一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法转让专利
申请号 : CN201710351203.9
文献号 : CN107129495B
文献日 : 2019-04-19
发明人 : 罗世翊 , 刘晨然 , 张诗燊 , 邵文尧 , 卢英华 , 滕飞雪
申请人 : 厦门大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于所述化合物esermethole的合成路线如下:所述制备方法的具体步骤如下:
1)胺基保护:
将化合物9 5-甲氧基色胺和催化量的4-N,N-二甲基胺基吡啶溶解在乙腈中,加入三乙胺,冷却后,加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后,饱和氯化铵溶液淬灭,减压浓缩除去乙腈溶剂,然后加水稀释,用酯类溶剂萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,有机相经过滤、浓缩后,用乙酸乙酯重结晶得双(N-苄氧羰基)-5-甲氧基吲哚色胺,记为化合物10;
2)分子内环化:
在氮气保护下,将化合物10与二氯海因溶解于无水二氯甲烷溶液中,将溶液放入冰浴中冷却至-10~0℃,然后加入三乙胺,反应后,加入饱和氯化铵溶液淬灭,然后加水稀释,分离有机相和水相,用二氯甲烷萃取水相,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,有机相经过滤、浓缩后,用乙酸乙酯重结晶得到(3aR,8aR)-3a-氯-5-甲氧基-
2,3,3a,8a-四氢吡咯并[2,3-b]吲哚-1,8-二甲酸二苄酯,记为化合物11;
3)甲基化:
在氮气保护下,将化合物11溶于无水对二甲苯溶剂中,将溶液放入冰浴中冷却至-10~
0℃,然后加入二甲基锌的甲苯溶液,将反应液加热回流,反应后放入冰浴中冷却至-10~0℃,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,先用无水硫酸钠干燥,有机相经浓缩、纯化后得到(3aS,8aR)-5-甲氧基-3a-甲基-2,3,3a,8a-四氢吡咯并[2,
3-b]吲哚-1,8-二甲酸二苄酯,记为化合物12;
4)还原:
在氮气保护下,将化合物12溶于无水四氢呋喃溶剂中,将溶液放入冰浴中冷却至-20~
0℃,然后加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液,将反应液反应后,将溶液放入冰浴中冷却至-20~
0℃,然后加入Na2SO4·10H2O淬灭反应,过滤,分离有机相,残渣用二氯甲烷洗涤,过滤合并有机相,有机相经浓缩、纯化后得到目标产物1。
2.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述4-N,N-二甲基胺基吡啶的摩尔分数为5-甲氧基色胺的5%~20%,所述乙腈的摩尔浓度为0.1~10mol/L,所述5-甲氧基色胺与三乙胺的摩尔比为1︰(2~5)。
3.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述冷却的温度为-10~0℃,冷却的时间为0.5~2h;所述5-甲氧基色胺与氯甲酸苄酯的摩尔比为1︰(1~3);所述加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后的条件是升至室温搅拌6~24h;所述饱和氯化铵溶液的体积为50~200mL,所述加水稀释的体积为200~400mL;
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种。
4.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述化合物10与二氯海因摩尔比为(2~1)︰1;所述无水二氯甲烷溶液体积为
200mL,所述化合物10与三乙胺的摩尔比为1︰(1~4)。
5.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述加入三乙胺的条件是在-20~50℃搅拌2~16h;饱和氯化铵溶液的体积为50~200mL,所述加水稀释的体积为200~400mL。
6.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述无水对二甲苯溶剂的体积为10~200mL;所述化合物11与二甲基锌的摩尔比为1︰(1~4)。
7.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述加热回流的时间为4~24h;所述饱和氯化铵溶液的体积为50~200mL。
8.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述无水四氢呋喃溶剂的体积为50~200mL;所述化合物12与氢化铝锂的摩尔比为1︰(1~4)。
9.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述反应的温度为30~70℃,反应的时间为2~24h;Na2SO4·10H2O的质量为10~
100g;二氯甲烷的体积为20~200mL。
说明书 :
一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法
技术领域
背景技术
986)。作为一种优良的老年痴呆治疗药物,毒扁豆碱(Phsostigmine)及其前体化合物的需求量与日俱增,它们引起很多有机合成领域科学家的浓厚兴趣,并开发了大量毒扁豆碱及其前体化合物esermethole的合成方法(Julian,PL,Pikl J.J.Am.Chem.Soc.1935,57,539;
Kawahara M,Nishida A,Nakagawa M,Org.Lett.2000,2,675;Trost BM,Zhang Y.J.Am.Chem.Soc.2006,128,4590;Mukai C,Yoshida T,Sorimachi M,Odani A.Org.Lett.2006,8,83;Yada A,bata S,Hiyama T,Ikawa M,Ogoshi S.J.Am.Chem.Soc.2008,130,12874;Nakao Y,ELucarini S,Bartoccini F,Battistoni F,Diamantini G,Piersanti G,Righi M,Spadoni G.Org.Lett.2010,12,3844.)。相关策略有些要用到昂贵的金属催化剂或环化试剂,且对环境不友好;有些方法步骤较长,收率较低,不利于工业化生产,因此,开发一种简洁,高效,低廉的合成策略具有很重要的意义。
发明内容
1︰(2~5);所述冷却的温度可为-10~0℃,冷却的时间可为0.5~2h;所述5-甲氧基色胺与氯甲酸苄酯的摩尔比可为1︰(1~3);所述加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后的条件可为升至室温搅拌6~24h;所述饱和氯化铵溶液的体积浓度可为50~200mL,所述加水稀释的体积浓度可为200~400mL;所述酯类溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等中的一种。
3,3a,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1,8-dicarboxylate(化合物12);
20~0℃,然后加入Na2SO4·10H2O淬灭反应,过滤,分离有机相,残渣用二氯甲烷洗涤,过滤合并有机相,有机相经浓缩、纯化后得到目标产物1(esermethole)。
具体实施方式
1H),3.98(s,3H),3.47(dt,J=6.4,6.4Hz,2H),2.86(t,J=6.4Hz,2H);δ155.9,155.8,
149.6,136.1(2C),131.2(2C),130.3,129.1(2C),128.9(2C),127.6(2C),127.4(2C),
123.8,117.6,116.0,112.9,107.2,101.8,83.3,79.2,66.3,55.7,40.1;MS(ESI)m/z 481(M+Na+,100%);HRMS-ESI Calcd for C27H26N2O5(M+H+):459.1920;found:459.1928.[0038] 步骤二
1.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.06(s,2H),4.98(s,2H),3.81(s,3H),3.74(dd,J=10.5,7.0Hz,
1H),2.84~2.69(m,3H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.7,153.4(2C),152.3,135.7,
136.0(2C),133.9,129.0(2C),128.9(2C),127.7(2C),127.5(2C),118.6,116.3,108.5,
101.6,84.1,81.8,80.7,62.3,55.7,46.2,41.0;MS(ESI)m/z 515(M+Na+,100%);HRMS-ESI Calcd for C27H25ClN2O5(M+H+):515.1350;found:515.1352.
10.4,6.8Hz,1H),2.34~2.09(m,3H),1.41(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.8,
153.3(2C),152.5,135.7,136.2(2C),133.8,129.0(2C),128.8(2C),127.8(2C),127.3(2C),118.6,114.3,109.5,100.1,84.2,70.7,63.6,52.7,52.3,46.2,37.7,24.9;MS(ESI)m/z 473(M+H+,100%);HRMS-ESI Calcd for C28H28N2O5(M+H+):473.2076;found:473.2079.[0048] 步骤四
0℃,然后加入Na2SO4·10H2O(50g)淬灭反应,过滤,分离有机相,残值用二氯甲烷洗涤5次(100mL×5),过滤合并有机相,有机相经浓缩、纯化后得到4.55g浅黄色固体目标产物1(esermethole),产率98%。
13
(s,3H),1.94~1.90(m,2H),1.42(s,3H)ppm. C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9,146.5,138.2,
112.1,109.7,107.4,98.2,55.9,53.1,52.7,40.8,38.1,37.9,27.4;MS(ESI)m/z 232(M+H+,100%);HRMS-ESI Calcd for C14H20N2O(M+H+):232.1576;found:232.1573.[0053] 本发明以商品化的5-甲氧基色胺为起始原料,经胺基保护、分子内环化、甲基化、还原总共四步反应制备得到毒扁豆碱的合成前体化合物esermethole。与其他合成方法相比,本发明所用的各类试剂均廉价易得,合成及纯化步骤操作简便,具有较好的工业化潜力,通过具体实施方案也可得知,合成路线是完全可行的。