙烷合并。将小瓶用盖密封并在100℃下加热。在16小时后，将混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的γ-酮酰胺。
[1272] 中间体021的说明性合成
[1273]
[1274] 向小瓶中加入四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(0.054g，0.132mmol， 0.10当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.056g，0.132mmol，0.10当量)、无水DCM(2mL)并用隔垫密封。将烧瓶抽空并用H2再填充(3次)并在H2氛围下搅拌反应混合物。在3小时后，在氮气流下除去挥发物。残余物在小瓶中在N2氛围下与中间体001(0.397g，1.328mmol，1当量)、3-(1,3-二氧代-1,3- 二氢异吲哚-2-基)-丙醛(0.406g，2.00mmol，1.5当量)和1,2-二氯乙烷(2mL) 合并。小瓶用盖密封并在100℃下加热。2天后，真空浓缩混合物。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，接着DCM/MeOH 90/10洗脱)纯化残余物得到中间体021。
LCMS:MW(计算值):502；m/z MW(实测值): 502-504(M+H)。
[1275] 1.2.4.2.3方法D2c(NaCN)
[1276] 向小瓶中加入醛(3当量)和无水DMF。添加NaCN(1.5当量)并在室温下搅拌反应混合物5分钟。添加丙烯酰胺(1当量)的无水DMF溶液，密封小瓶并在120℃下加热3小时30分钟并冷却至室温。将饱和NaHCO3溶液和水添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的γ-酮酰胺。
[1277] 中间体060的说明性合成
[1278]
[1279] 向小瓶中加入吡啶-4-甲醛(0.227g，2.12mmol，3当量)和无水DMF(4 mL)。添加NaCN(0.052g，1.06mmol，1.5当量)并在室温下搅拌反应混合物5分钟。添加中间体006(0.200g，0.71mmol，1当量)的无水DMF(2mL) 溶液，密封小瓶并在120℃下加热3小时30分钟并冷却至室温。将饱和 NaHCO3溶液和水添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱 (用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)纯化残余物得到预期产物。LCMS:MW (计算值):390；m/z MW(实测值):
390-392(M+H)。
[1280] 1.2.4.3.方法D4：氧化裂解
[1281]
[1282] 向小瓶中加入烯烃(1当量)、二恶烷/水或THF/水的混合物和OsO4 (0.01-0.06当量)。在15分钟后，添加NaIO4(2-4当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时至20小时，与水或NaHSO3的溶液合并并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的γ-酮酰胺。
[1283] 中间体055的说明性合成
[1284]
[1285] 向小瓶中加入烯烃中间体124(4.95g，15.1mmol，1当量)、二恶烷(100 mL)和水(20mL)的混合物及OsO4(2.5wt％于t-BuOH中，2.8mL，223 mmol，0.015当量)。在15分钟后，历经10分钟逐滴添加NaIO4(6.61g，30.9 mmol，2当量)的水(150mL)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜，与水 (600mL)合并并用CHCl3(250mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用EtOAc/DCM 20/80洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):329；m/z MW(实测值):329-331 (M+H)。
[1286] 1.2.4.4.方法D5：经由呋喃氧化
[1287]
[1288] 步骤i)
[1289] 向膦酸酯(1.1当量)的EtOH溶液中添加K2CO3(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后添加醛(1当量)。反应混合物在室温下搅拌(1小时至3小时)，用EtOAc稀释并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤并经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的α,β-不饱和酮。
[1290] 步骤ii)
[1291] 向先前步骤中所获得的α,β-不饱和酮(1当量)的无水MeOH溶液中添加 PdCl2(0.1当量)和2-甲基呋喃(2当量)。反应混合物在室温下搅拌3小时至24 小时，用EtOAc稀释并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的酮。
[1292] 步骤iii)
[1293] 向先前步骤中所获得的酮(1当量)的庚烷/EtOAc/水(1/3/4)溶液中添加 NaIO4(7当量)。搅拌反应混合物10分钟，接着添加RuCl3·3H2O(0.02当量)。反应混合物搅拌30分钟至1小时30分钟，在Celpure P65上过滤，用MeCN 洗涤并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化残余物得到预期的γ-酮酸。
[1294] 中间体138的说明性合成
[1295]
[1296] 步骤i)
[1297] 向膦酸酯(14.22g，73.24mmol，1.1当量)的EtOH(150mL)溶液中添加K2CO3(11g，79.90mmol，1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后添加苄氧基-乙醛(10g，
66.59mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc稀释并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱)纯化，得到预期的α,β-不饱和酮。
[1298] 步骤ii)
[1299] 向先前步骤中所获得的α,β-不饱和酮(8.7g，45.73mmol，1当量)的无水MeOH(183mL)溶液中添加PdCl2(0.811g，0.457mmol，0.1当量)和2- 甲基呋喃(8.25mL，91.46mmol，2当量)。反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc稀释并在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱 (用庚烷/EtOAc 100/0至85/15洗脱)纯化的得到预期的酮。
[1300] 步骤iii)
[1301] 向先前步骤中所获得的酮(1g，3.67mmol，1当量)的庚烷/EtOAc/水(6 mL/18mL/24mL)溶液中添加NaIO4(5.48g，25.69mmol，7当量)。搅拌反应混合物10分钟，接着添加RuCl3·3H2O(0.019g，0.073mmol，0.02当量)。将反应混合物搅拌1小时15分钟，在Celpure P65上过滤，用MeCN洗涤并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 98/2至95/5洗脱)纯化残余物得到预期产物(储存在4℃下)。
[1302] 1.2.4.5.方法D6：经由α-溴酮
[1303]
[1304] 步骤i)
[1305] 向乙酰丙酸(1当量)的MeOH溶液中逐滴添加溴(1当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物在水和Et2O之间进行分配，用饱和 NaHCO3溶液将pH调节至8。在用Et2O萃取后，合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到甲酯形式的预期溴衍生物。
[1306] 步骤ii)
[1307] 向先前步骤中所获得的溴衍生物(1当量)的MeOH溶液中添加Et3N(0 或1当量)和仲胺(1至2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30至120分钟并真空浓缩。残余物直接使用或通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的氨基酯衍生物。
[1308] 步骤iii)
[1309] 将先前步骤中所获得的氨基酯(1当量)在80℃下与过量NaOH的1M溶液一起加热2至3小时。在完全水解(HPLC/MS监测)后，将反应混合物酸化并蒸发至干，将粗品氨基酸直接用于下一步骤中或在DMF中湿磨以除去盐。
[1310] 中间体130的说明性合成
[1311]
[1312] 步骤i)5-溴-4-氧代-戊酸甲酯
[1313] 在N2氛围下，向乙酰丙酸(5g，43.1mmol，1当量)的MeOH(103mL) 溶液中逐滴添加溴(2.2mL，43.1mmol，1当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物在水和Et2O之间进行分配，使用饱和NaHCO3溶液将pH调节至8。在用Et2O萃取后，合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用异己烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱) 纯化，得到甲酯形式的预期溴衍生物。
[1314] 步骤ii)5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-氧代-戊酸甲酯
[1315] 向先前步骤中所获得的溴衍生物(1g，4.78mmol，1当量)的MeOH (12.5mL)溶液中添加Et3N(0.670mL，4.82mmol，1当量)和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(0.420mL，4.83mmol，1当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩。将预期的氨基酯衍生物直接用于下一步骤中。
[1316] 步骤iii)5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-氧代-戊酸
[1317] 将先前步骤中所获得的氨基酯(1.75g粗品物质，假定为4.78mmol，1 当量)在80℃下与过量NaOH的1M溶液(15mL，15mmol，3当量)一起加热 2小时。在完全水解(HPLC/MS监测)后，将反应混合物酸化并蒸发至干，直接使用粗品氨基酸。
[1318] 1.2.4.6.方法D7：通过铃木偶联的酮酰胺官能化
[1319]
[1320] 向小瓶中加入溴化物衍生物(1当量)、Xphos(0.06-0.018当量)、 Pd(OAc)2(0.03-0.09当量)、Cs2CO3(4-5当量)、[(二甲基铵)甲基]三氟硼酸内盐(3当量)、THF和水。反应混合物在80℃下加热，直至通过UPLC/MS 观测到完成为止(6-8天)。每24小时进行Xphos、Pd(OAc)2、Cs2CO3和[(二甲基铵)甲基]三氟硼酸内盐的添加以达到良好转化水平。将饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的官能化的γ-酮酰胺。
[1321] 中间体090的说明性合成
[1322]
[1323] 向小瓶中加入中间体118(300mg，0.69mmol，1当量)、Xphos(59mg， 0.0124mmol，0.018当量)、Pd(OAc)2(14mg，0.062mmol，0.09当量)、Cs2CO3 (1.12g，3.44mmol，5当量)、[(二甲基铵)甲基]三氟硼酸内盐(262mg，2.07 mmol，3当量)、THF(2.3mL)和水(0.6mL)。反应混合物在80℃下加热2 天。添加Xphos(30mg，0.0062mmol，0.009当量)、Pd(OAc)2(7mg，
0.031 mmol，0.045当量)和[(二甲基铵)甲基]三氟硼酸内盐(66mg，0.52mmol， 0.75当量)并在80℃下加热反应混合物24小时。添加Cs2CO3(440mg，1.35 mmol，2当量)和[(二甲基铵)甲基]三氟硼酸内盐(80mg，0.63mmol，1当量) 并在80℃下加热反应混合物2天。添加Xphos(30mg，0.0062mmol，0.009 当量)和Pd(OAc)2(7mg，0.031mmol，0.045当量)并在室温下搅拌反应混合物3天。将饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用庚烷/DCM 1/0至0/1，接着DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)纯化，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):414；m/z MW(实测值): 414-416(M+H)。
[1324] 1.2.5.通用方法E：γ-酮酰胺的官能化
[1325]
[1326] 步骤i)
[1327] 向迪恩-斯塔克设备(Dean-Starck apparatus)中加入γ-酮酰胺(1当量) 的甲苯溶液、乙二醇(1.2至1.4当量)和对甲苯磺酸(0.06至0.2当量)。反应混合物在回流下加热2小时至4小时。添加0.1N NaOH溶液和EtOAc，分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的二氧杂环戊烷。将该残余物通过硅胶快速色谱纯化或直接用于下一步骤中。
[1328] 步骤ii)
[1329] 在-78℃下，向先前步骤中所获得的二氧杂环戊烷(1当量)的无水THF 溶液中逐滴添加LDA或LiHMDS(2M的THF溶液，1.1当量)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌10分钟，接着冷却至-78℃以便逐滴添加烷基卤化物(1.4当量)的无水THF溶液。将反应混合物升温至室温并用饱和NH4Cl溶液淬灭。在蒸除THF后，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的官能化二氧杂环戊烷。
[1330] 步骤iii)
[1331] 向先前步骤中所获得的官能化二氧杂环戊烷(1当量)的MeOH溶液中添加6N HCl水溶液(6当量)。反应混合物在室温下搅拌3小时，将饱和 NaHCO3溶液添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的官能化γ-酮酰胺。
[1332] 中间体066的说明性合成
[1333]
[1334] 步骤i)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊-2- 基)-丙-1-酮
[1335] 向迪恩-斯塔克设备中加入中间体122(1g，3.4mmol，1当量)、甲苯(50 mL)、乙二醇(220μL，3.9mmol，1.2当量)和对甲苯磺酸(100mg，0.58mmol， 0.17当量)。反应混合物在回流下加热2小时。添加0.1N NaOH溶液和EtOAc，分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的二氧杂环戊烷，其直接用于下一步骤中。LCMS:MW(计算值):336；m/z MW(实测值):337(M+H)。
[1336] 步骤ii)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-3-(2-甲基 -[1,3]二氧杂环戊-2-基)-丙-1-酮
[1337] 在-78℃下，向先前步骤中所获得的二氧杂环戊烷(380mg，1.13mmol， 1当量)的无水THF(30mL)溶液中逐滴添加LDA(2M的THF溶液，0.6mL， 1.2mmol，1.1当量)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌 10分钟，接着冷却至-78℃以便逐滴添加溴甲基醚(137μL，1.5mmol，1.4 当量)的无水THF(5mL)溶液。将反应混合物升温至室温并用饱和NH4Cl 溶液淬灭。在蒸除THF后，将水层用EtOAc萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用庚烷 /EtOAc 100/0至50/50洗脱)纯化，得到预期的官能化二氧杂环戊烷。LCMS: MW(计算值):380；m/z MW(实测值):381(M+H)。
[1338] 步骤iii)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-戊烷-1,4-二酮
[1339] 向先前步骤中所获得的官能化二氧杂环戊烷(190mg，0.5mmol，1当量)的MeOH(5mL)溶液中添加6N HCl水溶液(0.5mL，3mmol，6当量)。反应混合物在室温下搅拌3小时，将饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/丙酮100/0至90/10洗脱) 纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):336；m/z MW(实测值):337 (M+H)。
[1340] 1.2.6.通用方法F：布赫尔伯格反应
[1341]
[1342] G7＝O-Alk1,Alk2-N-Alk3
[1343] 向加压反应器或配备有冷凝器的开放圆底烧瓶中加入(NH4)2CO3或 (NH4)HCO3(8-12当量)的水溶液。逐份添加KCN(2至4当量)，接着添加γ- 酮酯或γ-酮酰胺(1当量)的EtOH溶液。密封容器并在60-90℃下加热1小时至 2天。将反应混合物冷却至室温，与水合并并用AcOEt或CHCl3/nBuOH 10％萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4或MgSO4干燥)，过滤并真空浓缩。将残余物重结晶或通过硅胶快速色谱纯化，得到预期的乙内酰脲衍生物。
[1344] (R)-5-甲基-5-((S)-2-甲基-3-氧代-丁基)-咪唑烷-2,4-二酮+(S)-5-甲基 -5-((R)-2-甲基-3-氧代-丁基)-咪唑烷-2,4-二酮的说明性合成
[1345]
[1346] 向加压反应器中加入(NH4)2CO3(79.4g，0.826mol，8当量)的水(400 mL)溶液。逐份添加KCN(20g，0.307mol，3当量)，接着添加γ-酮酯(19.15 g，0.103mol，1当量)的EtOH(400mL)溶液。密封容器并在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，与水合并并用CHCl3/nBuOH 10％萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。
[1347] 将以上反应进行两次并将两次的粗品残余物合并以便重结晶。向烧瓶中加入两次的粗品残余物，添加EtOH(250mL)并在回流下加热反应混合物。在完全溶解后，使反应混合物冷却至室温2天，将其过滤并将结晶固体与EtOH(200mL)合并，加热至回流，冷却至室温过夜并过滤，得到呈反-Me 外消旋混合物形式的预期乙内酰脲(LCMS:>99％de,MW(计算值):256； m/z MW(实测值):257(M+H))。
[1348] 化合物172的说明性合成
[1349]
[1350] 向加压反应器中加入(NH4)2CO3(0.645g，6.71mmol，10当量)、KCN  (0.175g，2.69mmol，4当量)、中间体046(0.248g，0.671mmol，1当量)、 EtOH(4mL)和水(4mL)。密封容器并在60℃下加热40小时。将反应混合物冷却至室温，与水合并并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/iPrOH 20/1 洗脱)纯化，得到两种非对映异构体，其中较快洗脱的化合物为预期产物。 (LCMS:MW(计算值):439-441；m/z MW(实测值):439-441(M+H))。
[1351] 1.2.7.通用方法G：用于制备乙内酰脲丙酸的方法
[1352]
[1353] 向烧瓶中加入叔丁酯(1当量)和4N HCl的二恶烷溶液(5至40当量)。在一些情况下，添加诸如DCM、二恶烷或水的额外溶剂以增加溶解度。将反应混合物在室温下搅拌1小时至4天，直至完全转化。将反应混合物真空浓缩或过滤并用Et2O洗涤，得到预期的羧酸。
[1354] 中间体169的说明性合成
[1355]
[1356] 向烧瓶中加入中间体170(3.6g，13.32mmol，1当量)和4N HCl的二恶烷溶液(33.3mL，133mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌2天并真空浓缩得到预期产物。
[1357] 1.2.8.通用方法H：酰胺键形成
[1358]
[1359] 1.2.8.1.方法H1:EDC/HOBt
[1360] 在室温下搅拌酸(1当量)、Et3N(3至4当量)、HOBt(0.1至1.1当量)的 DMF(或DCM)溶液。添加EDC.HCl(1至1.2当量)，接着添加胺(0.95至2当量)并在室温下搅拌反应混合物5小时至2天。将反应混合物在DCM(或 EtOAC)和水之间进行分配，用DCM(或EtOAc)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4(或MgSO4)干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱或制备型LCMS纯化得到预期的酰胺。
[1361] 化合物052的说明性合成
[1362]
[1363] 在室温下搅拌3-(4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酸(64mg，0.34 mmol，1当量)、Et3N(142μL，1.02mmol，3当量)、HOBt(46mg，0.34mmol， 1当量)的DMF(2mL)溶液。添加EDC.HCl(78mg，0.41mmol，1.2当量)，接着添加1-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(150mg，0.52mmol，1.5 2当量) 并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在DCM和水之间进行分配，用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型LCMS纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):383；m/z MW(实测值):383-385(M+H)。
[1364] 1.2.8.2.方法H2:HATU
[1365] 向烧瓶中加入酸(1当量)、胺(0.85至1.1当量)、HATU(0.85至1.1当量) 和DMF(或THF)。添加DIPEA(2至6当量)并在室温下搅拌反应混合物5小时至2天。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4、MgSO4或疏水性柱干燥)，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱或制备型LCMS纯化得到预期的酰胺。
[1366] 化合物237(反式异构体的混合物)的说明性合成
[1367]
[1368] 向烧瓶中加入中间体165(70mg，0.35mmol，1.1当量)、中间体216(95 mg，0.32mmol，1当量)、HATU(127mg，0.34mmol，1.05当量)和DMF(3 mL)。添加DIPEA(167μL，
0.96mmol，3当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经疏水性柱干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至96/4洗脱)纯化得到预期产物。LCMS: MW(计算值):
407；m/z MW(实测值):407-409(M+H)。
[1369] 1.2.8.3.方法H3:BOP
[1370] 向烧瓶中加入酸(1当量)、DMF(或DCM)、DIPEA或Et3N(2至6当量) 和BOP(0.77至1.1当量)。在5-15分钟后，添加胺(0.77至1.5当量)并在室温下搅拌反应混合物5小时至2天。将反应混合物在EtOAc(或DCM)和水之间进行分配，用EtOAc(或DCM)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4、MgSO4或疏水性柱干燥)，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱或制备型LCMS纯化得到预期的酰胺。
[1371] 中间体034的说明性合成
[1372]
[1373] 向烧瓶中加入4-环丁基-4-氧代-丁酸(104mg，0.67mmol，1当量)、DMF (2mL)、Et3N(0.4mL，2.88mmol，4.3当量)和BOP(320mg，0.72mmol， 1.1当量)。在5-15分钟后，添加1-(3-氯苯基)哌嗪(157mg，0.67mmol，1当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在DCM和水之间进行分配，用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/EtOAc 90/10洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):335；m/z MW(实测值):335-337(M+H)。
[1374] 1.2.8.4.方法H4:CDI
[1375] 向烧瓶中加入酸(1当量)、胺(1当量)和DMF。添加HOBt(0.8当量)、 DIPEA(1.5当量)和PS-CDI(负载1.25mmol/g，1.3当量)并将反应混合物在微波反应器中在60℃下搅拌30-60分钟。过滤反应混合物以除去PS-CDI，用EtOAc洗涤并用EtOAc和盐水萃取滤液。真空浓缩合并的有机层并通过硅胶快速色谱或制备型LCMS纯化得到预期的酰胺。
[1376] 化合物379的说明性合成
[1377]
[1378] 向烧瓶中加入中间体164(41mg，0.23mmol，1当量)、中间体232(60 mg，0.23mmol，1当量)和DMF(5mL)。添加HOBt(28mg，0.18mmol， 0.8当量)、DIPEA(60μL，0.34mmol，1.5当量)和PS-CDI(负载1.25mmol/g， 237mg，0.29mmol，1.3当量)并将反应混合物在微波反应器中在60℃下搅拌30分钟。过滤反应混合物以除去PS-CDI，用EtOAc洗涤并用EtOAc和盐水萃取滤液。真空浓缩合并的有机层并通过快速色谱(用DCM/MeOH 100/0 至90/10洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):468；m/z MW(实测值):469(M+H)。
[1379] 1.2.8.5.方法H5：向山试剂
[1380] 向烧瓶中加入酸(1当量)、胺(1.5当量)和DMF/DCM。添加Et3N(4当量) 和PS-向山试剂(负载1.17mmol/g，2当量)并在室温下搅拌反应混合物24小时。过滤反应混合物，用DCM洗涤并真空浓缩滤液，通过制备型LCMS纯化得到预期的酰胺。
[1381] 化合物005的说明性合成
[1382]
[1383] 向烧瓶中加入3-(2,5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-4-基)丙酸(77mg，0.31 mmol，1当量)、1-(4-氯-苯基)-哌嗪二盐酸盐(126mg，0.47mmol，1.5当量) 和DMF/DCM(1mL/4mL)。添加Et3N(169μL，1.25mmol，4当量)和PS- 向山试剂(负载1.17mmol/g，540mmg，0.63mmol，2当量)并在室温下搅拌反应混合物24小时。过滤反应混合物，用DCM洗涤并真空浓缩滤液，通过制备型LCMS纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):427；m/z MW (实测值):427-429(M+H)。
[1384] 1.2.9.通用方法I：最终化合物的官能化
[1385] 1.2.9.1.方法I1：乙酰化
[1386]
[1387] 向氨基衍生物(1当量)的吡啶溶液中添加乙酸酐(1.02当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时至16小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的乙酰胺。
[1388] 化合物223的说明性合成
[1389]
[1390] 向化合物180(150mg，0.33mmol，1当量)的吡啶(2mL)溶液中添加乙酸酐(32μL，0.34mmol，1.02当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):456；m/z MW(实测值):456-458(M+H)。
[1391] 1.2.9.2.方法I2：NBoc保护基脱除
[1392]
[1393] 向N-叔丁氧基羰基衍生物(1当量)在混合物DCM/MeOH中的溶液中添加4N HCl的二恶烷溶液(10至20当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时至2 天并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化或溶解于DCM/MeOH中，通过添加碱(含NH3的MeOH(7N)或NaHCO3)中和并通过SCX柱或硅胶快速色谱纯化得到预期的胺。
[1394] 化合物241的说明性合成
[1395]
[1396] 向化合物235(39mg，0.076mmol，1当量)在混合物DCM/MeOH(1.5 mL/1mL)中的溶液中添加4N HCl的二恶烷溶液(0.37mL，1.51mmol，20 当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将残余物溶解于 DCM/MeOH中，通过添加含NH3的MeOH(7N，110μL，0.75mmol，10 当量)中和并通过SCX-2柱(依次用DCM/MeOH/NH3：8/1/1、6/3/1和0/9/1 洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):409；m/z MW(实测值): 410(M+H)。
[1397] 1.2.9.3.方法I3：烷基化
[1398]
[1399] 向氨基衍生物(1当量)的DMF溶液中添加K2CO3(3当量)，接着添加苄基溴(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时至4天，通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，通过经疏水性柱过滤进行干燥，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的苯甲胺。
[1400] 化合物181的说明性合成
[1401]
[1402] 向化合物180(200mg，0.444mmol，1当量)的DMF(2mL)溶液中添加K2CO3(184mg，1.331mmol，3当量)，接着添加苄基溴(76mg，0.444 mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加水淬灭并用 EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，通过经疏水性柱过滤进行干燥，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/异丙醇100/0至90/10洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):504；m/z MW(实测值):504-506(M+H)。
[1403] 1.2.9.4.方法I4：O-脱苄基化
[1404]
[1405] 在氩气氛围下，向苄氧基衍生物(1当量)的无水THF或MeOH溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在H2氛围下在室温下搅拌5小时至2天，接着在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的醇。
[1406] 化合物268(反式异构体的混合物)的说明性合成
[1407]
[1408] 在氩气氛围下，向中间体062(70mg，0.15mmol，1当量)的无水THF (75mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(35mg，50％w/w)。反应混合物通过3次真空/氢气填充循环而脱气并在H2氛围下在室温下搅拌2天，接着在Celpure P65上过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至 95/5洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):392；m/z MW(实测值):429-431(M+H)。
[1409] 1.2.9.5.方法I5：通过铃木反应的两步骤官能化
[1410]
[1411] G8＝Ar、HetAr
[1412] 步骤i)
[1413] 向小瓶中加入溴衍生物(1当量)、双(频哪醇合)二硼(1.2当量)、KOAc(3 当量)及用N2脱气的二恶烷。添加PdCl2(dppf)(0.05当量)，密封小瓶并在 90℃下搅拌过夜。将反应混合物在Celpure P65上过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化得到预期的硼酸酯。
[1414] 步骤ii)
[1415] 向小瓶中加入先前步骤中所获得的硼酸酯(1当量)、芳基卤化物(1.1至 1.2当量)、Na2CO3(3当量)及用N2脱气的混合物二恶烷/水(9/1)。添加 PdCl2(dppf)(0.05至0.2当量)，密封小瓶并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在Celpure P65上过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化得到预期化合物。
[1416] 化合物372的说明性合成
[1417]
[1418] 步骤i)5-环丙基-5-(3-{(S)-3-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2- 基)-苯基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-咪唑烷-2,4-二酮
[1419] 向小瓶中加入化合物270(90mg，0.200mmol，1当量)、双(频哪醇合) 二硼(61mg，0.240mmol，1.2当量)、KOAc(59mg，0.601mmol，3当量) 及用N2脱气的二恶烷(2mL)。添加PdCl2(dppf)(7mg，0.010mmol，0.05 当量)，密封小瓶并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在Celpure P65上过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 
100/0至97/3洗脱)纯化得到预期的硼酸酯。LCMS:MW(计算值):496；m/z MW(实测值):497(M+H)。
[1420] 步骤ii)5-环丙基-5-{3-[(S)-3-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代- 丙基}-咪唑烷-2,4-二酮
[1421] 向小瓶中加入先前步骤中获得的硼酸酯(86mg，0.173mmol，1当量)、碘代吡嗪(39mg，0.191mmol，1.1当量)、Na2CO3(100mg，0.520mmol， 3当量)及用N2脱气的混合物二恶烷/水(2.5mL，9/1)。添加PdCl2(dppf)(7 mg，0.009mmol，0.05当量)，密封小瓶并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在Celpure P65上过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):449；m/z MW(实测值):450(M+H)。
[1422] 1.2.9.6.方法I6：铃木反应
[1423]
[1424] G8＝Ar、HetAr
[1425] 向小瓶中加入溴衍生物(1当量)、硼酸或硼酸酯(1.3至2当量)、Na2CO3 (3当量)及用N2脱气的混合物二恶烷/水(9/1)。添加PdCl2(dppf)(0.05至0.2当量)，密封小瓶并在90℃下搅拌3小时至20小时。反应混合物用水淬灭并用 EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经疏水性柱过滤或用无水 MgSO4干燥)，真空浓缩并通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化得到预期化合物。
[1426] 化合物281的说明性合成
[1427]
[1428] 向小瓶中加入化合物270(100mg，0.223mmol，1当量)、吡啶-4-硼酸 (55mg，0.445mmol，2当量)、Na2CO3(128mg，0.668mmol，3当量)及用 N2脱气的混合物二恶烷/水(2mL，9/1)。添加PdCl2(dppf)(36mg，0.045 mmol，0.2当量)，密封小瓶并在90℃下搅拌3小时。反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，通过经疏水性柱过滤进行干燥，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0 至94/6洗脱)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):448；m/z MW(实测值):449(M+H)。
[1429] 实施例2.本发明化合物的制备
[1430] 2.1. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4- 基]乙酸甲酯(化合物182)和2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸(化合物183)
[1431]
[1432] 向小瓶中加入化合物188(1.61g，3.2mmol，1当量)、二恶烷(5mL) 和4N HCl的二恶烷溶液(5mL)。反应物在80℃下加热20小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/EtOAc 60/40至10/90，接着DCM/MeOH 90/10 洗脱)纯化，得到化合物182(LCMS:MW(计算值):457；
m/z MW(实测值): 457-459(M+H))和化合物183(LCMS:MW(计算值):443；m/z MW(实测值):
443-445(M+H))。
[1433] 2.2. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4- 基]乙酸叔丁酯(化合物188)
[1434]
[1435] 步骤i)4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酸
[1436] 向烧瓶中加入丁二酸酐(2.38g，24mmol，1.1当量)及1-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪(5g，22mmol，1当量)和甲苯(100mL)。反应混合物在回流下加热过夜，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至80/20洗脱) 纯化得到羧酸衍生物。
[1437] 步骤ii)6-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3,6-二氧代-己酸叔丁酯
[1438] 向先前步骤中所获得的羧酸(7.29g，22mmol，1当量)的DCM(125 mL)溶液中添加DMAP(0.537g，4.4mmol，0.2当量)、EDC.HCl(5.06g， 26.4mmol，1.2当量)和Et3N(9.2mL，66mmol，3当量)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，接着添加2,2-二甲基-[1,3]二恶烷-4,
6-二酮(3.8g，26.4 mmol，1.2当量)的DCM(25mL)溶液并在室温下搅拌反应混合物过夜。添加DMAP(1g)和EDC.HCl(1.5g)并将反应混合物在40℃下搅拌2小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)纯化。将残余物溶解于甲苯(100mL)中并添加t-BuOH(5.8mL，61mmol)。将反应混合物在回流下加热4小时，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用己烷/EtOAc 70/30至30/70洗脱)纯化，得到预期的β-酮酯。
[1439] 步骤iii)2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]乙酸叔丁酯
[1440] 以上述β-酮酯为原料，根据方法F获得预期产物。LCMS:MW(计算值):499；m/z MW(实测值):499-501(M+H)。
[1441] 2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4- 基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺(化合物189)
[1442]
[1443] 向小瓶中加入化合物182(150mg，0.32mmol，1当量)、2-氨基-乙醇 (193μL，3.2mmol，10当量)和EtOH(2mL)。将反应混合物在微波反应器中在160℃下加热1小时，真空浓缩并通过制备型LCMS纯化得到预期产物。 LCMS:MW(计算值):486；m/z MW(实测值):486-
488(M+H)。
[1444] 2.4. 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(2-甲磺酰基乙基)咪唑烷-2,4-二酮(化合物218)
[1445]
[1446] 在0℃下，向化合物197(40mg，0.084mmol，1当量)的DCM(2mL) 溶液中添加间氯过氧苯甲酸(32mg，0.186mmol，2.2当量)。反应混合物在 0℃下搅拌45分钟，接着在室温下搅拌24小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过经疏水性柱过滤进行干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)纯化残余物得到预期产物。LCMS:MW(计算值):505；m/z MW(实测值):505-507 (M+H)。
[1447] 2.5.(5S)-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮(化合物255)
[1448]
[1449] 将(S)-乙内酰脲丙酸(中间体163，50g，0.24mol，1.1当量)溶解于DMF (360mL)中。添加胺盐酸盐(61g，0.21mol，1当量)、DIPEA(148mL，0.84 mol，4当量，经由玻璃漏斗在2分钟内添加)、EDC.HCl(45g，0.24mol， 1.1当量)和HOBt水合物(4.95g，0.032mol，0.15当量)并在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入冷的搅拌着的水(1.8L)中并搅拌45分钟。形成少量沉淀物，经由黑色带滤出。滤液用EtOAc(2×650mL和300mL) 萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×800mL和500mL)、盐水 (2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱 (用DCM/MeOH/NH3 100/0/0至90/5/0.5洗脱)纯化得到所需化合物。
[1450] 手性HPLC：ee≥99.4％；用于测定对映异构体过量的条件如下：
[1451] -柱：Chiralpak IC(250×4.6mm)，5μm，在室温下
[1452] -移动相：庚烷/乙醇/DEA(70/30/0.1，v/v/v)
[1453] -流速1mL/min
[1454] 2.7. 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-哒嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮(化合物302)
[1455]
[1456] 向化合物285(72mg，0.177mmol，1当量)的EtOH(3.7mL)和DMF (0.7mL)溶液中添加Et3N(0.2mL，1.44mmol，8当量)并在40℃下加热反应混合物以增加溶解度。添加Pd/C 10％(14mg)并在室温下搅拌反应混合物过夜并过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH 100/0至94/6) 纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):372；m/z MW(实测值):373 (M+H)。
[1457] 2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(化合物399)
[1458]
[1459] 向化合物247(55mg，0.13mmol，1.0当量)的MeCN(1mL)悬浮液中添加甲醛水溶液(37wt％，37μL，0.51mmol，4.0当量)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol，2.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol， 2.0当量)并在室温下搅拌反应混合物2小时。添加NaHCO3水溶液(1mL)并将混合物浓缩至干。通过KP-NH型硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至 95/5洗脱)纯化残余物，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):449；m/z MW (实测值):450(M+H)。
[1460] 2.9. 2-[4-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺(化合物402)
[1461]
[1462] 步骤i)(4-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸
[1463] 向烧瓶中加入中间体116(30mg，0.06mmol 1.0当量)和HCl的二恶烷溶液(4.0M，630μL，40mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2 小时，然后用水稀释并用DCM萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):
422；m/z MW(实测值):423(M+H)。
[1464] 步骤ii)
[1465] 在室温下、在DMF(0.5mL)中搅拌羧酸(18mg，0.04mmol，1.0当量) 和六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(18mg，0.05mmol，1.1当量)。在30分钟后，添加乙醇胺(2.6μL，0.04 mmol，1.0当量)；在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用水稀释并用DCM 萃取3次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到预期产物。LCMS:MW(计算值):465；m/z MW(实测值):466(M+H)。
[1466] 2.10.(5S)-5-[3-[4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮(化合物027)：通过手性HPLC手性分离
[1467]
[1468] 将化合物007通过使用如下条件的手性HPLC纯化：
[1469] -柱：Chiralpak AD 20μm 250×21.7mm，
[1470] -移动相：100％EtOH，
[1471] -流速：20mL/min。
[1472] 该纯化得到单一对映异构体形式的预期产物。
[1473] 2.11.(5S)-5-环丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2- 甲基-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮(化合物212)：通过SFC手性分离
[1474]
[1475] 将化合物191通过使用如下条件的SFC纯化：
[1476] -仪器：Waters Thar SFC prep100
[1477] -柱：Chiralpak IA(30×250mm),5μM
[1478] -移动相：等度25％iPrOH/DCM(80/20)和75％CO2，
[1479] -流速：100mL/min
[1480] 将化合物191溶解于iPrOH(7体积)和DCM(3体积)中(约50mg/mL)，注射体积1500μl，其等于管柱上每次注射75mg装载量。该纯化得到单一对映异构体形式的预期产物。
[1481] 2.12.(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(化合物265)：通过SFC手性分离
[1482] 将化合物405通过如下条件的SFC纯化：
[1483] -仪器：Waters Thar SFC prep100
[1484] -柱：Chiralpak IA(30×250mm),5μM
[1485] -移动相：等度20％iPrOH和80％CO2，
[1486] -流速：100mL/min
[1487] 将化合物405溶解于iPrOH(2体积)和乙腈(1体积)中(约4.5mg/mL)，注射体积1500μL，其等于管柱上每次注射6.75mg装载量。该纯化得到单一对映异构体形式的预期产物化合物265。
[1488] 2.13.(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑烷-2,4-二酮(化合物331)：通过SFC手性分离
[1489] 将化合物406通过使用如下条件的SFC纯化：
[1490] -仪器：Waters Thar SFC prep100
[1491] -柱：Chiralpak IA(20×250mm),5μM
[1492] -移动相：等度35％EtOH和65％CO2，
[1493] -流速：100mL/min
[1494] 将化合物406溶解于EtOH(70mL)中(约20mg/mL)，注射体积 1500μL，其等于管柱上每次注射30mg装载量，总堆数：49。该纯化得到单一对映异构体形式的预期产物化合物331。
[1495] 2.14.(S)-3-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯-中间体 237的前体
[1496]
[1497] 步骤i)(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1498] 将(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，4.99mmol，1当量)悬浮于乙腈 (20mL)中，添加K2CO3(1.851g，13.4mmol，2.7当量)并搅拌悬浮液10分钟，随后添加BrCN(5.0M的乙腈溶液，1.248mL，6.24mmol，1.25当量)。将反应物在室温下搅拌3小时并过滤；用EtOAc洗涤固体并真空浓缩滤液，得到预期的氰基衍生物。LCMS:MW(计算值):225；m/z MW(实测值): 226(M+H)。
[1499] 步骤ii)(S)-4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1500] 向(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.22nmol，1当量) 的EtOH(10mL)溶液中添加羟胺盐酸盐(261mg，3.75mmol，1.5当量)和 Et3N(869μL，6.25mmol，2.5当量)并将反应混合物回流2小时，真空浓缩得到预期的N-羟基脒衍生物，其直接用于下一反应步骤。
[1501] 步骤iii)(S)-3-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4] 二唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[1502] 将粗品N-羟基脒衍生物(2.22mmol，1当量)溶解于吡啶(10mL)中并添加乙酰氯(266μL，3.75mmol，1.5当量)。反应混合物在120℃下搅拌1小时，倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物(中间体237的前体)。LCMS:MW(计算值): 282；m/z MW(实测值):283(M+H)。
[1503] 2.15. 4-环丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丁烷-1,4-二酮(中间体 053)和2-(环丙烷羰基)-4-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-乙氧基-4-氧代-丁酸苄酯(中间体054)
[1504]
[1505] 步骤i)3-环丙基-3-氧代-丙酸苄酯和[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-氧代-乙醛
[1506] 向烧瓶中加入米氏酸(50.3g，349mmol，1.0当量)、DCM(300mL) 和吡啶(90mL，1.1mol，3.2当量)并在冰浴中冷却。向所得溶液中逐滴添加环丙烷羰基氯(35.0mL，
386mmol，1.1当量)。在2小时后，移除冷浴。在16小时后，将混合物在分液漏斗中与HCl水溶液(2N，700mL)和DCM (200mL)混合并振摇。收集有机相并用HCl水溶液(2N)(500mL)、盐水(500 mL)洗涤并经MgSO4和活性炭干燥。在过滤后，通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中与甲苯(100mL)和苯甲醇(37 mL，356mmol，1.02当量)混合并在回流下加热。在16小时后，使混合物冷却至室温。通过旋转蒸发除去挥发物，得到粗产物。
[1507] 步骤ii)4-环丙基-1-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丁烷-1,4-二酮和2- 环丙烷羰基-4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-乙氧基-4-氧代-丁酸苄酯[1508] 向小瓶中加入中间体149(127mg，0.44mmol，1.0当量)、步骤i)的β- 酮酯(189mg，0.90mmol，2.0当量)和DCM(2mL)。在16小时后，通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物在圆底烧瓶中与Pd(OH)2/C(20％)(81mg， 0.12mmol，0.26当量)、乙醇(8mL)和环己烯(2.0mL，
20mmol，45当量) 混合并在回流下加热。在1小时后，混合物经由烧结漏斗上的clarcel塞过滤。通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物填充于硅胶柱上并用EtOAc/DCM (1:9)洗脱，得到化合物中间体053。
[1509] 当以较大规模和浓度进行步骤iv)时，获得副产物中间体054：
[1510] 向圆底烧瓶中加入步骤iii)中合成的醛(3.72g，12.9mmol，1.0当量)、步骤i)的β-酮酯(7.10g，32.5mmol，2.5当量)和DCM(10mL)并敞口置于空气中。在16小时后，通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物在圆底烧瓶中与 Pd(OH)2/C(10％)(2.06g，1.47mmol，0.11当量)、乙醇(100mL)和环己烯 (25mL，250mmol，19当量)混合并在回流下加热16小时，然后使其冷却至室温。混合物经由滤纸过滤并通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物填充于硅胶柱上并用EtOAc/DCM(1/20)洗脱，得到中间体054(3.55g)。
[1511] 2.16. 4-环丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丁烷-1,4-二酮(中间体056)
[1512]
[1513] 步骤i)2-环丙烷羰基-4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基-4-氧代-丁酸苄酯
[1514] 向烧瓶中加入中间体054(289mg，0.54mmol，1.0当量)和MeOH(8 mL)并在60℃下加热。16小时后，通过旋转蒸发从滤液除去挥发物。将残余物填充于硅胶柱上并用EtOAc/DCM(1:20)洗脱得到预期中间体。
[1515] 步骤ii)4-环丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丁烷-1,4-二酮 (中间体056)
[1516] 将步骤i)的中间体与MeOH(20mL)、Pd(OH)2/C(10％)(45mg，0.032 mmol，0.10当量)和环己烯(4mL，39.5mmol，120当量)一起在圆底烧瓶中搅拌并加热至回流。2小时后，将混合物用滤纸过滤。通过旋转蒸发除去滤液中的挥发物。将残余物填充于硅胶柱上并用EtOAc/DCM(1:9)洗脱得到中间体056。
[1517] 2.17. 6-叔丁氧基-4,6-二氧代-己酸(中间体129)
[1518]
[1519] 在0℃下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)溶液(25mL，40mmol，2.0 当量)添加至搅拌中的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(8.5mL，41mmol，2.04 当量)的无水THF(17mL)溶液中。在冷却至-78℃后，将乙酸叔丁酯(5.44 mL，40mmol，2.0当量)在20分钟内添加至溶液中并继续搅拌45分钟。所得α-锂乙酸酯溶液经30分钟逐滴添加至丁二酸酐(2g，20mmol，1.0当量) 的THF(24mL)溶液中。所得混合物在甲醇/干冰浴中搅拌3小时，同时使温度升高至-20℃。
[1520] 使反应混合物升温至室温，然后添加浓HCl(4mL)和水(25mL)。蒸发有机溶剂并将所得水溶液调节至pH＝2，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到预期产物(其未经进一步纯化即用于下一步骤中)。
[1521] 2.18. 2-(苄氧基甲基)-4-氧代-戊酸叔丁酯(中间体137)
[1522]
[1523] 向中间体138(530mg，2.24mmol，1当量)的甲苯(7mL)溶液中添加 N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(2.69mL，11.2mmol，5当量)。反应混合物在密封试管中在100℃下加热4.5小时，通过在0℃下添加饱和NaHCO3溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):292；m/z MW(实测值):315(M+Na)[1524] 2.19.(S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体110)[1525]
[1526] 将γ-酮酯4-环丙基-4-氧代-丁酸叔丁酯(120g，605mmol，1当量)、 (NH4)2CO3(494g，5.15mol，8.5当量)、NaCN(60g，1.45mol，2.4当量)、 H2O(600mL)和乙醇(600mL)的混合物在60℃下在密封反应器中加热18小时。将反应混合物倒入EtOAc(900mL)和水(900mL)的混合物中并另外用 EtOAc(3×600mL)萃取水层。浓缩有机层，直至仅剩余约100mL EtOAc 为止并逐滴添加500mL石油醚，得到预期的乙内酰脲衍生物中间体110。
[1527] 2.20.N-[6-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-5-甲基-3,6-二氧代-己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体150)
[1528]
[1529] 步骤i)6-氨基-1-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-己烷-1,4-二酮[1530] 向中间体021(341mg，0.68mmol，1.0当量)的乙醇(27mL)溶液中添加甲胺(40％的水溶液)(845μL)。接着在室温下保持搅拌过夜。然后减压除去有机溶剂，将水性残余物用水和K2CO3(10％)稀释并用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩，得到直接用于下一步骤的粗品化合物。
[1531] 步骤ii)N-[6-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-5-甲基-3,6-二氧代-己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体150)
[1532] 将步骤i)的粗品物质在THF/MeOH(1/1)(14mL)中搅拌。添加二碳酸二叔丁酯(445mg，2.04mmol，3当量)并将混合物在回流下搅拌18小时。除去有机溶剂并将粗品物质通过快速色谱(DCM/Et2O 100/0至0/100，然后是DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化得到预期的中间体。LCMS:MW(计算值):472；m/z MW(实测值):472-474-476(M+H)。
[1533] 2.21. 2-甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯(中间体153)
[1534]
[1535] 向三颈烧瓶中加入烯烃中间体148(6.3g，37mmol，1当量)和苏丹III (催化量)的DCM溶液并在-78℃下冷却。将O3鼓泡通过反应混合物，直至颜色变为深蓝色为止。反应混合物用N2净化30分钟，添加Me2S并使反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化得到预期产物。
[1536] 2.22. 2-甲氧基-4-甲基-戊-4-烯酸(中间体154)
[1537]
[1538] 步骤i)甲氧基-乙酸2-甲基-烯丙酯
[1539] 在0℃下，向甲氧基-乙酸(15.54g，173mmol，1.1当量)和2-甲基-丙-2- 烯-1-醇(14.5mL，172mmol，1当量)的吡啶(100mL)溶液中添加对甲苯磺酰氯(33.08g，173mmol，1当量)。在1小时后，除去冷浴并在室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物并与EtOAc混合，然后添加饱和 NaHCO3溶液。收集有机层，用HCl 1N溶液、水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的酯，其直接用于下一步骤中。LCMS:MW (计算值):144；m/z MW(实测值):145(M+H)；167(M+Na)
[1540] 步骤ii)2-甲氧基-4-甲基-戊-4-烯酸(中间体154)
[1541] 向酯(1g，6.94mmol，1当量)的无水Et2O(10mL)溶液中添加Et3N(1 mL，7.17mmol，1.03当量)和三氟甲磺酸三甲基硅烷酯(1.3mL，7.18mmol， 1.03当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，添加K2CO3(5.45g，39.4mmol， 5.68当量)的水(20mL)溶液。在30分钟后，将反应混合物与Et2O合并，收集水层，在冰浴中冷却并用H3PO4(85％)将pH调节至pH＝2。将溶液用NaCl 饱和并用Et2O萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到预期产物，其直接用于下一步骤中。LCMS:MW(计算值):144；m/z MW (实测值):143(M-H)。
[1542] 2.23. 3-(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酸(中间体162)和3-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]丙酸(中间体163)
[1543]
[1544] 步骤i)3-(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酸(中间体162)
[1545] 向烧瓶中加入乙内酰脲(200g，746mmol，1当量)的二恶烷(100mL) 溶液并在冰浴中冷却，缓慢添加6N HCl的二恶烷溶液(1L)。反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将所得固体悬浮于240mL乙腈中，接着在回流下搅拌1小时并使其在搅拌下冷却至室温。所得固体通过过滤分离，用乙腈(2×30mL)洗涤两次并最终在45℃下真空干燥，得到预期的羧酸。
[1546] 步骤ii)3-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]丙酸(中间体163)[1547] 将外消旋乙内酰脲丙酸通过SFC分离，得到快速洗脱的异构体((R)-对映异构体)和缓慢洗脱的异构体((S)-对映异构体)。
[1548] 纯化分2阶段进行。
[1549] 第一次分离的条件：制备型SFC，管柱：ChiralPak AD-10μm, 300×50mmI.D.，移动相：A为CO2且B为乙醇，梯度：B 45％，流速：200 mL/min，背压：100巴，柱温：38℃，波长：220nm，循环时间：～10.0min。将化合物溶解于甲醇中至～120mg/mL并负载于管柱上(每次注射16mL)。在分离后，通过旋转蒸发器干燥洗脱级份，得到所需异构体。
[1550] 第二次分离的条件：制备型HPLC，管柱：C18,250×50mm I.D.，移动相：A为H2O且B为乙腈，梯度：B在15分钟内5％-20％(线性)，流速： 80mL/min，波长：220nm。将化合物溶解于甲醇中(～100mg/mL)并负载于管柱上(每次注射10mL)。在分离后，通过旋转蒸发器浓缩洗脱级份并将剩余水层冷冻干燥。
[1551] 2.24. 4-环丙基-2-甲基-4-氧代-丁酸(中间体155)
[1552]
[1553] 步骤i)3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯
[1554] 在0℃下，向米氏酸(2,2-二甲基-[1,3]二恶烷-4,6-二酮，50.10g，0.347 mol，1当量)的DCM(500mL)和吡啶(90mL，1.11mol，3.2当量)溶液中逐滴添加环丙烷羰基氯(35mL，0.386mol，1.1当量)。在2小时后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后与2N HCl溶液混合。收集有机层，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，经活性炭过滤并真空浓缩。将残余物溶解于乙醇(300mL)中并在回流下搅拌过夜，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 80/20)纯化，得到预期的β-酮酯。LCMS:MW(计算值): 156；m/z MW(实测值):157(M+H)；179(M+Na)
[1555] 步骤ii)2-环丙烷羰基-3-甲基-丁二酸4-叔丁酯1-乙酯
[1556] 向β-酮酯(16.09g，0.103mol，1当量)的MEK(200mL)溶液中添加 K2CO3(28.56g，0.207mol，2当量)、NaI(1.65g，0.011mol，0.1当量)和 2-溴-丙酸叔丁酯(18mL，0.108mol，
1.04当量)。将反应混合物在回流下加热40小时然后冷却至室温。添加水，将反应混合物酸化至pH 8并用EtOAc 萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期的γ-酮酯，其直接用于下一步骤中。LCMS:MW(计算值):284； m/z MW(实测值):307(M+Na)
[1557] 步骤iii)4-环丙基-2-甲基-4-氧代-丁酸(中间体155)
[1558] 向γ-酮酯(29.2g，0.103mol，1当量)的EtOH(100mL)溶液中添加 NaOH(12.6g，0.315mol，3当量)的水(100mL)溶液。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却至室温，用水(500mL)稀释并在冰浴中冷却。向其中逐滴添加H3PO4(85％，4mL，0.059mol)和浓HCl(24mL，
0.288mol)，除去冰浴并在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却并添加NaOH(17g，0.425mol)的水(50mL)溶液以将pH调节至8。将溶液与DCM混合，收集水层，在冰浴中冷却并用浓HCl将pH调节至pH＝2。将溶液用NaCl饱和并用DCM萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):156；m/z MW(实测值): 157(M+H)；179(M+Na)。
[1559] 2.25. 3-[(4R)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]丙酸(中间体172)
[1560]
[1561] 将外消旋3-(4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)丙酸(805g)通过SFC分离，得到384g较快洗脱的异构体及388g较慢洗脱的异构体。分离条件：仪器：Thar350制备型SFC，管柱：ChiralPak AD-10μm,300×50mmI.D.，移动相：A为CO2且B为iPrOH(0.1％TFA)，梯度：B 
25％，流速：220mL/min，背压：100巴，柱温：38℃，波长：210nm，循环时间：～3.8min，样品制备：将化合物溶解于甲醇中至～80mg/mL，注射：每次注射1.0mL，处理：在分离后，在浴温40℃下通过旋转蒸发器干燥洗脱级份，得到所需异构体。
[1562] 2.26. 5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-戊酸(中间体173)
[1563]
[1564] 步骤i)5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯
[1565] 在0℃下，向5-氨基-4-氧代-戊酸盐酸盐(0.5g，2.98mmol，1当量)的 MeOH(3mL)溶液中添加亚硫酰氯(0.7mL，8.95mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩得到预期的甲酯(盐酸盐)，其直接用于下一步骤中。
[1566] 步骤ii)5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯
[1567] 在0℃下，向甲酯(0.54g，2.98mmol，1当量)和二碳酸二叔丁酯(1.3g， 5.97mmol，2当量)的无水DMF(5mL)溶液中添加Et3N(0.8mL，5.97 mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜，真空浓缩。将残余物溶解于水中，用EtOAc萃取。将合并的有机层经疏水性柱过滤进行干燥并真空浓缩，得到预期的NBoc衍生物。
[1568] 步骤iii)5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-戊酸(中间体173)
[1569] 向甲酯(0.495g，2.02mmol，1当量)的THF(4mL)溶液中添加1M的 LiOH溶液(4mL，4mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，中和至pH 5并真空浓缩(甲苯共沸)得到预期产物，其直接用于下一步骤中。
[1570] 2.27. 5-甲氧基-4-氧代-戊酸(中间体177)
[1571]
[1572] 步骤i)5-甲氧基-4-氧代-戊酸甲酯
[1573] 在0℃下，在N2氛围下，向亚碘酰苯(4.75g，21.6mmol，1.5当量)的 DCM(200mL)溶液中逐份添加戊-4-炔酸(1.41g，14.4mmol，1当量)。逐滴添加BF3.OEt(3.65mL，28.8mmol，2当量)并在室温下搅拌反应混合物 30分钟。所得沉淀通过过滤分离并在N2下干燥。添加MeOH(100mL)，反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 700/30至400/60)纯化，得到预期的甲氧基甲酯衍生物，其直接用于下一步骤中。
[1574] 步骤ii)5-甲氧基-4-氧代-戊酸(中间体177)
[1575] 将甲酯(500mg，3.1mmol，1当量)和NaOH(625mg，15mmol，5当量)在THF(6.6mL)、水(4.4mL)和MeOH(11mL)中的溶液在室温下搅拌2 小时。然后，用浓HCl将pH调节至3.3。用EtOAc萃取反应混合物，合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期产物，其直接用于下一步骤中。
[1576] 2.28. 5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-4-氧代-戊酸(中间体185)
[1577]
[1578] 步骤i)4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-氧代-丁酸乙酯
[1579] 向丙二酸单乙酯(5.9mL，50mmol，1.25当量)的无水THF(200mL) 溶液中添加乙醇镁(2.86g，25mmol，0.625当量)。将反应混合物搅拌1.5 小时并真空浓缩。在另一烧瓶中，将CDI(7.13g，44mmol，1.1当量)添加至(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸(4.6mL，40mmol，1当量)的THF(200mL)溶液中。在室温下4小时后，将反应混合物添加至以上制备的镁盐中。将新的混合物在回流下加热4小时，在室温下搅拌2天并真空浓缩。将残余物溶解于水和EtOAc中，添加0.5N HCl溶液，收集有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化得到预期的β-酮酯。LCMS:MW(计算值):204；m/z MW(实测值):205(M+H)； 227(M+Na)
[1580] 步骤ii)2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-3-甲基-丁二酸4-叔丁酯1-乙酯[1581] 向β-酮酯(3g，14.7mmol，1当量)的MEK(60mL)溶液中添加K2CO3 (4.1g，29.5mmol，2当量)、KI(0.32g，1.5mmol，0.1当量)和2-溴-丙酸叔丁酯(2.4mL，14.7mmol，1当量)。将反应混合物在回流下加热过夜并真空浓缩。将残余物溶解于水和EtOAc中，用EtOAc萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 100/0 至0/100)纯化得到预期的γ-酮酯。LCMS:MW(计算值):332；m/z MW(实测值):333(M+H),355(M+Na)。
[1582] 步骤iii)
[1583] 向γ-酮酯(332mg，1mmol，1当量)的EtOH(1.5mL)溶液中添加2N NaOH溶液(1.5mL)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却至室温，用水(2mL)稀释并在冰浴中冷却。向其中逐滴添加H3PO4(85％，16μL)和浓 HCl(180μL)，除去冰浴并在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，添加2N NaOH溶液以调节pH至8。将溶液与DCM混合，收集水层，在冰浴中冷却并用浓HCl将pH调节至pH＝2。溶液用NaCl饱和并用DCM萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):248；m/z MW(实测值):249(M+H)；271 (M+Na)。
[1584] 2.29. 4-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-4-氧代-丁酸(中间体189)
[1585]
[1586] 步骤i)
[1587] 向4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(1g，5.1mmol，1当量)的DMA(20mL) 溶液中添加2-二甲氨基-乙醇(1.02mL，10.2mmol，2当量)和KOH(1.43g， 25.5mmol，5当量)。反应混合物在120℃下加热1小时，添加2-二甲氨基- 乙醇(1.02mL，2当量)，继续加热2小时，添加2-二甲氨基-乙醇(4.08mL， 8当量)，继续加热3小时。添加2N HCl溶液并用EtOAc和n-BuOH萃取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中并过滤沉淀物。对沉淀物的分析显示混杂有甲酯和正丁酯的预期羧酸的混合物。将混合物直接用于下一步骤。LCMS:MW (计算值):265(R＝H)；279(R＝Me)；321(R＝n-Bu)；m/z MW(实测值):266 (M+H,R＝H),280(M+H,R＝Me),322(M+H,R＝n-Bu)。
[1588] 步骤ii)
[1589] 向以上羧酸、甲酯和正丁酯的混合物的MeOH(100mL)溶液中添加浓 HCl(4mL)。反应混合物在70℃下加热过夜并真空浓缩。残余物用饱和 NaHCO3溶液溶解，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH 100/0至 80/20)纯化，得到预期的甲酯衍生物。LCMS:MW(计算值):279；m/z MW (实测值):280(M+H)。
[1590] 步骤iii)
[1591] 向甲酯(535mg，1.92mmol，1当量)的MeOH(16mL)溶液中添加2N NaOH溶液(1.15mL，2.3mmol，1.2当量)。反应混合物在70℃下加热2小时并真空浓缩，得到预期产物，其直接用于下一步骤中。LCMS:MW(计算值):265；m/z MW(实测值):266(M+H)。
[1592] 2.30. 6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-4-氧代-己酸(中间体191)
[1593]
[1594] 步骤i)5-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯
[1595] 在0℃下，在N2氛围下，向3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(1g，5.29mmol， 1当量)的DCM(30mL)溶液中逐份添加DMAP(969mg，7.93mmol，1.5当量)和2,2-二甲基-[1,3]二恶烷-4,6-二酮(838mg，5.81mmol，1.1当量)并在最后加入EDC.HCl(1.22g，6.34mmol，1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释并用KHSO4 5％溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于无水乙醇(20mL)中并将反应混合物在回流下搅拌过夜，真空浓缩并通过硅胶快速色谱(用DCM/EtOAc 100/0至 50/50洗脱)纯化，得到预期的β-酮酯。LCMS:MW(计算值):259；m/z MW (实测值):282(M+Na)。
[1596] 步骤ii)2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-3-甲基-丁二酸4-叔丁酯1-乙酯[1597] 向β-酮酯(919mg，3.54mmol，1当量)的MEK溶液中添加K2CO3(980 mg，7.09mmol，2当量)、NaI(53mg，0.35mmol，0.1当量)和2-溴-丙酸叔丁酯(588μL，3.54mmol，1当量)。将反应混合物在95℃下搅拌24小时然后冷却至室温。添加水，将反应混合物酸化至pH 8并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱)纯化残余物，得到预期的γ-酮酯。LCMS:MW(计算值):387；m/z MW(实测值):388(M+H)。
[1598] 步骤iii)6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-4-氧代-己酸(中间体191)
[1599] 向γ-酮酯(1.2g，3.1mmol，1当量)的EtOH(4.7mL)溶液中添加2N NaOH溶液(4.65mL，9.29mmol，3当量)。将反应混合物在回流下加热16 小时，冷却至室温，用水(500mL)稀释并在冰浴中冷却。向其中逐滴添加 H3PO4(85％，48μL)和浓HCl(3.4mL)，除去冰浴并在室温下搅拌反应混合物2天。反应混合物在冰浴中冷却，添加2N NaOH溶液以调节pH至8。将溶液与DCM混合，收集水层，在冰浴中冷却并用2N HCl将pH调节至 pH＝3-4。用DCM萃取溶液。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到预期产物。LCMS:MW(计算值):259；m/z MW(实测值):260 (M+H)。
[1600] 2.31. 3-甲基-5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1,2,4- 二唑(中间体238)
[1601]
[1602] 步骤i)(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1603] 与2.13步骤i)相同
[1604] 步骤ii)3-甲基-5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1,2,4- 二唑(中间体238)
[1605] 在氩气下，向(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(617mg，2.74 nmol，1当量)和N-羟基-乙脒(304mg，4.11mmol，1.5当量)在THF(10mL) 和EtOAc(10mL)中的溶液中缓慢添加ZnCl2(1M的Et2O溶液，6.85mL， 6.85mmol，2.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙醇(20mL)中并添加浓HCl(2.5mL)。所得溶液在100℃下搅拌4小时，冷却并真空浓缩。将残余物溶解于水中并用2M NaOH调节 pH至12。滤出白色沉淀物并用含10％MeOH的DCM萃取水滤液。真空蒸发合并的有机层得到预期产物。LCMS:MW(计算值):182；m/z MW(实测值):183(M+H)。
[1606] 2.32. 5-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯胺(中间体285)
[1607]
[1608] 将1-溴-4-氯-3-氟-苯(367μL，3.0mmol，1.0当量)、二甲胺盐酸盐(489 mg，6.0mmol，2.0当量)和DIPEA(1.6mL，9.0mmol，3.0当量)在密封微波小瓶中的DMA(5mL)中在
115℃下加热18小时，接着在125℃下加热2天。将二甲胺盐酸盐(400mg，4.9mmol，1.6当量)添加至反应混合物中并在 130℃下加热小瓶2天。然后将反应混合物倒入水和盐水中。水层用EtOAc 萃取3次。合并的有机相依次用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值): 233；m/z MW(实测值):234-
236(M+H)。
[1609] 2.33.N-(5-溴-2-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺(中间体286)
[1610]
[1611] 步骤i)N-(5-溴-2-氯-苯基)-乙酰胺
[1612] 向3-溴-6-氯苯胺(2.0g，9.7mmol，1.0当量)的DCM(30mL)溶液中添加乙酸酐(1.1mL，11.6mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌22 小时。反应混合物依次用水和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物在DCM中搅拌并添加Et2O。过滤所得悬浮液并在抽吸下干燥固体，得到预期的乙酰胺。MW(计算值):247；m/z MW(实测值):248-250(M+H)。
[1613] 步骤ii)N-(5-溴-2-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺(中间体286)
[1614] 在氮气氛围下，向3-溴-6-氯乙酰苯胺(1.53g，6.2mmol，1.0当量)的 DMF(17mL)溶液中添加氢化钠(322mg，8.1mmol，1.3当量)。在室温下搅拌10分钟后，添加碘甲烷(502μL，8.1mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下在氮气氛围下搅拌18小时。将混合物倒入水和盐水中并用EtOAc 萃取3次。合并的有机相依次用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值): 261；m/z MW(实测值):262-264(M+H)。
[1615] 2.34. 1-溴-3-氯-5-氟-2-甲基-苯(中间体287)
[1616]
[1617] 将硫酸(0.9mL)和NBS(1.0g，6.0mmol，1.2当量)添加至2-氯-4-氟甲苯(604μL，5.0mmol，1.0当量)的TFA(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应物在0℃下用盐水淬灭，接着用DCM萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到混合物形式的预期产物，其直接用于下一步骤中。
[1618] 2.35. 4-环丙基-4-氧代-丁酸叔丁酯(中间体290)
[1619]
[1620] 将LDA(3.0L，5.98mol，1.17当量)的THF(2.5L)溶液冷却至-78℃。逐滴添加1-环丙基乙酮(460g，5.11mol，1当量)的THF(0.5L)溶液，然后升温至-20℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并缓慢添加溴乙酸叔丁酯(997g，5.11mol，1当量)的THF(0.5L)溶液。将反应物在0℃下搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液(3.3L)淬灭，用EtOAc(0.5L×3)萃取，用水(0.5 L×2)、饱和NH4Cl水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。通过在减压(5毫巴，95℃)下蒸馏纯化，得到预期的γ-酮酯。
[1621] 2.36. 5-环丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-哒嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮(化合物302)
[1622]
[1623] 向化合物285(72mg，0.177mmol，1.0当量)在EtOH(1.7mL)和DMF (0.7mL)中的悬浮液中添加Et3N(0.2mL，1.44mmol，8当量)。将混合物在 40-50℃下加热并添加Pd/C(14mg)。将反应混合物在室温下搅拌21小时。混合物经由硅藻土过滤并在真空下蒸发。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物得到预期产物。
[1624] 2.37.中间体317
[1625]
[1626] 步骤i)
[1627] 向小瓶中加入1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷-2,7-二酮(47.4mg，0.30mmol，1 当量)、中间体313(79mg，0.29mmol，0.95当量)、无水二恶烷(2mL)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol，4.7当量)。在16小时后，将混合物在分液漏斗中与DCM(100mL)和H3PO4/NaH2PO4水溶液(1M，100mL)混合。收集有机相，用盐水(100mL)洗涤并经MgSO4干燥。在过滤后，通过旋转蒸发除去挥发物得到预期产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
[1628] 步骤ii)
[1629] 向压力容器中加入步骤i)中所合成的酸(0.92mol)、DCM(10mL)并在 NaCl/冰浴(-20℃)中冷却。将异丁烯(3.06g，54.5mmol，59当量)冷凝至冷溶液中并添加浓H2SO4(0.1mL，
1.8mmol，2.0当量)。气密密封容器，然后除去冷却浴。16小时后，在NaCl/冰浴(-20℃)中冷却容器并打开。添加 Et3N(1.0mL，7.2mmol，7.8当量)并除去冷却浴。在所有挥发物已蒸发后，将混合物在分液漏斗中与H2O(100mL)和DCM(100mL)混合并振摇。收集有机相，用盐水(100mL)洗涤并经MgSO4干燥。在过滤后，通过旋转蒸发除去滤液中的挥发物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/DCM 1:4)纯化残余物，得到预期的化合物中间体317。
[1630] 2.38.中间体318
[1631]
[1632] 步骤i)
[1633] 将硼氢化钠(345mg，9.1mmol，2.0当量)逐份添加至5-溴-2-氯-苯甲醛 (1.0g，4.6mmol，1.0当量)的EtOH(12.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。添加水和EtOAc并将反应混合物用EtOAc萃取3次。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到预期中间体。
[1634] 步骤ii)
[1635] 在0℃下，将二乙基氨基三氟化硫(393μL，2.7mmol，2.0当量)缓慢添加至5-溴-2-氯苯甲醇(200mg，1.4mmol，1.0当量)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物升温至室温持续1小时45分钟。将反应混合物浓缩至干并加入 DCM。小心添加饱和NaHCO3溶液并分离各层。将合并的有机层用水洗涤 3次，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期产物，其直接用于下一步骤中。
[1636] 2.39.化合物471
[1637]
[1638] 向烧瓶中加入中间体315(28mg，0.06mmol，1.0当量)并添加HCl的二恶烷溶液(4N)(1mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，添加NaHCO3溶液并用DCM萃取。合并有机层并在减压下蒸发得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH 100/0至92/8)纯化，得到预期的羧酸。 LCMS:MW(计算值):450；m/z MW(实测值):451-453(M+H)。
[1639] 2.40.化合物477
[1640]
[1641] 向烧瓶中加入化合物475(68mg，0.013mmol，1.0当量)和HCl的二恶烷溶液(4.0M，10mL，40mmol，300当量)。将烧瓶用油鼓泡器加盖并用 N2流缓慢吹扫。64小时后，通过旋转蒸发除去挥发物并将残余物溶解于HCl 的二恶烷溶液(4.0M，10mL，40mmol，300当量)中。将反应混合物在室温下搅拌40小时。通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物溶解于DMSO中并通过制备型LC-MS纯化得到预期产物。LCMS:MW(计算值):464；m/z MW(实测值):465(M+H)。
[1642] 2.41.(5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙基]-5-甲氧基甲基-咪唑烷-2,4-二酮(化合物455)：通过SFC手性分离[1643] 将化合物432通过使用如下条件的SFC纯化：
[1644] -仪器：Waters Thar SFC prep100
[1645] -柱：Chiralpak IA(20×250mm),5μM
[1646] -移动相：等度35％EtOH和65％CO2，
[1647] -流速：100mL/min
[1648] 将化合物432(1.372g)溶解于EtOH(70mL)中(约20mg/mL)，注射体积1500μL，其等于管柱上每次注射30mg装载量，总堆数：49。该纯化得到单一对映异构体形式的预期产物化合物455。
[1649] 表II.用于合成说明性本发明化合物的说明性中间体
[1650] 反式：
[1651]
[1652]
[1653]
[1654]
[1655]
[1656]
[1657]
[1658]
[1659]
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[1687]
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[1689]
[1690]
[1691]
[1692]
[1693]
[1694]
[1695]
[1696]
[1697]
[1698]
[1699]
[1700]
[1701]
[1702]
[1703] 表III.说明性本发明化合物
[1704] 反式：
[1705]
[1706]
[1707]
[1708]
[1709]
[1710]
[1711]
[1712]
[1713]
[1714]
[1715]
[1716]
[1717]
[1718]
[1719]
[1720]
[1721]
[1722]
[1723]
[1724]
[1725]
[1726]
[1727]
[1728]
[1729]
[1730]
[1731]
[1732]
[1733]
[1734]
[1735]
[1736]
[1737]
[1738]
[1739]
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[1741]
[1742]
[1743]
[1744]
[1745]
[1746]
[1747]
[1748]
[1749]
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[1770]
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[1773]
[1774]
[1775]
[1776]
[1777]
[1778]
[1779]
[1780]
[1781]
[1782]
[1783] 表IV.说明性本发明化合物的NMR
[1784]
[1785]
[1786]
[1787]
[1788] 生物实施例
[1789] 实施例3.体外分析
[1790] 3.1.hADAMTS-1
[1791] 分析基础为人ADAMTS1对底物5(6)-荧光素 -NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(SEQ ID N°1)的裂解
[1792] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS1(0.38ng/μL，R&D SYSTEMS INC.，目录号2197-AD) 的26μL缓冲溶液(50mM MOPS pH7；50mM NaCl；5mM CaCl2；0.05％ CHAPS；5μM ZnCl2)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1793] 通过将含5(6)-荧光素-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(SEQ ID N°1)(10μL，7μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1794] 最后，在37℃下培育120分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射535)。
[1795] 3.2.hADAMTS-4
[1796] 3.2.1.方案1
[1797] 分析基础为人ADAMTS4对底物TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解
[1798] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS4(0.325ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Hepes pH7.5， 100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS，5％甘油)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1799] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1800] 最后，在室温下培育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射535)。
[1801] 3.2.2.方案2
[1802] 分析基础为人ADAMTS4对底物TBIS-1(5FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解
[1803] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS4(0.38ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Hepes pH7.5， 100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1804] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1805] 最后，在37℃下培育180分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射535)。
[1806] 3.3.大鼠ADAMTS-5
[1807] 分析基础为rnADAMTS-5(1-564-6H)对底物TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解。
[1808] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有rnADAMTS-5(0.5ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM TRIS pH7.5， 100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1809] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1810] 最后，在37℃下培育120分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射535)。
[1811] 所测量的说明性本发明化合物的IC50值报告于下表V中。
[1812] 表V.说明性本发明化合物的大鼠ADAMTS-5效力
[1813]
[1814]
[1815]
[1816]
[1817] 3.4.hADAMTS-5
[1818] 3.4.1.方案1
[1819] 分析基础为人ADAMTS-5对底物TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解。
[1820] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS-5(0.5ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Hepes pH7.5， 100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS，5％甘油)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1821] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1822] 最后，在室温下培育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1823] 3.4.2.方案2
[1824] 分析基础为人ADAMTS-5对底物TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解。
[1825] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS-5(1ng/μL，经亲和纯化，然后通过凝血酶过夜分解6His 标签并透析)的26μL缓冲溶液(50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS l)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1826] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1827] 最后，在37℃下培育45分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1828] 测量的说明性本发明化合物的IC50值报告于下表VI中。
[1829] 表VI.说明性本发明化合物的hADAMTS-5效力
[1830]
[1831]
[1832]
[1833] 3.4.3.方案3
[1834] 分析基础为人ADAMTS-5对底物TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)的裂解。
[1835] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有hADAMTS-5(0.63ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Hepes pH7.5， 100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1％CHAPS)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1836] 通过将含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1837] 最后，在37℃下培育90分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1838] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表VII中。
[1839] 表VII.说明性本发明化合物的hADAMTS-5效力
[1840]
[1841]
[1842]
[1843]
[1844]
[1845]
[1846]
[1847] 3.5.hTACE
[1848] 分析基础为人TACE(R&D SYSTEMS INC.，目录号930-ADB)对底物  5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(SEQ ID N°3)(Anaspec,custom 34891)的裂解。
[1849] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有TACE(0.05ng/μL)的26μL缓冲溶液(25mM Tris pH8.0，2.5μM ZnCl2，0.01％CHAPS)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1850] 通过将含5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(5μL，5μM，Anaspec) 的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1851] 最后，在室温下培育75分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1852] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表VIII中。
[1853] 表VIII.说明性本发明化合物的TACE效力
[1854]
[1855]
[1856]
[1857]
[1858]
[1859]
[1860]
[1861]
[1862] 3.6.hMMP1
[1863] 蛋白酶人MMP1的抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA)以基于荧光的生物化学分析来测定。蛋白酶活性通过时程测量荧光标记的肽底物的荧光信号增加来监测，并分析斜率(信号/分钟)的初始线性部分。
[1864] 为测定IC50，从100nM(最高稀释度)开始在1/3稀释下测试化合物。
[1865] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表IX中。
[1866] 表IX.说明性本发明化合物的hMMP-1效力
[1867]化合物 IC50(nM)
27 30000
36 30000
40 >30000
55 >30000
255 >30000
[1868] 3.7.hMMP2
[1869] 3.7.1.方案1
[1870] 分析基础为人MMP2(R&D SYSTEMS INC.Systems Inc.，目录号 902-MP)对底物520MMP fret底物XV(Anaspec，目录号：AS-60582-01)的裂解。
[1871] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有预活化MMP2(0.0125ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Tris pH 7.5， 10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05％Brij35)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。人MMP2通过将酶在补充有1mM 新鲜制备的乙酸对氨基苯基汞(AMPA)的相同缓冲液中在37℃下培育1小时来预活化。
[1872] 通过将含520MMP fret底物XV(10μL，4μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1873] 最后，在室温下培育30分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1874] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表X中。
[1875] 表X.说明性本发明化合物的hMMP-2效力
[1876]
[1877]
[1878] 3.7.2.方案2
[1879] 分析基础为人MMP2(R&D SYSTEMS INC.，目录号902-MP)对底物 390MMP FRET底物I(Anaspec，目录号：AS-27076)的裂解。
[1880] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有MMP2(0.03ng/μL)的26μL缓冲溶液(45mM Tris pH 7.5，9mM CaCl2，135mM NaCl，0.045％Brij35)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1881] 通过将含390MMP FRET底物I(10μL，2.5μM，Anaspec)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1882] 最后，在室温下培育30分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1883] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表XI中。
[1884] 表XI.说明性本发明化合物的hMMP-2效力
[1885]
[1886]
[1887]
[1888]
[1889]
[1890]
[1891]
[1892] 3.8.hMMP8
[1893] 人MMP8蛋白酶的抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA；目录号 MMP8)以基于荧光的生物化学分析来测定。蛋白酶活性通过时程测量荧光标记的肽底物的荧光信号增加来监测，并测量初始线性部分的斜率(信号/ 分钟)。
[1894] 分析基础为人MMP8( 目录号SE-255)在缓冲溶液(50mM HEPES pH 7.5，10mM CaCl2，0.01％Brij-35，0.1mg/mL BSA)中对底物 520MMP FRET底物XIV(Anaspec，目录号AS-60581)的裂解。
[1895] 将测试化合物的100％DMSO连续稀释液(自30μM最高浓度起在1/3 连续稀释下的10个最终浓度)添加至含MMP8的缓冲溶液中并在室温下培育5-15分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。然后通过添加含520MMP FRET底物XIV(5μM最终浓度)的相同缓冲液来引发反应。
[1896] 在室温下，使用Envision(Perkin Elmer)以5分钟的间隔读取荧光2小时(激发485nm，发射520nm)。然后用Excel计算荧光信号曲线的初始线性部分的斜率。相对于定义为
100％活性的无抑制剂DMSO对照计算蛋白酶活性百分比。使用Prism软件进行IC50曲线拟合。
[1897] 3.9.hMMP12
[1898] 人MMP12蛋白酶的抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA；目录号 MMP12)以基于荧光的生物化学分析来测定。蛋白酶活性通过时程测量荧光标记的肽底物的荧光信号增加来监测，并测量初始线性部分的斜率(信号 /分钟)。
[1899] 分析基础为人MMP12( 目录号SE-138)在缓冲溶液(50mM HEPES pH 7.5，10mM CaCl2，0.01％Brij-35，0.1mg/mL BSA)中对底物 520MMP FRET底物XIV(Anaspec，目录号AS 60581)的裂解。
[1900] 将测试化合物的100％DMSO连续稀释液(自30μM最高浓度起在1/3 连续稀释下的10个最终浓度)添加至含MMP12的缓冲溶液中并在室温下培育5-15分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。然后通过添加含520MMP FRET底物XIV(5μM最终浓度)的相同缓冲液来引发反应。
[1901] 在室温下，使用Envision(Perkin Elmer)以5分钟的间隔读取荧光2小时(激发485nm，发射520nm)。然后用Excel计算荧光信号曲线的初始线性部分的斜率。相对于定义为
100％活性的无抑制剂DMSO对照计算蛋白酶活性百分比。使用Prism软件进行IC50曲线拟合。
[1902] 3.10.hMMP13
[1903] 3.10.1.方案1
[1904] 分析基础为人MMP13(Chemicon，目录号CC068)对底物390MMP FRET底物I(Anaspec目录号AS-27076)的裂解。
[1905] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(20μM最高浓度， 1/5稀释于水中)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076) 并在室温下与含有MMP13(0.01ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，0.05％CHAPS，5μM ZnCl2)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。人MMP13 通过将酶在补充有1mM新鲜制备的乙酸对氨基苯基汞(AMPA)的相同缓冲液中在37℃下培育1小时来预活化。
[1906] 通过将含390MMP FRET底物I(10μL，2.5μM)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1907] 最后，在室温下培育45分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1908] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表XII中。
[1909] 表XII.说明性本发明化合物的hMMP-13效力
[1910]
[1911]
[1912]
[1913]
[1914] 3.10.2.方案2
[1915] 分析基础为人MMP13(Chemicon，目录号CC068)对底物520 MMP-fret底物XV(Anaspec，目录号：AS-60582-01)的裂解。
[1916] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有MMP13(6.25 10-6μg/μL)的26μL缓冲溶液(50mM Tris pH7.5，150 mM NaCl，10mM CaCl2，0.05％CHAPS，5μM ZnCl2)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1917] 通过将含520MMP-fret底物XV(10μL，4μM)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1918] 最后，在室温下培育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1919] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表XIII中。
[1920] 表XIII.说明性本发明化合物的hMMP-13效力
[1921]化合物 IC50(nM)
1 >20000
2 2370
3 >4000
4 2520
5 76.4
6 2150
7 >20000
8 >20000
9 1480
10 285
11 >20000
12 >20000
13 >20000
14 366
16 >20000
18 >20000
20 >20000
21 >20000
[1922] 3.11.hMMP14
[1923] 分析基础为人MMP14(Biomol，目录号SE-259)对底物390MMP FRET底物I(Anaspec目录号AS-27076)的裂解。
[1924] 对于剂量反应(10个点)，将4μL化合物的连续稀释液(2mM最高浓度， DMSO中的1/5稀释液以1/10进一步稀释于水中，相当于最终最高浓度为20 μM)转移至384孔Fluotrac 200培养板(Greiner，目录号781076)并在室温下与含有MMP14(0.05ng/μL)的26μL缓冲溶液(50mM MOPS pH7，5mM CaCl2，1μM ZnCl2，0.1％Brij-35)一起培育30分钟(本领域技术人员应了解，效力读数与酶浓度无关)。
[1925] 通过将含390MMP FRET底物I(10μL，2.5μM)的相同缓冲液添加至分析培养板来引发反应。
[1926] 最后，在室温下培育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer)上读取荧光(激发485nm，发射530)。
[1927] 所测量的说明性本发明化合物的IC50报告于下表XIV中。
[1928] 表XIV.说明性本发明化合物的hMMP-14效力
[1929]
[1930]
[1931]
[1932] 实施例4.细胞分析
[1933] 4.1.1.小鼠外植体分析
[1934] 在该分析中，定量培养物中自软骨释放的呈聚集蛋白聚糖片段形式的葡糖胺聚糖(GAG)用于测定测试化合物在预防软骨分解代谢方面的功效。
[1935] 小鼠软骨外植体的实验方案如Stanton(Stanton等人,2011)所述。在安乐死后，将3天大的C57Bl6雄性小鼠(Janvier，7-10g)的右腿及左腿的股骨头软骨置于48孔培养板中。
将含有人IL1α(1ng/mL)和测试化合物(3μM) 的细胞培养基(400μL)添加至股骨头软骨中。
[1936] 在培育3天后，收集上清液并储存在-20℃下直至进行分析，并将软骨在60℃下用木瓜蛋白酶溶液消化24小时。使用以硫酸软骨素剂量范围表现的标准曲线，用二甲基亚甲基蓝溶液测定上清液中及溶解物上的GAG浓度 (在590nm波长下读取)。
[1937] GAG释放百分比计算如下：
[1938]
[1939] 测试化合物的效果表示为下式所示的抑制百分比(PIN)：
[1940]
[1941] 4.2.人类外植体分析
[1942] 在该分析中，在人关节软骨外植体中对化合物进行测试以评估其对于由IL1β诱导的聚集蛋白聚糖退化的活性。AGNx1为聚集蛋白聚糖酶介导的聚集蛋白聚糖退化的抗原决定基；另一方面，AGNx2为MMP介导的聚集蛋白聚糖退化的抗原决定基。因此，定量AGNx1和AGNx2可用于评估测试化合物的活性。
[1943] 这些研究在Nordic Bioscience(Herlev Hovedgade 207,DK-2730 Herlev,Denmark)中进行。
[1944] 在现有伦理委员会申请下，自附近的3所医院收集人关节软骨外植体。
[1945] 来自不同患者的OA软骨的全厚软骨外植体在含有以下各物质(阳性对照、未处理及0.1、1和10μM的测试化合物)的培养基(含有0.5％FCS、1％ PS的DMEM/F12)中培养21天。
[1946] 各患者的外植体在含有每孔200μL PBS的另一96孔培养板中培养，并且在培养板上以对角线图案分布各处理的6个复本。在各实验时间点(5、12 及19天)，从外植体培养物收集上清液并添加新的处理培养基。将上清液储存在-20℃下以用于随后的生物标志物分析。人IL1β(Sigma-Aldrich SRP3083)以10ng/mL的浓度使用。
[1947] 4.3.结果
[1948] 依据标准曲线确定AGNx1和AGNx2浓度。使用excel软件将平均值和 SEM绘入图表。用单因子变异数分析加邓尼特多重比较事后检验 (Dunnett's multiple comparisons post-hoc test)进行统计学分析(Prism 3.03 软件)。
[1949] 实施例5.体内分析
[1950] 5.1.体内半月板切除术(MNX)大鼠模型
[1951] 5.1.1.在大鼠MNX模型中的体内功效
[1952] 在雌性Lewis半月板切除术大鼠(MNX)模型中研究体内功效。MNX大鼠模型为经充分验证的骨关节炎疾病模型(Bendele,2001；Janusz等人, 2002；Pritzker等人,2006)。
[1953] 5.1.2.实验程序
[1954] 5.1.2.1.手术及给药
[1955] 通过在第0天(D0)在各大鼠右腿通过横切内侧侧韧带并移除4mm韧带的半月板切除术来诱发骨关节炎。半月板内部被垂直横切成两个瓣状并将其推送至滑膜腔的前部及背部。假处理组动物仅经历麻醉、皮肤及肌肉切开，然后缝合。在第1天，大鼠根据其体重随机分入处理组(每组n＝20)以便具有均匀分布。自D2至D21，大鼠经口(po)给药在甲基纤维素(MC)0.5％或 HPβCD 10％pH3.0中配制的化合物，每天一次(qd)或一天两次(bid)。
[1956] 5.1.2.2.稳态PK测定(ssPK)
[1957] 在处理至少7天后，在给药后的4个时间点取样血液：0、1、3和6小时 (假定24小时等于给药前样品)以便测定稳态血浆暴露。
[1958] 5.1.2.3.组织学
[1959] 在处死后，收集各大鼠的右胫骨并进行处理以用于组织学分析。在4％甲醛中固定48小时后，使胫骨在Osteosoft中脱钙7天，然后切成2个半份并将其面对面包埋于石蜡中。
以200μm的间隔切割五个系列部分，覆盖骨骼中间部分的约1.5mm。将一个系列载片用番红O及浅绿色染色以用于形态评估和OARSI评分。其他系列载片与DAPI安放在一起以用于软骨细胞密度测量。
[1960] 反映胫骨平台中的骨关节炎的软骨损伤程度使用基于软骨病灶的分级和分期的OARSI方法来评估和评分(Pritzker等人,2006)。OARSI评分以盲法方式由两个不同的读取者评定。对于各胫骨，一个评分归结为5个部分的OARSI评分的中位值。
[1961] 对于统计学分析，使用分层克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)，随后邓尼特多重比较事后检验比较各组的中位值。
[1962] 显著性水平：ns：统计学上不显著；相较于MNX-媒剂*p<0.05； **p<0.01；***p<0.001。对该研究的所有组进行统计学分析。
[1963] 最终批注
[1964] 本领域技术人员应了解，前述描述本质上为示例性及说明性的，且旨在说明本发明及其优选的实施方案。经由常规实验，技术人员将了解可进行的明显修改和变化而不背离本发明的精神。在所附权利要求范围内的所有此类修改均意欲包括于其中。因此，本发明并非由上述描述、而是由以下权利要求及其等同物所定义。
[1965] 本说明书中所引用的所有出版物，包括(但不限于)专利和专利申请，均以引用的方式并入本文中，如同每个单独的出版物均被特定且单独地指出以引用的方式并入本文中一样。
[1966] 应理解，诸如不同化合物的不同细胞渗透能力等因素可造成体外生物化学分析和细胞分析中化合物活性间的差异。
[1967] 本申请中给出及阐述的本发明化合物的至少一些化学名称是使用市售化学命名软件程序自动生成的，且尚未独立验证。执行此功能的代表性程序包括Open  Eye Software,Inc.出售的Lexichem命名工具及MDL,Inc.出售的Autonom软件工具。在所指示化学名称与所描述结构存在差异的情形中，以所描述结构为准。
[1968] 参考文献
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