一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法转让专利
申请号 : CN201710469598.2
文献号 : CN107129440B
文献日 : 2018-12-04
发明人 : 黄莎华 , 洪然 , 王燕 , 张世举
申请人 : 上海应用技术大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法,其特征在于,具体步骤如下:
A)(R)-(+)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯和氯化硅试剂在碱A作用下发生羟基保护反应得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯;氯化硅试剂是叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅或三乙基氯化硅;
B)将(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯和二异丁基氢化铝在-78℃的温度下发生还原反应,得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛;
C)冰浴条件下,将(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺和钛试剂混合,混合后自然恢复到室温,搅拌反应得到(R)-N-[(R,E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺;钛试剂是四氯化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、二异丙氧基二氯化钛或三异丙氧基氯化钛;
D)将碱性试剂B的四氢呋喃溶液冷至-78℃后,依次加入乙酸酯的四氢呋喃溶液、三异丙氧基氯化钛以及(R)-N-[(R,E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺的四氢呋喃溶液搅拌反应,反应结束后后处理得到(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸甲酯;
E)冰浴条件下,将(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸甲酯溶解在甲醇中,用碱性试剂C水溶液水解,得到(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-
5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸;
F)将(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸、N-甲基-N-氨基甘氨酸叔丁酯和溶剂在冰浴下冷却,之后加入碱D和缩合试剂,加完后自然恢复至室温反应,得到N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯;缩合试剂是二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯;
G)取N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯、无机碘试剂和叠氮化物在溶剂中反应,得到N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-6-叠氮基-5-叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯;
H)首先,室温下,将N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-6-叠氮基-5-叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯溶于甲醇或乙醇,在Pd/C催化剂作用下,在氢气气氛中进行还原反应得到叠氮还原产物;然后,将叠氮还原产物溶于稀盐酸中室温搅拌反应,反应结束后加水,用有机溶剂萃取水相,浓缩水相得到(+)-负霉素。
2.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤A)中,碱A是咪唑、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;(R)-(+)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯、氯化硅试剂和碱A的摩尔比为1:(0.95~1.05):(1.5~3.50)。
3.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤B)中,所述(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯和二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1~1:1.1。
4.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤C)中,(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺和钛试剂的摩尔比为1:(0.95~1.05):(1.1~
3.3)。
5.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤D)中,碱性试剂B是二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠;乙酸酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯;(R)-N-[(R,E)-
3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺、乙酸酯、碱性试剂B和三异丙氧基氯化钛的摩尔比为1:(0.95~4.05):(1.05~4.1):(2.1~5.3)。
6.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤E)中,碱C是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾;(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸甲酯和碱C的摩尔比为1:1.4~1:3.6。
7.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤F)中,碱D是三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶或碳酸钾;(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸、N-甲基-N-氨基甘氨酸叔丁酯、缩合试剂和碱D的摩尔比为1:(0.95~1.5):(1.2~2.5):(1.2~4.4)。
8.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤G)中,无机碘试剂是碘化钠或碘化钾;叠氮化物是叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷或四丁基叠氮化铵;N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯、无机碘试剂和叠氮化物的摩尔比为1:(0.15~1.05):(0.95~2.05)。
9.如权利要求1所述的全合成方法,其特征在于,步骤H)中,Pd/C催化为10wt%催化剂,N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-6-叠氮基-5-叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯和10%Pd/C的质量比为3.1:1~3.2:1。
说明书 :
一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法
技术领域
背景技术
J.Antibiotics1970,23,589)。此外,负霉素在杜氏肌营养不良症(DMD)小鼠模型显示出抑制抗肌营养不良蛋白无意义突变的作用(J.Biochem.2003,134,751;Molecular Cell
2014,56,541;ACS Med.Chem.Lett.2015,6,930)。
2373)。1992年,Maycock从金鸡纳酸出发,利用氧化开环衍生化以23步合成(+)-负霉素(13%,Tetrahedron Lett.1992,33,4633)。同年Schmidt从(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛出发,利用不对称氢化反应引入C3位手性氨基,随后通过Wolff重排反应将α-氨基酸转化为β-氨基酸,以21步合成(+)-负霉素(2.8%,Synthesis 1992,482)。1993年,Hegedus从已知手性氨基甲酸盐出发,经过Pd(II)催化的烷基化/羰基插入偶联串联反应引入C3位手性中心,底物控制立体选择性还原建立C5位手性中心,以15步合成(+)-负霉素(16%,J.Org.Chem.1993,58,4547)。Davies小组曾多次开展负霉素的全合成工作,其中
1996年Davies从4-氯乙酰乙酸乙酯出发,首先经过不对称氢化还原建立C5位手性中心,之后通过试剂控制的不对称Michael加成反应引入C3位手性中心,以13步合成(+)-负霉素(27%,Tetrahedron Asymmetry 1996,7,1919;Tetrahedron 2011,67,216)。2002年Williams从商业易得的(2S,3R)-(+)-N-Z-6-氧代-2,3-二苯基吗啉出发,首先经过Wittig反应与氢化反应构建所需热力学稳定的C5位手性中心,随后利用金属螯合下底物控制的不对称烯丙基化反应引入C3位手性中心,以11步合成(+)-负霉素(27%,J.Org.Chem.2002,
67,6361)。2003年,Raju从商业易得的叔丁氧羰基保护烯丙基甘氨酸出发,经过碘代内酯化并开环引入C5位羟基(1:1),利用柱层析分离所需异构体,以9步合成(+)-负霉素(13%,Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2413)。2007年,Kumar从消旋的环氧氯丙烷出发,利用Jacobsen发展的手性动力学拆分得到手性环氧化合物,接受烯基格氏试剂进攻环氧开环构建C5位手性中心,继而再次利用Jacobsen的手性动力学拆分得到手性环氧,并再次接受烯基格氏试剂进攻引入C3位手性中心,以13步合成(+)-负霉素(4.6%,Tetrahedron Lett.2007,48,3793)。2008年,Hayashi等人以N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛为原料,通过不对称烯丙基化反应建立C5位手性中心,进而利用不对称Michael加成反应引入氨基并同时建立C3位手性中心,以9步反应实现了(+)-负霉素的全合成(46.5%,Chem.Commun.2008,
2379);2010年,Hayashi小组使用市售可得的(R)-(+)-3-羟基4-氯-丁酸乙酯为原料,同样以不对称Michael加成反应构建关键C3位手性中心,通过13步反应实现了(+)-负霉素的全合成(31%,Tetrahedron2010,66,314);2014年,Bates从手性环氧氯丙烷出发,经过烯基格氏试剂环氧开环建立C5位手性中心,随后利用Sakurai反应引入C3手性中心,以10步合成(+)-负霉素(23%,Org.Biomol.Chem.2014,12,4879)。同年,Olivier等人以(R)-(+)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯为原料,经过TBS保护羟基、叠氮化反应以及选择性还原反应得到相应的醛,随后与Ellman试剂(R)-(+)-叔丁亚磺酰胺缩合构建亚胺,进而通过Mannich反应制备β-氨基酸骨架并构建C3位手性中心,通过9步反应实现了(+)-负霉素的全合成(9%,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2014,111,16274)。总结已有的合成路线,仍存在着大部分合成路线冗长、手性中心构建时受限与部分化学反应立体选择性不高而需多次的柱层析分离纯化,使用昂贵的过渡金属催化剂以及合成初期就使用易爆剧毒品如叠氮化钠等问题,因此已有合成路线一般均无法大量合成所需目标化合物和结构衍生物,影响后续的构效关系研究所需的大量样品提供,极大地限制了(+)-负霉素的药物化学研究。另外已有合成路线对所获得的目标结构进一步衍生化也会受制于分子中原有官能团的影响。因此,发展新颖高效的合成路线仍然十分迫切与必要。
发明内容
附图说明
具体实施方式
10.8,J2=4.8Hz,1H),3.50(dd,J1=11.2,J2=6.4Hz,1H),2.90-2.77(m,2H),1.20(s,9H),
0.89(s,9H),0.10(d,J=8.0Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 166.7,70.1,56.9,
48.0,41.2,25.8,22.5,18.1,-4.5,-4.6。
3.46(dd,J1=10.8Hz,J2=3.6Hz,1H),3.39(dd,J1=10.8Hz,J2=6.4Hz,1H),2.96(dd,J1=
16.4Hz,J2=5.6Hz,1H),2.62(dd,J1=16.8Hz,J2=4.4Hz,1H),1.99-1.92(m,1H),1.61-
1.54(m,1H),1.23(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 172.6,
69.4,56.3,51.7,51.0,48.9,41.7,41.0,25.9,22.9,18.1,-4.0,-4.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.80(d,J=9.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.69-3.63(m,1H),3.48-
3.37(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.52(d,J=16.4Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),1.64-1.57(m,
1H),1.28(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 173.8,69.8,
57.1,51.7,48.9,41.8,40.5,25.9,23.1,18.1,-3.9,-4.2。
564.2665,found 564.2668;比旋光值[α]D25-4.7(c 0.85,CH2Cl2);化合物的核磁共振氢谱
1
谱图数据如下:H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.28-4.96(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.67-
3.32(m,5H),3.03-2.84(m,1H),2.71(s,1.8H,major isomer),2.70(s,1.2H,minor isomer),2.23-1.90(m,2H),1.67-1.52(m,1H),1.45(s,9H),1.24(s,5.7H,major isomer),
1.21(s,3.8H,minor isomer),0.89(s,3.6H,minor isomer),0.87(s,5.4H,major isomer),0.09(s,1.2H,minor isomer)0.084(s,1.2H,minor isomer),0.076(s,1.8H,major isomer),0.07(s,1.8H,major isomer);ratio of isomers≈1.5:1。
5.3H,major isomer),1.24(s,5.3H,major isomer),1.22(s,3.8H,minor isomer),0.90(s,3.8H,minor isomer),0.89(s,5.3H,major isomer),0.10(s,3.4H,major isomer),
0.08(s,2.5H,minor isomer);ratio of isomers≈1.3:1。